一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途

技术领域

本申请涉及一系列新的化合物，具有胃饥饿素受体激动活性，在人或其他动物体内可以发挥治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用，本发明也提供了一种制备治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病药物的方法。

背景技术

恶病质是一种伴有体重下降、肌肉萎缩、食欲明显下降的消耗综合征，据统计有半数以上的晚期癌症患者患有恶病质相关疾病，或者在癌症药物治疗过程中出现，在胃肠道肿瘤患者中尤为常见，严重影响晚期癌症患者的治疗。全球每年由于癌症恶病质原因引起的死亡人数超过700万。即使将肿瘤手术切除，后期的病情依然没有明显的改善。

目前，治疗癌症恶病质的方法主要有食欲刺激剂、促合成代谢药物、抗体治疗方法等。食欲刺激剂如醋酸甲羟孕酮(Medroxy Progesterone，MP)、醋酸甲地孕酮(MegestrolAcetate，MA)，可促进下丘脑神经肽水平提高，增强食欲，提高食物的摄入量，但是效果却差强人意，无法引起体重增加，对患者的生活质量也没有明显提高。胃饥饿素(Ghrelin)是一种源性脑肠肽，可以刺激脑垂体释放生长素(Growth Hormone)，引起肌肉环指蛋白1(Muscle Ring Finger 1)上调，进而抑制蛋白质降解，可以明显改善晚期肿瘤患者的食量，但是，生长激素释放肽的半衰期较短(～0.5小时)，限制了其广泛使用。抗体类药物如双马单抗(Bimagrumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、克拉扎基珠单抗(Clazakizumab)等在I期/II期临床实验中取得了不错的疗效，但是至今没有进一步的进展。

目前，全球尚没有针对癌症恶病质的理想方法。开发治疗癌症恶病质的药物仍然是一项重要课题。

发明内容

本发明一方面提供了一种新颖多环化合物及其制备方法，可作为胃饥饿素受体激动剂，具有治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用。

本发明第二方面提供的化合物在体内可显著改善恶病质体质的生理指标，改善营养状况，明显增加腓肠肌质量。

本发明第三方面提供的化合物在体内显著改善恶病质带来的体重减轻的状况，并且具有更快的起效时间，取得意想不到的效果。

本发明涉及一种式I的化合物：

/>

m为1、2、3、或4；

n为1、2、或3；

G为O、或S；

X、Y各自独立地为CH、或N，并且X、Y不同时为N；

R

R

R

R

R

W为N；

R

T、Q各自独立地为O、或NH；

R

R

R

R

R

R

R

R

或者所述化合物的药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、或者所述化合物及其盐的异构体。

所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅱ的结构：

式II中取代基的定义如式I所定义的。

所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅲ的结构：

式III中取代基的定义如式I所定义的。

所述的化合物，其选自：

/>

/>

所述的化合物作为一种胃饥饿素受体(Ghrelin Receptor)激动剂，用于治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的用途。

所述的胃饥饿素受体介导的相关疾病包括由于患有癌症或由抗癌药物的使用引起的恶病质，如肌肉萎缩、脂肪减少、食欲降低、炎症反应，体重下降，厌食症，痛觉过敏，呼吸道感染，胃轻瘫，心肌病，心脏衰竭，多发性硬化症，帕金森病(PD)，阿尔茨海默病(AD)，糖尿病神经病变，术后肠阻塞及慢性阻塞性肺病恶病质。

一种药物组合物，包含所述的化合物、或者所述化合物的药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、或者所述化合物及其盐的异构体与药学上可接受的添加剂。

一种治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的方法，包括向所需个体给予有效量的所述的化合物及其组合物。

所述的应用，治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的剂型为注射剂型、黏膜给药剂、腔道给药剂型、皮肤外用剂型、口服剂型。

所述的药物组合物，包含权利要求1～4中的化合物的含量范围为：0.01％～75％(W/W％)。

本发明中，为更详尽的理解本发明，各术语具有如下定义。

本文中的“氨基”是指具有1个氮原子及0个、1个、至2个氢原子的官能团。

本文中的卤素指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。

“(C

“(C

“(C

“(C

“(C

“(C

“(C

“(C

“(C

本发明含有双键的化合物包括所有的构型异构体(如顺式和反式异构体)。

“胃饥饿素受体介导的相关疾病”是指由于患有癌症或由抗癌药物的使用引起的恶病质，如肌肉萎缩、脂肪减少、食欲降低、炎症反应，体重下降，厌食症，痛觉过敏，呼吸道感染，胃轻瘫，心肌病，心脏衰竭，多发性硬化症，帕金森病(PD)，阿尔茨海默病(AD)，糖尿病神经病变，术后肠阻塞及慢性阻塞性肺病恶病质

“治疗或预防”是指通过给予个体药物或者药物组合物达到明显逆转、缓解个体病症症状或引起逆转病症进展的作用。

本发明化合物具有一个或多个非对称中心，因此本发明涉及所有这些化合物的光学异构体和立体异构体及它们的混合物的用途。同时包含具有互变异构体的化合物及它们的混合物的用途。

本发明的化合物含有碱性氮原子(杂环或者脂肪氨基等)，易被氧化剂如空气中的氧、过氧化氢氧化为N-氧化物以生成本发明的其他化合物。因此，转化成的N-氧化物衍生物作为本发明化合物的一部分。

本发明中的术语“独立地”指具有1个或多个变量，则取代基的每一实例从可用的变量定义中的选择与其他选择定义变量无关。因此，每一取代基可与其他取代基相同或不同。

本发明中的个体指温血动物或冷血动物，例如人、大鼠、小鼠、兔、狗、猪、羊、鸡、鸭、鹅、猫、牛、马等。

本发明所述化合物的盐指的是化合物与相应的酸结合成的络合物，此性质取决于化合物的特性，所述的化合物与酸的加成盐，例如无机酸盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐盐等。有机酸盐如马来酸盐、富马酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。

本发明所述的化合物的盐同时指的是所述的化合物与碱的加成盐，无机碱的盐如钠盐、钾盐、铵盐、钙盐、镁盐等。有机胺的盐如二乙胺盐、乙二胺盐、葡甲胺盐、氨基丁三醇盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、组氨酸盐、哌啶盐等。

本发明所述的添加剂是指有助于个体服用或吸收药物组合物中的活性物质的物质，并且对患者或个体不会造成明显不良影响，包括葡萄糖、崩解剂、填充剂、调味剂、润滑剂、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、稳定剂、乳化剂、着色剂、淀粉﹑糖精钠、纤维素等。

“有效量”指的是活性成分在0.01％～75％(W/W％)范围内给药，每天以合适的时间间隔，将一至多个剂量形式给予所需个体，在体内可以产生明显的治疗结果。并且，可以通过判断疾病的严重程度、给药对象的年龄、体重等因素起给药量的改变达到预期的治疗效果。

本发明一方面提供了一种新颖多环化合物及其制备方法，可作为胃饥饿素受体激动剂，具有治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用。

具体实施方式

以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制性的。下述实施例中所用的实验溶剂或试剂如无特殊说明，均通过商业市场购得。

实施例1：化合物S-2的制备及特征

化合物IM-1：氮气保护-78℃下向S-1(25.73g/0.1mol)的400mL四氢呋喃溶液中加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(150mL/1.0M)，保持内温不高于-50℃，继续搅拌1小时后缓慢加入苄溴(20.52g/0.12mol)，加入完毕后继续搅拌反应5小时，氯化铵溶液淬灭(100mL/0.01M)，减压浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，乙醇/水重结晶得24.32g目标化合物IM-1(70％的收率)。MS：348.3[M+1]。直接用于下一步。

化合物IM-2：向IM-1(17.37g/0.05mol)的200mL甲醇溶液中加入20mL水，氢氧化钠(2.40g/0.06mol)，加热至回流2小时，反应完全后浓缩，加入柠檬酸溶液调节至酸性，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩后柱层析分离得10.38g目标化合物IM-2(65％的收率)。MS：320.1[M+1]。直接用于下一步。

化合物IM-3：向IM-2(15.97g/0.05mol)的200mL乙酸乙酯溶液中加入S-苯乙胺(6.06g/0.05mol)，加热至回流2小时，有固体析出，降温至室温，过滤，所得固体用乙酸异丙酯/异丙醇重结晶，固体加入100mL水中，盐酸调节至pH值为2-3，加入乙酸乙酯萃取，浓缩，重复上述步骤两次，所得固体加入50mL水中，盐酸调节至pH值为2-3，加入乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩，所得产物柱层析分离得1.76g目标化合物IM-3(11％的收率)。MS：320.2[M+1]。直接用于下一步。

化合物S-2：氮气保护下向IM-3(3.19g/0.01mol)的100mL二氯甲烷溶液中加入HOBt(1.35g/0.01mol)，EDCI(1.91g/0.01mol)，三乙胺(3.03g/0.03mol)，加入完毕后室温搅拌反应2小时，缓慢加入1,1,2-三甲基肼盐酸盐(0.74g/0.01mol)，加入完毕后继续室温搅拌反应16小时，水洗，有机相中加入盐酸乙酸乙酯20mL，继续室温搅拌1小时，浓缩，所得固体用乙腈/水重结晶得1.31g目标化合物S-2(11％的收率)。直接用于下一步。

实施例2：化合物AG-01的制备及特征

化合物IM-4：氮气保护下向S-4(20.32g/0.1mol)的500mL二氯甲烷溶液中加入HOBt(13.51g/0.1mol)，EDCI(19.10g/0.1mol)，三乙胺(30.30g/0.3mol)，加入完毕后室温搅拌反应2小时，缓慢加入S-3(26.87g/0.1mol)，加入完毕后继续室温搅拌反应16小时，水洗，有机相浓缩，加入400mL乙醇溶液中，加入水50mL，氢氧化钠(4.80g/0.12mol)，回流反应2小时后浓缩，用柠檬酸溶液调节为酸性，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，干燥，浓缩，所得固体用乙腈/水重结晶得19.86g目标化合物IM-4(51％的收率)。MS：390.1[M+1]。直接用于下一步。

化合物IM-5：氮气保护下向IM-4(19.47g/0.05mol)的500mL二氯甲烷溶液中加入HOBt(6.76g/0.05mol)，EDCI(9.55g/0.05mol)，三乙胺(15.15g/0.15mol)，加入完毕后室温搅拌反应2小时，缓慢加入S-2(15.59g/0.05mol)，加入完毕后继续室温搅拌反应16小时，水洗，有机相浓缩，干燥，所得固体用乙腈/水重结晶得16.82g目标化合物IM-5(52％的收率)。MS：647.4[M+1]。直接用于下一步。

化合物AG-01：氮气保护下向IM-5(6.46g/0.01mol)的75mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入钠氢(1.20g/0.03mol)，加入完毕后室温搅拌反应2小时，缓慢加入溴代环丙烷(2.42g/0.02mol)，加入完毕后继续室温搅拌反应16小时，浓缩，加入水，二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，所得固体加入三氟乙酸30mL，50℃反应2小时，浓缩，所得残留物用三乙胺调节为碱性，浓缩，柱层析分离得3.82g目标化合物AG-01(65％的收率)。MS：587.3。[M+1]。

实施例3：化合物AG-05的制备及特征

化合物AG-05：氮气保护下向AG-01(0.59g/0.001mol)的25mL二氯甲烷溶液中加入三乙胺(0.30g/0.003mol)，缓慢加入乙酰氯(0.16g/0.002mol)，加入完毕后继续室温搅拌反应6小时，加入水洗，分液，有机相干燥，浓缩，柱层析分离得0.31g目标化合物AG-05(50％的收率)。MS：629.1。[M+1]。

实施例4：化合物AG-13的制备及特征

化合物AG-13：氮气保护下向IM-5(6.46g/0.01mol)的75mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入钠氢(1.20g/0.03mol)，加入完毕后室温搅拌反应2小时，缓慢加入二叔丁基(氯甲基)磷酸酯(5.17g/0.02mol)，加入完毕后继续室温搅拌反应16小时，浓缩，加入水，二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，所得固体加入三氟乙酸30mL，50℃反应2小时，浓缩，所得残留物用三乙胺调节为碱性，浓缩，制备液相分离得0.52g目标化合物AG-13(8％的收率)。MS：657.3[M+1]。

实施例5：化合物AG-15的制备及特征

化合物IM-6：氮气保护下向AG-13(3.28g/5.0mmol)的100mL二氯甲烷溶液中加入芴甲氧羰酰氯(1.29g/5.0mmol)，三乙胺(1.01g/10.0mmol)，加入完毕后继续室温搅拌反应6小时，水洗，有机相浓缩，干燥，所得固体用乙腈/水重结晶得1.76g目标化合物IM-6(40％的收率)。MS：879.3[M+1]。直接用于下一步。

化合物AG-15：氮气保护下向IM-6(0.88g/1.0mmol)的15mL乙腈溶液中，加入氯化亚砜(0.36g/3.0mmol)，加入完毕后回流反应2小时，降温至室温，浓缩，加入1mL甲醇与15mL乙腈溶液，三乙胺(0.50g/5.0mmol)，加入完毕后回流反应5小时，加入2mL哌啶，50℃下继续反应5小时，降温至室温，浓缩，制备液相分离得0.09g目标化合物AG-15(14％的收率)。MS：685.1[M+1]。

实施例6：化合物AG-16的制备及特征

化合物AG-16：氮气保护下向IM-6(0.88g/1.0mmol)的15mL乙腈溶液中，加入氯化亚砜(0.36g/3.0mmol)，加入完毕后回流反应2小时，降温至室温，浓缩，加入1,3-丙二醇(0.08g/1.0mmol)与15mL乙腈溶液，，三乙胺(0.50g/5.0mmol)，加入完毕后回流反应5小时，降温至室温，加入2mL哌啶，50℃下继续反应5小时，降温至室温，浓缩，制备液相分离得0.06g目标化合物AG-16(9％的收率)。MS：697.0[M+1]。

实施例7：化合物AG-20、AG-21的制备及特征

化合物AG-20、AG-21：氮气保护下向IM-6(0.88g/1.0mmol)的15mL乙腈溶液中，加入氯化亚砜(0.36g/3.0mmol)，加入完毕后回流反应2小时，降温至室温，浓缩，加入苯酚(0.10g/1.2mmol)，三乙胺(0.50g/5.0mmol)，加入完毕后回流反应5小时，降温至室温，加入L-丙氨酸盐酸盐(0.15g/1.2mmol)，加入完毕后回流反应5小时，降温至室温，加入2mL哌啶，50℃下继续反应5小时，降温至室温，浓缩，制备液相分离得0.05g目标化合物AG-20(5％的收率)，0.03g目标化合物AG-21(4％的收率)，未区分绝对构型。

AG-20：MS：846.2[M+1]。

AG-21：MS：846.4[M+1]。

实施例8：化合物AG-28的制备及特征

化合物AG-28：氮气保护下向AG-13(0.66g/1.0mmol)的20mL无水甲苯溶液中，加入劳森试剂(1.20g，3.0mmol)，回流反应6小时，过滤，浓缩，制备液相分离得0.06g目标化合物AG-28(9％的收率)。MS：673.1[M+1]。

实施例9：化合物AG-34的制备及特征

化合物AG-34：氮气保护下向AG-20(0.85g/1.0mmol)的20mL无水甲苯溶液中，加入氧化铝负载的P

采用类似的合成方法，通过合理额的上保护基，脱保护基制备了下列实施例化合物：

/>

/>

/>

实施例10：化合物对小鼠成肌细胞(C2C12)的活力影响

将小鼠成肌细胞接种于96孔板中，加入含10％FBS的高糖DMEM培养液，于5％CO

式1：细胞活力(％)＝[(OD

计算结果如表1与表2：

表1：化合物(50.0μM)对小鼠成肌细胞(C2C12)活力的影响

结果表明，化合物在50.0μM浓度下对小鼠成肌细胞活力影响不显著，尤其是化合物AG-10、AG-13、AG-18、AG-22、AG-31在50.0μM浓度下小鼠成肌细胞活力均在95％以上。采用上述方法测试化合物AG-10、AG-13、AG-18、AG-22、AG-31在100.0μM浓度对下小鼠成肌细胞活力影响，结果如表2：

表2：化合物(100.0μM)对小鼠成肌细胞(C2C12)活力的影响

結果表明，化合物AG-10、AG-13、AG-18、AG-22、AG-31在100.0μM浓度下小鼠成肌细胞活力均在80％左右，说明化合物AG-10、AG-13、AG-18、AG-22、AG-31在100.0μM浓度下对小鼠成肌细胞活力无明显影响。

实施例11：化合物对接种Colon26细胞小鼠临床症状、生化指标及体重的影响

将适当数量的健康BALB/c小鼠适应性饲养一周，取体重在20.0±2.0g的BALB/c小鼠分为8组：健康对照组、模型对照组、阿拉莫林组(阳性对照组)、AG-10组、AG-13组、AG-18组、AG-22组、AG-31组，每组20只。将200μL(5×10

健康对照组状况良好，小鼠毛色有光泽、精神活跃、活动状态正常；模型对照组、阿拉莫林组、AG-10组、AG-13组、AG-18组、AG-22组、AG-31组小鼠在注射Colon26细胞14天后皮毛逐渐失去光泽，精神状态萎靡，行动迟缓，身体消瘦，厌食情况严重，进水量急剧减少，身体虚弱，表明上述各组小鼠进入恶病质状态。灌胃给药后，阿拉莫林组小鼠体征状况在第9天有所好转，进水量和摄食量都明显增加，而AG-10组、AG-13组、AG-18组、AG-22组、AG-31组小鼠在第6-7天就出现体征状况好转的情况，精神逐渐活跃，比阿拉莫林组小鼠提前2-3出现体征状况好转的情况。提示本发明的化合物在100mg/kg剂量下，在BALB/c小鼠体内，具有比阿拉莫林更快的起效时间。

给药14天后，各组分别随机取10只小鼠，采用眼球取血，静置2h，离心后取上层血清，采用自动分析仪测试血清中的血清总蛋白、甘油三酯、血糖生化指标，结果如表3：

表3：小鼠生理指标水平

结果表明，与健康对照组小鼠比较，其他组小鼠的血清总蛋白水平、甘油三酯水平、血糖水平均有明显降低；与模型对照组小鼠比较，阿拉莫林组，AG-10组、AG-13组、AG-18组、AG-22组、AG-31组小鼠的总蛋白水平、甘油三酯水平、血糖水平均有明显提高，且AG-10组、AG-13组、AG-18组及AG-22组的小鼠的总蛋白水平、甘油三酯水平、血糖水平升高均明显优于阿拉莫林组。

将上述10只小鼠去除肿瘤后称重，记录体重数据如表4：

表4：化合物对接种Colon26细胞小鼠体重的影响

结果表明，与健康对照组小鼠比较，其他组小鼠的体重明显下降；药物干预后，与模型对照组小鼠比较，阿拉莫林组、AG-10组、AG-13组、AG-18组、AG-22组、AG-31组小鼠的体重均有所升高，且AG-10组、AG-13组、AG-18组及AG-22组的小鼠体重升高均明显优于阿拉莫林组，预示本发明的化合物AG-10、AG-13、AG-18、AG-22、AG-31在体内具有更好治疗恶病质疾病的作用。

同时将各组小鼠的左侧腓肠肌连同肌腱无损失分离，吸干水分后称重，记录并计算平均值，结果如表5：

表5：各组小鼠体重左侧腓肠肌重量

模型对照组小鼠的侧腓肠肌质量明显低于健康对照组小鼠的的侧腓肠肌质量，药物干预组的小鼠双侧腓肠肌质量均有不同程度的升高，并且，AG-10组、AG-13组、AG-18组、AG-22组、AG-31组小鼠的双侧腓肠肌质量比阿拉莫林组的小鼠双侧腓肠肌质量升高的更为明显，提示本发明的化合物AG-10、AG-13、AG-18、AG-22、AG-31在体内可明显增加腓肠肌质量。

通过以上具体对本专利的具体说明，本领域技术人员可以透彻地理解本本发明的特征，同时，对本发明的改良性结果也落在本申请所附权利要求范围内。