慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者生存预后预测模型

技术领域

本发明涉及肺疾病合并肺动脉高压患者预后预测评估，尤其涉及慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者生存预后预测模型。

背景技术

肺动脉高压是病死率很高的肺血管疾病，随着对肺动脉高压诊断和治疗的研究增加，提供有关该疾病对死亡率影响的最新信息非常重要。不同种族的流行病学特征各不相同：据美国国家心肺血液研究所报道，肺动脉高压在1、3和5年的生存率分别为68％、48％和34％，估计中位生存期为2.8年，中国特发性肺动脉高压患者的1、2、3和5年的生存率分别为68.0％、56.9％、38.9％和20.8％。鉴于亚洲人口众多，肺动脉高压潜在患病率可能更高，然而，缺乏大规模的流行病学研究，特别是针对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压相关的流行病学研究。

肺动脉高压在慢性阻塞性肺疾病人群中具有独立的预测作用，与慢性阻塞性肺疾病患者较差的生存有关。长期以来，慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压被认为是随着气流阻塞的严重程度和随后的慢性低氧血症的进展而发展的。然而，越来越多的研究发现气流阻塞在预测慢性阻塞性肺疾病人群的临床结局具有局限性，尽管肺功能检查是慢性阻塞性肺疾病诊断的金标准，第一秒用力呼气容积与肺动脉高压的血流动力学严重程度无关，也无法有效地预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的死亡率。此外，对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的临床风险分层知之甚少。因此，慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的早期临床风险评估、监测和随访工具具有重要的意义和临床价值，便于临床医生能够轻松有效地分析慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的个体化风险和预期的总生存期。

发明内容

本发明的目的在于提供慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者生存预后预测模型。本发明是基于慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压相关的临床特征，开发并验证慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压预后预测模型，并根据预后预测模型对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者进行风险分层，为慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者建立风险评估工具。该模型可用于分析慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者，将入院检查的相关临床指标代入该生存预后模型中，即可得出该患者在不同时间点的生存率。该预测模型可以通过识别高危患者来帮助指导治疗决策，便于进行个体化管理、风险评价及制定治疗策略。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：一种评估慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压预后预测模型，包括列线图，其包括分值标尺、预后变量、总分值标尺、生存概率变量，预后变量包括N末端-B型利钠肽前体(NT-proBNP)、平均肺动脉压(mPAP)、动脉血氧分压(PaO

分值标尺的分值范围为0-100，总分值标尺的分值范围为0-350。

通过X-tile软件确定，预后变量的最佳截断值为：(<35，35-47，>47)、N末端-B型利钠肽前体(<500，500-3500，>3500)、动脉血氧分压(<47，47-78，>78)，血小板(<110，≥110)和白蛋白(<32，≥32)。

列线图中，第一行为分值标尺，第二行为N末端-B型利钠肽前体、第三行为平均肺动脉压力、第四行为动脉血氧分压，第五行为白蛋白，第六行为血小板，第七行为总分值标尺，第八行为线性预测轴、第九行为1年生存概率变量、第十行为5年生存概率变量、第十一行为7年生存概率变量。

本发明另一个目的在于提供慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者生存预后预测模型的构建方法。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者生存预后预测模型的构建方法，包括以下步骤：

(1)收集患者临床特征数据；

(2)通过COX回归模型进行生存相关性分析，获得与总生存期相关的临床特征，包括N末端-B型利钠肽前体(NT-proBNP)、平均肺动脉压(mPAP)、动脉血氧分压(PaO

(3)以上述临床特征为预后变量构建预后列线模型。

步骤(1)中，患者入选标准为：

1)年龄>18岁。

2)慢性阻塞性肺疾病的诊断标准：肺功能检查确定的一秒率(第一秒用力呼气容积/用力肺活量)<70％。

3)肺动脉高压的诊断标准：右心导管检查结果显示平均肺动脉压力>20mm Hg。

4)作为肺动脉高压超声心动图筛查的关键变量：三尖瓣反流速度>2.8m/s。

5)在六个月内在同一家医院至少完成一次肺功能检查和超声心动图检查。

步骤(1)中，患者排除标准为：

1)无右心导管检查结果。

2)妊娠期妇女。

3)患有先天性心脏病和左心相关心脏疾病。

4)肺部疾病史，如肺栓塞、肺间质性疾病、活动性肺结核或严重支气管扩张。

5)有肾功能不全、血液病、风湿性免疫疾病、免疫缺陷或甲亢病史。

本发明步骤(2)中，通过X-tile软件确定，预后变量的最佳截断值为：平均肺动脉压力(<35，35-47，>47)、N末端-B型利钠肽前体(<500，500-3500，>3500)、动脉血氧分压(<47，47-78，>78)，血小板(<110，≥110)和白蛋白(<32，≥32)。

本发明的优点及有益效果如下：

本发明所提供的预测模型是基于目前最大样本量且基于我国慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者临床特征及人口学信息所获得的，用来预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的总生存期，并经过多中心数据集进行外部验证。是我国首个针对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者建立的风险评估工具，并提出对该类患者进行危险分层管理的新方式。

构建本发明所提供的预测模型，研究人群仅包括经右心导管检查确诊慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的III型肺动脉高压患者，不包括其他类型肺动脉高压的慢性阻塞性肺疾病患者。

本发明构建的预测模型为列线图模型，具有较好的区分度、校准度和临床应用价值，这对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者个体化随访和指导治疗策略具有临床意义。而且将减少由临床医生的主观经验引起的差误，并将为该类患者的长期慢性疾病管理提供一个有用的工具，有助于早期疾病识别和更好的临床决策，为长期慢性疾病管理提供简便的临床工具，并具有AI辅助诊疗研发前景。

附图说明

图1为本发明的流程图；

图2为森林图展示多因素COX回归分析；

图3为预后预测列线图模型的创建；

图4为预后预测模型的校准曲线；

图5为预后预测模型的受试者运行特征图；

图6为预后列线图模型的风险评分图；

图7为预后预测模型的决策曲线分析；

图8为预后预测列线图模型的风险分层；

图9为网页服务器的应用；

图10为网页服务器的应用；

图11为网页服务器的应用。

具体实施方式

以下将通过附图和具体实施例对本发明进行进一步地详细阐述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。

本发明的基本原理如下：

列线图是一种基于临床指标用于临床事件个体化预测分析的统计学模型，通过给不同等级的预测因子赋予相应的分值，各个预测因子的得分相加的总分所对应相应的发生风险概率，可以根据预测风险概率高低划分高危人群，进行临床干预。列线图是基于临床指标，对临床结局的独立危险因素进行量化并应用于临床结局个体化预测的临床工具可用于患者的综合评估、疾病的早期临床风险评估、临床治疗方案的制定和个体化预后风险评估。首先是基于大规模的临床数据分析，相较于临床医生的经验更具有客观性和准确性；其次列线图为直观的图标式模型，更方便临床应用；重要的是，所建立的列线图模型还可转化为在线应用程序，可以应用于智能化患者管理及辅助诊疗。

基于多因素COX逐步回归(向前法)变量筛选方法，得出赤池信息准则值最小的模型，最终确定N末端-B型利钠肽前体、平均肺动脉压、动脉血氧分压、血小板和白蛋白为慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压预后的独立预测因子。通过X-tile软件确定生存资料中连续型自变量的最佳截断值。采用R软件“rms”程序包构建预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压预后的列线图模型，可以帮助研究人员和临床医生通过输入相应的临床因素，方便地评估慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的生存概率。

实施例1

在3012例患者中，535人通过了质量控制，符合研究的资格标准。对符合研究的资格标准的535例经右心导管检查确诊为肺动脉高压的慢性阻塞性肺疾病患者进行长期随访，随访时间至少大于六个月。总生存期被定义为确诊肺动脉高压到死亡之间的间隔或最后一次随访日期(2022年7月)，主要结局为全因死亡率。535例慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者中，76例患者(14.2％)失访，共随访了459例慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者。来自第一部分训练队列中随访的334例慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者用于构建预测预后列线图模型的随访队列，将来自第一部分验证队列中随访的125例患者用于外部验证队列。本发明流程图如图1所示。

1.入选标准

(1)年龄>18岁。

(2)慢性阻塞性肺疾病的诊断标准：肺功能检查确定的一秒率(第一秒用力呼气容积/用力肺活量)<70％。

(3)肺动脉高压的诊断标准：右心导管检查结果显示平均肺动脉压力>20mm Hg。

(4)作为肺动脉高压超声心动图筛查的关键变量：三尖瓣反流速度>2.8m/s。

(5)在六个月内在同一家医院至少完成一次肺功能检查和超声心动图检查。

2.排除标准

(1)无右心导管检查结果。

(2)妊娠期妇女。

(3)患有先天性心脏病和左心相关心脏疾病。

(4)肺部疾病史，如肺栓塞、肺间质性疾病、活动性肺结核或严重支气管扩张。

(5)有肾功能不全、血液病、风湿性免疫疾病、免疫缺陷或甲亢病史。

根据随访情况共有459例慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者进行了随访，有76例(14.6％)失访，来自四家医院的病例(n＝334)作为随访队列，而另外两家医院的病例(n＝125)用作验证队列。随访的总人群中非重度肺动脉高压患者有232名(50.5％)，重度肺动脉高压患者有227名(49.5％)。总人群、随访队列和验证队列的中位随访时间分别为28个月(IQR:11-49)、31个月(IQR:12-51)和23个月(IQR:9-45)。对于总人群、随访队列和验证队列，慢性阻塞性肺疾病合并重度肺动脉高压的3年总生存期分别为66.2％(95％ CI,59.5％-73.6％)、64.9％(95％ CI,57.1％-73.7％)和70.3％(95％ CI,58.2％-84.9％)。随访的总人群、随访队列和验证队列的人口统计学和临床特征相似，无显著差异。

在随访队列的单因素Cox回归分析中发现，NYHA心功能、N末端-B型利钠肽前体、血小板、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、直接胆红素、白蛋白、肌酐、动脉血二氧化碳分压、肺动脉收缩压、三尖瓣反流速度、右心室直径、右心房内径、平均右心房压、平均右心室压、平均肺动脉压、心输出量、心指数、肺血管阻力、全肺阻力、右心房氧饱和度、动脉血氧分压与慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的总生存期相关。

基于赤池信息标准最小值的逐步回归消除潜在冗余后，进行多因素COX逐步回归(向前法)分析，结果显示，NT-proBNP、血小板、白蛋白、平均肺动脉压和动脉血氧分压是慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的独立预后因素。如图2所示，通过X-tile软件确定生存资料中连续型自变量的最佳截断值，结果显示，NT-proBNP(<500，500-3500，>3500)、mPAP(<35，35-47，>47)、PaO

如图3所示，基于以上5个独立预后因素，构建预后列线图模型，用于预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的总生存期。在预后列线图模型中可以获得每个独立预后因素的得分，每个预后因素的分值对应最上方评分轴的得分，将每个变量得分进行相加得到总分，总分对应在最下面轴上的概率值就是预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者1年、5年和7年的总生存期。

为检验预测模型的可重复性及外推性，建模后还需要对模型的性能进行评估及内、外部验证。生存预后的列线图模型预测效能的评价：

(1)使用受试者工作特征曲线以及曲线下面积AUC值评价评价列线图模型的辨别能力和区分度，AUC值>0.7表明列线图具有较好的分辨能力，AUC值越接近1.0说明预测结果与实际结果的一致性越好，其中0.5～0.7为较低区分度，0.7～0.9为中等区分度，>0.9为高区分度。

(2)采用校准曲线评价其校准能力，即评估每个患者的预测概率和实际概率之间的相关性。

(3)根据预后列线图对每个患者进行风险评分，绘制风险评分图将每个慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的死亡风险和对应的生存状态联合起来进行展示，进一步验证预后列线图在实际临床情况的准确性。

(4)应用决策曲线分析通过量化不同阈值概率下的净收益来评估列线图模型的临床效益和实用性；

(5)使用X-tile软件确定最佳死亡风险评分分界值，将慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者分为低危、中危和高危三组。使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用log-rank检验探讨三组患者间生存率的差异性。

如图4所示，预后列线图的校准曲线显示随访(图4A.a-c)与验证队列(图4B.a-c)中1年、5年和7年的列线图模型预测生存期和观察实际生存期之间具有较高的一致性。

如图5所示，应用时间依赖性ROC曲线来验证预后列线图模型的预测能力和区分度，结果显示，随访队列中1年、5年和7年的总生存期预测值分别为0.875、0.832和0.854(图5A)，而验证队列中1年、5年和7年的总生存期预测值分别为0.816、0.845和0.944(图5B)，这些结果表明了预后列线图模型具有令人满意的预测性能。

如图6所示，根据预后列线图模型对每个慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者进行风险评分，随访(图6A)和验证队列(6B)展示了每个患者的风险分布图(a)、实际生存状态(b)和独立预后因素的热图(c)，结果所示，根据预后列线图划分的高风险组中死亡患者显著多于低风险组，进一步验证了预后列线图模型的可行性和准确性。

如图7所示，临床决策曲线分析显示，预后列线图模型在预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的总生存期具有临床实用性，因为在随访(图7A.a-c)和验证队列(图7B.a-c)中，与变量全选和变量均不选策略相比，预后列线图模型在1年、5年和7年均增加了更多的净收益。

如图8所示，根据X-tile对慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者进行最优的风险分层，结果显示，最佳死亡风险评分分界值为139.7和193.3(图8A.a-c)，将慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者分为三个风险组：低风险组(总分<139.7)、中风险组(139.7≤总分<193.3)和高风险组(总分≥

193.3)。随访(图8B.a)和验证队列(图8B.b)中Kaplan-Meier生存曲线显示三个风险组间的生存函数具有良好的区分能力，三个风险组间的生存率也存在显著差异，高风险组的生存时间明显短于中风险组和低风险组。

基于R数据包“DynNom”，将生存预后的列线图模型开发为在线动态预后列线图模型(https://sex-copd.shinyapps.io/DynNomapp1/)，预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的生存率。在在线动态预后列线图模型输入慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的临床特征，得到该患者在不同时间点的生存率以及预测值95％的置信区间，可以帮助研究人员和临床医生轻松确定随时间推移的预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的生存率，也可公开访问的在线实施将帮助临床医生做出治疗决策，可通过智能化通信终端操作程序用于慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压患者的自我管理。

如图9-11所示，可访问https://sex-copd.shinyapps.io/DynNomapp1/的在线动态预后列线图模型，预测慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的生存率。一名慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压的NT-proBNP为500-3500ng/L，动脉氧分压为47-78mmHg，白蛋白≥32g/L，血小板<110*10