一种含有盐酸曲唑酮的缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药品加工领域，涉及一种含有盐酸曲唑酮的缓释片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸曲唑酮是四环类非典型抗抑郁药，能选择性地拮抗5-羟色胺(5-HT)的再摄取，并有微弱的阻止去甲肾上腺素(NA)再摄取的作用，但对多巴胺(DA)、组胺和乙酰胆碱无作用，亦不抑制脑内单胺氧化酶抑制剂(MAO)的活性。此外，本品还对5-HT2A受体或5-HT2C受体具有拮抗作用。位于突触前膜的5-HT2受体属于自身受体，对5-HT的释放起负反馈调节作用；本品还通过抑制负反馈调节，增加5-HT的释放，达到抗抑郁的作用。本品还具有中枢镇静作用和轻微的肌肉松弛作用，但无抗痉挛和中枢兴奋作用，可改善睡眠，显著缩短抑郁症患者入睡潜伏期，延长整体睡眠时间，提高睡眠质量。

研究发现，盐酸曲唑酮普通片通常被规定一天给药两次或三次的即时释放形式，这样剂量的给药往往会导致血液中的所述药物不能维持在所谓的治疗窗内，从而，当达到血药浓度高水平时，可能产生与剂量相关副作用的较高风险，当达到血药浓度低水平时，呈现较低的疗效，另外，每日多次给药容易导致一天内多次血药峰期从而出现若干个睡意周期。因此需要提供在一定时间内稳定、持续释放盐酸曲唑酮，保持平稳、有效的血药浓度的含有盐酸曲唑酮的缓释片剂及其制备方法。现有的盐酸曲唑酮缓释片剂制备方法多数采用缓释骨架或缓释赋形剂的方式，使活性成分达到稳定持续的释放，但这些方式存在辅料价格昂贵，制剂工艺难度高，且对制剂设备要求高的问题，增加了缓释片剂的产业化生产难度，因此需要开发一种生产成本可控，制剂工艺简单的方法，使盐酸曲唑酮缓释片剂更有利于产业化推广。

发明内容

本发明提供一种含有盐酸曲唑酮的缓释片剂及其制备方法，能够同时也大大地改善了物料的流动性和可压性，增强颗粒的抗粘附性，解决了压片的粘冲问题；并有效改善制剂溶出行为。

本发明提供的技术方案如下：

一种含有盐酸曲唑酮的缓释片剂，由以下质量份数的原料制备而成：活性成分75～150份，填充剂42～84份，粘合剂12～24份，释放阻滞剂12～24份，润滑剂3～6份和润湿剂15～19份；所述活性成分为盐酸曲唑酮；所述填充剂为蔗糖、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；所述粘合剂为聚维酮K30、聚维酮K90、羟丙甲纤维素中的一种或几种；所述释放阻滞剂为巴西棕榈蜡、虫蜡、羊毛脂中的一种；所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种；所述润湿剂为纯化水、10％乙醇溶液、丙二醇溶液中的一种。

本发明还提供含有盐酸曲唑酮的缓释片剂制备方法，包括以下步骤：

将活性成分、填充剂、粘合剂、释放阻滞剂在粉末混合机中混合均匀，并投入预热后的流化床制粒机中热熔制粒，制粒结束后冷却流化床制粒机中悬浮的组分粒状混合物，向流化床制粒机中的混合物喷洒预定量的雾状润湿剂制粒，加润湿剂制粒结束后，干燥后出料，将得到的干颗粒和润滑剂加入二维混合机中搅拌，得到中间体，最后进行压片。

进一步的，将活性成分、填充剂、粘合剂、释放阻滞剂在粉末混合机中44Hz混合25min。

进一步的，热熔制粒的制粒时间为5～7min，进风温度80～120℃，物料温度80～86℃。

进一步的，制粒5～7min后设定进风温度为10℃，冷却流化床制粒机中悬浮的组分粒状混合物至出风温度达64～68℃，之后再加入润湿剂。

进一步的，加入润湿剂后，进风温度55～70℃，物料温度50～60℃，蠕动泵转速10～12rpm，雾化压力2.0～2.3bar。

进一步的，所述干燥的时间为15min，干燥时的进风温度为60～65℃。

进一步的，干颗粒过1000～1500um筛网整粒。

进一步的，将干颗粒和润滑剂加入二维混合机中搅拌，搅拌频率为44Hz，搅拌时间为10min。

进一步的，控制±3％片重差异进行压片。

有益效果

本发明采用流化床制粒，制剂处方和工艺简单，普通流化床设备均可满足制粒需求。通过控制流化床制粒参数，通过设置较高的加热器温度，使流化床制粒锅内温度达到目的温度后再投入物料，可以使颗粒能够快速成型，避免原料药损失，保证物料流动性，压片时片重稳定；缓释辅料熔化后可均匀地分布于组分粒上，解决了颗粒的结块问题，能在一定时间内维持盐酸曲唑酮稳定缓慢地释放；改善制剂溶出行为，与原研制剂的溶出行为更相似，控制其缓释材料的处方占比，可防止突释现象，能长时间保持有效的血药浓度又能使活性成分完全释放。

附图说明

图1为流化床多功能干燥制粒机主机结构；

图2为参比制剂和自制制剂在pH6.0介质中溶出曲线研究。

具体实施方式

一种含有盐酸曲唑酮的缓释片剂制备方法，

其中活性成分为盐酸曲唑酮；填充剂可以是蔗糖、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种；粘合剂可以是聚维酮K30、聚维酮K90、羟丙甲纤维素中的一种或几种；释放阻滞剂可以是巴西棕榈蜡、虫蜡、羊毛脂中的一种；润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或几种；润湿剂可以是纯化水、10％乙醇溶液、丙二醇溶液中的一种。

1.使用流化床制粒机和先热熔再加润湿剂的工艺制备制剂；

2.流化床热熔制粒，控制流化床热熔制粒参数，如下：

进风温度80～120℃，

出风温度82～90℃，

物料温度80～86℃；

设置较高的加热器温度，使流化床制粒锅内进风温度达到目的温度100～120℃后再投入物料，达到：

①颗粒能够快速成型，避免原料药损失；

②缓释辅料熔化后可均匀地分布于组分粒上，解决了颗粒的结块问题；

③改善制剂溶出行为，与原研制剂的溶出行为更相似。

3.流化床加润湿剂制粒，热熔制粒冷却后控制流化床加润湿剂制粒参数，如下：

蠕动泵加液速度10～12rpm，

雾化压力2.0～2.3bar，

进风温度60～64℃；

流化床制粒工艺简介：

流化床多功能干燥制粒机是在沸腾干燥技术上发展起来的新型制药设备，其集制粒、干燥等功能于一体，广泛应用于制药行业。流化床多功能干燥制粒机主要由主机、空气处理系统、喷雾系统、主风道系统、排气系统、电控柜等组成。

流化床多功能干燥制粒机主机结构如图1所示，其工作原理：气流在引风机的负压抽吸下，经空气过滤器、换热器、送风道从气流分布板进入流化床制粒室，将粉末鼓动沸腾成流化态。雾化液态物料与压缩空气经各自管道进入喷头，雾化成细小液滴，喷洒在流化床制粒室中与粉未混合，粘接成颗粒。同时，颗粒被热风干燥，一部分细粉上升到过滤袋被捕集，到一定时间，左排风阀关闭，左室滤袋在气缸作用下上下抖动，被抖下的粉未落回流化床中再次制粒。抖袋后左排风阀又开启，一定时间后右排风阀关闭，过滤室右室滤袋抖动。左右两室以此循环交替抖动，清理捕集到的粉末，使过滤袋保持畅通，最终完成干燥、制粒作业。

实施例1：(流化床制粒工艺一)

实施例1操作：

①称量：精确称定处方量各原辅料，备用；

②预混：将活性成分、粘合剂、填充剂、释放阻滞剂置于合适的不锈钢粉末混合机中，44Hz混合25min得到完全均匀的粉末；

③热熔制粒：向预热的流化床制粒机中加入步骤②得到的均匀混合物，设置进风温度80～120℃，物料温度80～86℃，进行热熔制粒，制粒20～50min后设定进风温度为10℃，冷却流化床制粒机中悬浮的组分粒状混合物至出风温度达64～68℃，然后准备润湿剂制粒；

④加润湿剂制粒：向流化床制粒机中的混合物喷洒预定量的雾状润湿剂制粒，设定制粒参数，进风温度55～70℃，物料温度50～60℃，蠕动泵转速8～15rpm，雾化压力0.5～1.0bar，过程中控制风量保证物料没有结块；

⑤颗粒干燥和整粒：加润湿剂制粒结束后，设定干燥参数，进风温度60～65℃，干燥3min，出料，干颗粒过1000～1500um筛网整粒，称重；

⑥总混：折算润滑剂加入量，与上述制得的干颗粒加入二维混合机中，开启搅拌频率44Hz，混合10min，即得中间体；

⑦根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。

实施例2：(流化床制粒工艺二，本发明优选技术方案)

实施例2操作：

①称量：同实施例1；

②预混：同实施例1；

③热熔制粒：进行热熔制粒时制粒时间为5～7min，其他操作同实施例1；

④加润湿剂制粒：蠕动泵转速10～12rpm，雾化压力2.0～2.3bar，其他操作同实施例1；

⑤颗粒干燥和整粒：干燥时间15min，其他操作同实施例1；

⑥总混：同实施例1；

⑦根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。

实施例3：(电热鼓风干燥箱制粒工艺)

实施例3操作：

①称量：同实施例1；

②预混：同实施例1；

③电热鼓风干燥箱制粒：将步骤②得到的均匀混合物摊开放置在托盘里，设置电热鼓风干燥箱温度为90℃，待实际温度达到后将托盘放入烘箱中，每隔5min用药匙搅拌托盘中的混合物，使其均匀受热，加热10～30min后取出托盘冷却；

④加润湿剂制粒：向湿法制粒机中加入③中得到的混合物，开启搅拌100～300rpm，剪切800～1200rpm，逐步滴加润湿剂进行制软材，控制3～7min润湿剂加完，停机出料；

⑤颗粒沸腾干燥：设置进风温度60～65℃，物料温度40～60℃，进行物料干燥，干燥3min后取样中控水分，水分1.8～2.3％即停止干燥，出料；

⑥干整粒：干颗粒过1000～1500um筛网整粒，称重；

⑦总混：同实施例1；

⑧根据中间体含量计算标准片重，控制±3％片重差异进行压片。

结果讨论与分析

实施例一和实施例二比较可得，两者的处方组分配比不同，热熔制粒时间不同，实施例二处方组成中缓释材料占比高，制粒时间大大缩短，且所得颗粒均匀，流动性好，较实施例一中细粉少，可压性好；实施例二和实施例三比较可得，两者制粒工艺不同，实施例三中制粒工艺复杂，热熔制粒过程难以控制，颗粒有结块，细粉多，物料流动性差，可压性差；对比以上三种实施例可得，实施例二在所得颗粒和制粒工艺上更具优势。

溶曲相似性评价：

相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：

f

其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。

相似因子的具体测定步骤如下：

(1)分别取受试(变更后)和参比样品(变更前)各12片(粒)，测定其溶出曲线。

(2)取两条曲线上各时间点的平均溶出度值，根据上述公式计算相似因子(f2)。

(3)f2值越接近100，则认为两条曲线相似。一般情况下，f2值高于50，可认为两条曲线具有相似性，受试(变更后)与参比产品(变更前)具有等效性。

实施例2和3制备的自制制剂，体外溶出数据显示，上述两个实施例制备的自制制剂与参比制剂均具有较好的相似性，初步可以评估上述两个案例的体内的生物等效性结果较好，而实施例1制备的自制制剂，体外溶出数据显示与参比制剂不相似，评估该实施例与参比制剂的体内生物等效性差。