一种4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

细胞周期是确保细胞分裂的一系列连续事件。这些过程由多种酶促反应精确控制，其中蛋白激酶触发的磷酸化起主要作用。在518种已鉴定的激酶中，已确定普遍表达的TRK(原肌球蛋白受体激酶)、GSK3(糖原合酶激酶)和CDK5(细胞周期素依赖蛋白激酶5)等在癌症、急性白血病等人类重大疾病中发挥重要作用。

在可直接受细胞生命影响的广泛事件中，有效靶向TRK、CDK5和CSK3酶的小分子被认为是抑制癌症演变的潜在解决方案。在最近的实例中，已证明TRK抑制剂是一种癌症治疗的广谱治疗法，GSK3抑制剂抑制人骨肉瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡，内皮细胞CDK5抑制剂通过促进非生产性血管生成减少肿瘤生长。

4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯作为TRK、CDK5和CSK3抑制剂的重要中间体，可用于合成瓜子金皂苷己、LOXO101中间体等，在肿瘤、血液疾病、神经系病等众多疾病领域的药物开发中具有重要的应用价值。

现有技术例如期刊文献European Journal of Medicinal Chemistry，168(2019)，58-77公开了4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法，该方法以4-羟基吡啶甲酸

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺点和不足，提供一种4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法，该制备方法的原料成本低廉，目标产物选择性高，目标产物分离简单且收率较高。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：1)在催化剂和任选的配体的存在下，将式3所示的化合物

进一步地，步骤1)的反应在催化剂和配体的存在下进行，所述催化剂为醋酸钯，所述配体为1,3-双(二苯膦)丙烷、2-双(二苯膦)乙烷、1,3-双(二苯膦基)丙烷和三苯基磷中的一种或多种的组合。

进一步地，步骤1)的反应在催化剂的存在下进行，所述催化剂为二氯化钯。

进一步地，所述式3所示的化合物、有机胺、催化剂和配体的摩尔比为1：1.25-4.9：0.01-0.5：0-0.06。

进一步地，所述有机溶剂选自甲醇、丙醇、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。

进一步地，所述式3所示的化合物与所述有机溶剂的质量体积比为1g：10-20mL。

进一步地，所述步骤1)的反应在60-140℃下进行。

进一步地，所述步骤1)的反应在0.5-1MPa的压力下进行。

进一步地，所述步骤1)的反应在一氧化碳气体氛围中进行。

进一步地，在室温下，依次将式3所示的化合物、有机胺、催化剂以及任选的配体加入到有机溶剂中，在一氧化碳气体氛围中进行反应。反应结束后旋转蒸发除去甲醇，用水和乙酸乙酯的混合物进行萃取，饱和食盐水洗涤，旋转蒸发除去有机相，得到式4所示的化合物。

进一步地，步骤2)中，所述酸选自盐酸或醋酸。

进一步地，步骤2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合。

进一步地，步骤2)中，所述式4所示的化合物与所述酸的摩尔比为18-35.5：120-140。

进一步地，步骤2)中，所述式4所示的化合物与溶剂的质量体积比为1g：3-6mL。

进一步地，步骤2)中，所述分离纯化包括过滤、洗涤滤饼，所述滤饼含有4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯和氯化氢、溶解所述滤饼、加入碱与所述滤饼中的氯化氢进行反应、过滤、干燥所得滤液。

所述步骤1)和步骤2)的反应可用如下反应式表示：

其中，5表示含有氯化氢的4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯，为一种混合物。

进一步地，采用甲醇或丙醇溶解所述滤饼。

进一步地，所述碱选自碳酸钾或碳酸钠。

进一步地，所述滤饼中的4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯与所述碱的摩尔比为1:0.49-1。

在一些实施方式中，所述制备方法还包括：使式2所示的化合物

进一步地，所述生成式3所示的化合物的步骤中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

进一步地，所述式2所示的化合物、咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1-5:1.5-7.5:1.5-7.5。

进一步地，所述生成式3所示的化合物的步骤中，所述反应在室温下进行。

进一步地，所述生成式3所示的化合物的步骤中，所述反应的时间为12-16h。

在一些实施方式中，所述制备方法还包括：将式1所示的化合物

进一步地，所述有机溶剂选自四氢呋喃或二甲基甲酰胺。

进一步地，所述还原剂选自硼氢化钠或硼氢化镍。

进一步地，所述酸性物质选自三氟化硼乙醚、氯化亚锡、氯化钙、氯化铝、醋酸、三氟乙酸、氯化铝、氯化锡和氯化铁中的一种或多种的组合。

进一步地，所述加入还原剂进行的反应的温度为0～5℃。

进一步地，所述加入酸性物质的有机溶液进行的反应的温度为20～40℃。

进一步地，所述式1所示的化合物、还原剂、酸性物质的摩尔比为1:1-1.5:1-1.9。

本发明还进一步保护制备4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的中间体，所述中间体具有下式3或者

式4所示的结构：

与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：

(1)本发明通过将式3所示的化合物在催化剂的存在下与有机胺进行反应，先生成式4所示的化合物，在吡啶环的2位上制备得到了目标基团甲酸甲酯，再将式4所示的化合物在酸性条件下脱羟基保护基团，得到含有酸杂质的4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯，再加入碱与酸杂质进行反应和分离纯化，即可制备得到高纯度的目标产物4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯，且该反应选择性高。

(2)本发明的制备方法可以使用2-氯异烟酸(式1所示的化合物)为最初原料，该原料成本低廉，明显降低目标产物的生产成本。

附图说明

图1为实施例1中式2化合物的核磁氢谱图；

图2为实施例1中式3化合物的核磁氢谱图；

图3为实施例1中式4化合物的核磁氢谱图；

图4为实施例1中式5化合物的核磁氢谱图；

图5为实施例1中4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的核磁氢谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。

以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明。

实施例1

本实施例的反应式如下所示：

(1)2-氯-4-吡啶甲醇(式2化合物)的制备

将2-氯异烟酸

(2)4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(式3化合物)的制备

在室温下，依次将(2-氯吡啶-4-基)甲醇

(3)4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基](式4化合物)的制备

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶

(4)含HCl的4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯(式5所示的混合物)的制备

在室温下，将4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]

(5)4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯的制备

在室温下，将含HCl的4-羟基吡啶-2-甲酸甲酯

实施例2

本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(1g,3.9mmol,1eq),TEA(1.93g,19.1mmol,4.9eq)和二氯化钯(1.42g,0.5eq)加入到甲醇(10ml)中，在1MPa CO，100℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到0.67g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率62％，纯度95％。

实施例3

本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(1g,3.9mmol,1eq),三乙胺TEA(0.49g,4.8mmol,1.25eq),醋酸钯(0.044g,0.2mmol,0.05eq),1,3-双(二苯膦)丙烷dppp(0.096g,0.23mmol,0.06eq)加入到甲醇(10ml)中，在0.5MPa CO，60℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到0.90g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率83％，纯度90％。

实施例4

本实施例与实施例3基本相同，区别仅在于：步骤(3)的反应压力和温度稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(1g,3.9mmol,1eq),三乙胺TEA(0.49g,4.8mmol,1.25eq),醋酸钯(0.044g,0.2mmol,0.05eq)和1,3-双(二苯膦)丙烷dppp(0.096g,0.23mmol,0.06eq)加入到甲醇(20ml)中，在1MPa CO，100℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到0.91g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率84％，纯度92％。

实施例5

本实施例与实施例3基本相同，区别仅在于：步骤(3)的反应压力和温度稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(1g,3.9mmol,1eq),三乙胺TEA(0.49g,4.8mmol,1.25eq),醋酸钯(0.044g,0.2mmol,0.05eq)和1,3-双(二苯膦)丙烷dppp(0.096g,0.23mmol,0.06eq)加入到甲醇(20ml)中，在0.5MPa CO，140℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到0.92g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率85％，纯度93％。

实施例6

本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(2g,7.8mmol,1eq),三乙胺TEA(0.98g,9.7mmol,1.25eq),醋酸钯(0.017g,0.78mmol,0.01eq),1,3-双(二苯膦)丙烷dppp(0.038g,0.093mmol,0.012eq)加入到甲醇(40ml)中，在1MPa C，100℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到1.78g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率83％，纯度94％。

实施例7

本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(1g,3.9mmol,1eq),三乙胺TEA(0.49g,4.8mmol,1.25eq),醋酸钯(0.026g,0.12mmol,0.03eq)和1,3-双(二苯膦)丙烷dppp(0.058g,0.14mmol,0.036eq)加入到甲醇(20ml)中，在1MPa CO，100℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到0.90g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率83％，纯度92％。

实施例8

本实施例与实施例1基本相同，区别仅在于：步骤(3)稍有不同，步骤(3)具体如下：

在室温下，依次将4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯吡啶(2g,7.8mmol,1eq),三乙胺TEA(0.98g,9.7mmol,1.25eq),醋酸钯(0.035g,0.16mmol,0.02eq)和1,3-双(二苯膦)丙烷dppp(0.077g,0.18mmol,0.024eq)加入到甲醇(20ml)中，在1MPa CO，100℃下反应24h。反应完后旋干甲醇，用水和EA萃取，饱和食盐水洗，旋干有机相，得到1.79g的4-[[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]，收率84％，纯度93％。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。