一种瑞戈非尼的纯化方法

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞戈非尼的纯化方法。

背景技术

瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。其化学式为C

在瑞戈非尼的制备过程中，会产生如式2所示的杂质A(遗传毒性杂质)，化学名为4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲胺。

杂质A是合成瑞戈非尼的重要中间体，同时也是降解杂质，该杂质在原料药和制剂产品中普遍存在，可能在瑞戈非尼的缩合步骤因反应不完全而残留，也可能在精制步骤中降解产生。杂质A具有遗传毒性，欧洲药典EP 9.8中规定该杂质在原料药中允许的最大限度为100ppm。因此降低杂质A在原料药中的含量对控制和提高瑞戈非尼产品质量具有重大的现实意义。

现有技术中，申请号为CN200780037680.2的中国专利公开了瑞戈非尼的纯化方法，其使用丙酮/水体系重结晶制备瑞戈非尼一水物。虽然上述制备方法对瑞戈非尼中大部分杂质有较好的清除效果，但是对于杂质A这一具有遗传毒性的特殊杂质清除作用较差，因此有必要开发一种新的纯化方法来以获得低遗传毒性的瑞戈非尼。

发明内容

本发明的目的在于提供一种瑞戈非尼的纯化方法，能够有效降低遗传毒性杂质A的含量，获得低遗传毒性的瑞戈非尼。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供的一种瑞戈非尼的纯化方法，包括以下步骤：

步骤1.将瑞戈非尼粗品溶解在热溶剂中得到瑞戈非尼溶液；

步骤2.将瑞戈非尼溶液蒸除部分溶剂，而后回流析晶；

步骤3.停止回流，采用以下方式中的一种或几种继续析晶：蒸除溶剂、降温、添加反溶剂；

步骤4.析晶完毕后，固液分离，干燥，即得瑞戈非尼。

本发明创造性地采用蒸除部分溶剂后回流析晶，再用其他方法继续析晶的方法对瑞戈非尼进行纯化，不仅有效降低遗传毒性杂质A的含量，同时对其他杂质也具有较好的去除效果。采用本发明方法纯化得到的瑞戈非尼具有良好的晶形。

本发明的部分实施方案中，步骤1中的溶剂选自一种酮类溶剂或多种酮类溶剂组成的混合溶剂；

优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮中一种或多种组成的混合溶剂；

更优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮或丁酮；

进一步优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮。

本发明的部分实施方案中，步骤1中，瑞戈非尼粗品与热溶剂的质量体积比，以g：mL计，为1：15～30，优选1：15～25，例如1:15、1:18、1:20、1:22、1:24、1:25、1:28或1:30。

本发明的部分实施方案中，步骤2中，瑞戈非尼溶液蒸除溶剂至瑞戈非尼溶液体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的7～10倍(例如7倍、8倍或10倍)后回流析晶。

本发明的部分实施方案中，步骤2中，回流析晶的时间为0.5～3小时，优选为0.5～1.5h。

本发明的部分实施方案中，步骤3中所述的反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种；优选地为乙酸乙酯。

本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后，自然冷却析晶；优选地，停止回流后，自然冷却至20～25℃析晶。

本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，自然冷却析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，自然冷却至20～25℃析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，自然冷却至20～25℃析晶，加入反溶剂的体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的10～30倍。

本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却至20～25℃析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，再蒸除部分溶剂，自然冷却至20～25℃析晶，加入反溶剂的体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的10～30倍，蒸除溶剂的体积为加入反溶剂体积的0.8～1.2倍。

本发明的部分实施方案中，步骤3中，停止回流后加入反溶剂，蒸除部分溶剂，再循环操作加入反溶剂-蒸除部分溶剂至少一次，而后自然冷却析晶；优选地，停止回流后加入反溶剂，蒸除部分溶剂，再循环操作加入反溶剂-蒸除部分溶剂至少一次，而后自然冷却至20～25℃析晶；优选地，每次加入反溶剂的体积(以mL计)为瑞戈非尼粗品质量(以g计)的10～20倍，蒸除溶剂的体积为加入反溶剂体积的0.8～1.2倍。

本发明的部分实施方案中，将步骤1得到瑞戈非尼溶液趁热过滤后，再将滤液蒸除部分溶剂，而后回流析晶。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明的纯化方法不仅能够有效降低瑞戈非尼中的遗传毒性杂质A，同时对其他杂质也具有较好的去除效果。实验结果表明，采用本发明方法获得的瑞戈非尼的总杂质不高于0.06％，遗传毒性杂质A含量低于20ppm，本发明部分实施例中，遗传毒性杂质A甚至未检出。采用本发明方法获得的瑞戈非尼的遗传毒性杂质A含量远低于EP标准100ppm。

本发明方法纯化得到的瑞戈非尼，因其遗传毒性杂质A含量可控制到20ppm以下甚至未检出的水平，为制剂工艺开发预留较大的开发空间。

本发明方法纯化得到的瑞戈非尼，其晶形良好。

本发明方法简单，操作简便，适合工业化生产。

附图说明

附图1为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的偏光显微图。

附图2为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的XRPD谱图。

附图3为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的DSC谱图。

附图4为本发明实施例6制得的瑞戈非尼的TGA谱图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本申请的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本申请的范围仅限于以下的实例，根据本申请的发明思路和全文内容，可以将以下实施例中的原料、溶剂、试剂、操作步骤、反应条件等做适当的组合/替换/调整/修改，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本申请保护的范畴。

在下面的实施例、以及本申请说明书和权利要求书的内容中，对未定义的缩写，它们具有一般公认的含义。

本发明实施例1～5中所述的瑞戈非尼粗品的制备方法：向4-(4-氨-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酰胺(100克)的甲苯(500毫升)溶液添加4-氯-3-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(93.5克)。所述混合物室温搅拌12小时。反应物缓慢滴加150毫升30％HCl-MeOH溶液(150毫升)析晶。过滤，滤饼中加入300毫升丙酮，用碳酸钠溶液调节pH至中性。所获固体通过过滤收集并真空干燥4小时得到瑞戈非尼粗品，其遗传毒性杂质A含量为139.7ppm，HPLC纯度为98.68％，最大单杂0.25％，总杂1.32％。

本发明实施例6中所述的瑞戈非尼粗品的制备方法与实施例1～5中所述的瑞戈非尼粗品制备方法相同，其遗传毒性杂质A含量为98.4ppm，HPLC纯度为99.12％，最大单杂0.23％，总杂0.88％。

实施例1：

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于120ml丁酮中，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂至总体积约40ml，回流0.5h，搅拌下自然冷却至20～25℃后，搅拌1h。过滤，干燥，得瑞戈非尼3.62g，收率72.4％，HPLC纯度为99.85％，最大单杂0.08％，总杂0.15％。

对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为12.6ppm。

实施例2：

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于110ml丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏溶剂至总体积为40ml左右，回流1h，继续蒸馏溶剂至总体积约20ml，缓慢加入乙酸乙酯50ml，冷却至20～25℃，搅拌1.5h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.28g，收率85.6％，HPLC纯度为99.96％，最大单杂0.03％，总杂0.04％。

对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为未检出。

实施例3：

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于100ml丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏溶剂至总体积为40ml左右，回流1.5h，加入乙酸乙酯100ml，继续蒸馏溶剂至总体积约50ml，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.38g，收率87.6％，HPLC纯度为99.85％，最大单杂0.08％，总杂0.15％。

对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为未检出。

实施例4：

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于140ml甲基异丁基甲酮中，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂至总体积约40ml，回流0.5h搅拌下冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼3.73g，收率74.6％，HPLC纯度为99.84％，最大单杂0.08％，总杂0.16％。

对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为14.9ppm。

实施例5：

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于150ml甲基异丁基甲酮中，趁热过滤，滤液减压蒸除溶剂至总体积约40ml，回流0.5h，继续蒸馏溶剂至总体积为20ml左右，加入乙酸异丙酯50ml，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.42g，收率88.4％，HPLC纯度为99.88％，最大单杂0.07％，总杂0.12％。

对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为11.2ppm。

实施例6：

将17.6Kg瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为98.4ppm)加热溶解于352L丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏出溶剂约230L(剩余体积约140L)，回流1h，加入乙酸乙酯210L后蒸馏出溶剂约210L，再加入乙酸乙酯210L后继续蒸馏出溶剂约210L，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼14.8Kg，收率88.5％，HPLC纯度为99.98％，最大单杂0.02％，总杂0.02％。

对本实施例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，结果瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为未检出。

本实施例得到的瑞戈非尼偏光显微图如附图1所示。由图1可见，本发明所得瑞戈非尼为棒状晶体，粒度均匀。

本实施例得到的瑞戈非尼的XRPD谱图如图2所示，XRPD峰位置及相对峰强度列于表1中。由所得XRPD数据可见，所得瑞戈非尼为晶型物质。

DSC谱图如图3所示，所得瑞戈非尼样品吸热峰的起始温度(onset)为212.7℃。TGA谱图如图4所示，所得瑞戈非尼200℃以下没有失重，为无水物。

表1：所得瑞戈非尼的XRPD数据

对比例1

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于100ml丙酮溶液中，趁热过滤，滤液中加入25ml水，搅拌下自然冷却至20～25℃析晶，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼一水物3.84g，收率76.8％，HPLC纯度为99.46％，最大单杂0.12％，总杂0.54％。

对本对比例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为79.0ppm，符合EP 9.8中杂质A限度要求，但接近限度上限。

对比例2：

将5.00g瑞戈非尼粗品(遗传毒性杂质A含量为139.7ppm)加热溶解于110ml丙酮中，趁热过滤，滤液搅拌下蒸馏溶剂至总体积约20ml，缓慢加入乙酸乙酯50ml，冷却至20～25℃，搅拌2h。过滤，干燥，得瑞戈非尼4.17g，收率83.4％，HPLC纯度为99.61％，最大单杂0.09％，总杂0.39％。

对本对比例得到的瑞戈非尼进行遗传毒性杂质A专属HPLC检测，瑞戈非尼含遗传毒性杂质A为56.8ppm。

最后应说明的是：以上各实施例仅仅为本发明的较优实施例用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，当然更不是限制本发明的专利范围；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；也就是说，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内；另外，将本发明的技术方案直接或间接的运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。