一种氟比洛芬的合成新方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及氟比洛芬及其中间体的制备方法。

背景技术

氟比洛芬(Flurbiprofen)，一种非甾体强效苯丙酸类解热抗炎镇痛药，能抑制前列腺素制备环氧合酶而起止痛、抗炎及解热作用。化学名为2-(2-氟联苯-4-基)丙酸，其结构如下所示：

通过中间体氰基物制备氟比洛芬的有如下途径：

中国专利CN110872237A公开了苯乙腈及其衍生物经过碳酸二甲酯甲基化、脱羧水解制备得到芳基丙酸，转化率达到95％。

甲基化过程中需要保温保压这对于后期放大反应的设备要求非常严格，而且单氰基水解条件温度高，不适用于工业生产。

中国专利CN107137387A公开了以芳基乙腈类化合物作为底物，使用胺硼烷络合物，N,N- 二甲基甲酰胺作为溶剂，在碱性条件下，经过甲基化反应，之后在强碱性条件下水解即得芳基丙酸类非甾体抗炎药，反应如下：

甲基化的过程中使用到了胺硼烷络合物，主要包括吡啶硼烷、二甲胺硼烷或氨硼烷等，这类试剂的有害程度很高，尤其是吡啶硼烷，刺激性气味很大，需要专门气罐进行储存，使用困难。

中国专利CN102452867A公开了在钯催化剂、膦配体和有机溶剂条件下，脱羧偶联试剂 IX与亲电底物X发生脱羧偶联，反应如下：

脱羧偶联的后处理相对复杂，反应温度高，反应时间长，产品的纯化大部分需要柱层析提纯，同时在溶剂的选择时，当溶剂是二乙二醇二甲基醚和均三甲苯时，收率才能达到70％以上。

文献J.Org.chem.2020,85,6,4560-4564报道了丙二腈在氢化钠和钯催化剂的作用下，和芳基卤代烃偶联得到二腈化物，反应如下：

偶联过程中使用到了高危险试剂NaH，不利于放大生产。

发明内容

鉴于现有技术存在的问题，本发明针对现有技术的缺陷，提供了制备2-(2-氟联苯-4-基) 丙酸的新方法，该方法原料易得，操作简便，甲基化反应容易，后续避免了使用高温水解脱羧；同时反应收率高，成本低，易于工业生产。

本发明的第一方面，提供一种制备式I化合物的方法，包括以下步骤：

将式II化合物在酸性或碱性条件下，经水解、脱羧反应，以形成式I化合物。

所述酸性条件可以是在盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸存在的酸性条件下进行，只要能够使水解反应有效进行即可；

所述碱性条件可以是碱性物质，例如三乙胺、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾中的一种或多种存在的碱性条件下进行；优选在碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾存在的碱性条件下进行，最优选氢氧化钠；

和/或，所述式II化合物与碱性物质的摩尔比1：6～15，优选为1：8～13。

所述的水解、脱羧反应中，反应溶剂为有机溶剂和水一种或其任意组合；所述有机溶剂选自醇类溶剂、芳香烃类溶剂、酰胺类溶剂、卤代烃类溶剂、醚类溶剂、砜类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种；所述醇类溶剂例如甲醇、乙醇、乙二醇和/或正丁醇；所述芳香烃类溶剂例如甲苯；所述酰胺类溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺；所述卤代烃类溶剂例如二氯甲烷；所述醚类溶剂例如四氢呋喃和/或1,2-二氧六环；所述砜类溶剂例如二甲基亚砜；所述酯类溶剂例如乙酸乙酯；反应溶剂优选包括正丁醇、二甲基亚砜或甲苯，最优选正丁醇；

和/或，所述水解、脱羧反应中，式II化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～10g/mL，优选为1:2～5g/mL，最优选1:3～5g/mL；

所述水解、脱羧反应步骤反应温度为20～140℃，优选为110～135℃，最优选120～130℃；

所述水解、脱羧反应步骤反应时间为0.5～36小时，优选为10～30小时，最优选18～24 小时。

和/或，所述的水解、脱羧反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，过滤，加水后将反应液酸化至pH为1-2，再经萃取，过滤，干燥，即得氟比洛芬。

本发明的第二方面，提供一种制备式II化合物的方法，包括如下步骤：

将式III化合物与甲基化试剂发生甲基化反应，形成式II化合物。

所述的甲基化试剂选自硫酸二甲酯，碳酸二甲酯或者碘甲烷，优选碘甲烷。

所述的甲基化反应中，反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈，优选二甲基亚砜。

和/或，所述式III化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～1:15g/mL，优选为1:6～1:13 g/mL，最优选1:9～1:12g/mL；

和/或，所述的甲基化反应中，还包括碱，其中碱包括碳酸钾、氢氧化钾或者三乙胺，优选碳酸钾；

和/或，所述式III化合物、甲基化试剂与碱的摩尔比1：1.0～1.6：1.0～1.9，优选为1： 1.0～1.4：1.3～1.7，更优选为1：1.2：1.5。

所述甲基化反应的反应温度为10-50℃，优选为20～30℃；

所述甲基化反应的反应时间为1～12小时，优选为2～3小时。

和/或，所述的甲基化反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，调节pH至6-7，洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，即得式II化合物。

本发明的第三方面，提供一种制备式III化合物的方法，包括如下方法：

方法一：

式IV中，X选自Cl、Br、I；

将式IV化合物与丙二腈发生偶联反应，得到式III化合物。

方法二：

式V中，R

将式V化合物与式VI化合物发生偶联反应，得到式III化合物。

本发明所提供方法一技术方案中：

所述的方法一偶联反应中，反应溶剂为有机溶剂，有机溶剂包括N,N二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯一种或其任意组合，优选二甲苯。

和/或，所述式IV化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～15g/mL，优选为1:6～13g/mL，最优选1:9～12g/mL；

和/或，所述的方法一偶联反应中，还包括碱，其中碱包括碳酸钾、二异丙基乙胺或者叔丁醇钾，优选叔丁醇钾。

和/或，所述式IV化合物、丙二腈与碱的摩尔比1：1～1.8：2.5～3.5，优选为1：1～1.6： 2.7～3.3，更优选为1：1.5：3.0；

所述方法一偶联反应的反应温度为100-150℃，优选为120～130℃；

和/或，所述的偶联反应中采用钯催化剂，钯催化剂选自Pd(PPh

和/或，所述钯催化剂的摩尔量为式V化合物的摩尔量的0.001～0.5倍，例如优选0.01～ 0.5，0.02～0.5，0.03～0.5，0.04～0.5，0.05～0.1，0.05～0.2，0.05～0.3，0.05～0.4或0.05～ 0.5。

和/或，所述偶联反应的反应时间为1～5小时，优选为2～3小时。

和/或，所述的方法一偶联反应完成后，还进一步包括后处理步骤：降温，加入乙酸乙酯，调节pH至6-7，过滤，洗涤有机相，分液浓缩，干燥，即得式III化合物。

本发明所提供方法二技术方案中：

所述的方法二中，R

和/或，R

所述的方法二中，所述的偶联反应中反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、甲苯、乙醚、四氢呋喃、环戊基甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、正丁醚、二甲苯中一种或其任意组合，优选1,4-二氧六环；

和/或，所述式V化合物与式VI化合物的摩尔质量比为1:1～3，优选1:1.2～1.5；

和/或，所述式V化合物质量与反应溶剂体积比例为1:1～15g/mL，优选为1:6～13g/mL，最优选1:9～11g/mL；

和/或，所述的偶联反应中采用钯催化剂，为Pd(PPh

和/或，所述的偶联反应中，还包括碱，其中碱包括碳酸钾、醋酸钾、碳酸钠，三乙胺或者氢氧化钾，优选醋酸钾；

偶联反应的反应温度为60-120℃，优选为80～120℃；

其中，反应的典型但非限制性的温度例如可以80℃、82℃、84℃、86℃、88℃、90℃、92℃、94℃、96℃、98℃、100℃、102℃、104℃、106℃、108℃、110℃、112℃、114℃、 116℃、118℃或120℃。

和/或，所述偶联反应的反应时间为1～5小时，优选为2～3小时。

和/或，所述的偶联反应完成后，还进一步操作包括后处理步骤：降温，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取，调节pH至6-7，分液，洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，干燥，即得化合物V。

本发明的第四方面，提供一种新的中间体化合物III和化合物II，结构式如下：

本发明的第五方面，一种制备氟比洛芬方法，包含本发明的第二方面制备式II化合物的方法和第三方面制备式III化合物的方法以及包含第四方面一种中间体化合物III或化合物II。

相比现有技术，本发明的优势在于：

a)提供了一种全新的制备2-(2-氟联苯-4-基)丙酸的方法，使用新的中间体化合物II 和化合物III；

b)该方法起始原料易得，反应步骤短，成本较低；

c)该方法收率高，总收率可高达50％以上，适合工业化大生产。

d)产品质量好。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。仅仅为说明目的，通过式III化合物2-(2- 氟联苯-4-基)-2-甲基丙二腈的制备方法作为例子说明本发明的方法，应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1化合物III的的制备

将化合物4-溴-2-氟联苯(10.00g，0.04mol)加入到250mL的茄形瓶中，加入二甲苯(100mL)，搅拌，随后在20～30℃下依次加入叔丁醇钠(11.48g，0.12mol)，丙二腈(3.95g，0.06mol)和双三苯基膦二氯化钯(1.82g，2.59mmol)，抽三次真空，经氮气球通入氮气保护，120～130℃反应2～3h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后显示反应结束。反应液降温至 10～30℃，加入乙酸乙酯100ml，滴加3M盐酸调溶液的pH至6-7，随后过滤，滤液分层，有机相用水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到棕黄色液体，向其中滴加石油醚120mL，20～30℃搅拌0.5h，析出固体，过滤，烘干，得到7.79g化合物III，收率 82.5％。

实施例2化合物III的的制备

将化合物2-(3-氟-4-碘苯基)丙二腈(11.44g，0.04mol)加入到250mL的茄形瓶中，加入 1,4-二氧六环(115mL)，搅拌，随后在20～30℃下依次加入醋酸钾(7.85g，0.08mol)，苯硼酸(7.32g，0.06mol)和双三苯基膦二氯化钯1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.4g)，抽三次真空，经氮气球通入氮气保护，然后再80～120℃反应2～3h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后显示反应结束。反应液降温至10～20℃，加入乙酸乙酯100ml，滴加3M盐酸调溶液的pH至6-7，随后过滤，滤液分层，有机相用水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到棕黄色液体，向其中滴加石油醚120mL，20～30℃搅拌0.5h，析出固体，过滤，烘干，得到9.46g化合物III，收率90.0％。

实施例3化合物II的的制备

将化合物III(7.20g，0.03mol)加入到100mL的茄形瓶中，依次加入二甲基亚砜(72mL)，碳酸钾(6.22g，0.045mol)，搅拌10min，抽三次真空，经氮气球通入氮气保护，随后在20～ 30℃下滴加碘甲烷(5.20g，0.036mol)，滴加完毕，然后再20～30℃反应2～3h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，3h后显示反应结束。反应液降温至10～20℃，加入乙酸乙酯200ml，滴加1M盐酸调溶液的pH至6-7，滤液分层，有机相用水洗一次，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩得到棕红色液体，向其中滴加石油醚40mL，20～30℃搅拌1h，析出固体，过滤，烘干，得到6.4g化合物II，收率84.4％。

实施例4化合物I的的制备

将化合物II(5.00g，19.9mmol)加入到50mL的茄形瓶中，依次加入水6.5mL，氢氧化钠(6.35g，0.16mol)和正丁醇(15mL)，然后再120～130℃反应18～24h，用薄层色谱(TLC)跟踪反应，至反应结束。反应液降温至20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼中加入水50mL搅拌，滴加12M盐酸10mL，然后加热至70～80℃搅拌1h，随后降温至20～30℃搅拌1h，析出固体，过滤，烘干，得到3.5g化合物I，收率71.7％。