一种无定型玛巴洛沙韦组合物及其制备方法和药物制剂

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种无定型玛巴洛沙韦组合物及其制备方法和药物制剂。

背景技术

玛巴洛沙韦(Baloxavir marboxil，BAL)，玛巴洛沙韦是一种抗流感病毒药物，由日本Shionogi&Co.Ltd发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对A型或B型流感病毒的帽依赖性内切核酸酶的小分子抑制剂新药。它能通过小肠/血液/肝脏等中arylacetamide deacetylase迅速水解成活性成分S-033447。S-033447抑制流感病毒(RNA病毒)感染细胞内内切酶的活性，裂解宿主pre-mRNA的帽状结构，抑制病毒合成mRNA，进而阻断病毒的复制。玛巴洛沙韦是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药。并且现在有的非临床研究数据显示其对奥司他韦耐药病的禽流感亚型A/H7N9也具有活性(WHO2017)。同时仅需要单次用药，具有更好的方便性和治疗依从性。因为患者基数巨大，Baloxavir具有非常好的市场潜力。Baloxavir与奥司他韦相比，具有更快的抗病毒疗效，服药方案简单，不良反应更小等优势。但现有药代动力学研究大鼠和猴中Baloxavir的生物利用度仅约为10％，主要原因是玛巴洛沙韦有相对较差的溶解性，因此急需要研发一种能提高活性组分溶解性及生物利用度的玛巴洛沙韦组合物及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种无定型玛巴洛沙韦组合物及其制备方法和药物制剂，以解决现有技术中玛巴洛沙韦溶解性差的技术问题。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种无定型玛巴洛沙韦组合物，所述无定型玛巴洛沙韦组合物包含玛巴洛沙韦和载体；所述载体包含聚维酮类聚合物和/或纤维素类聚合物。

进一步的，所述聚维酮类聚合物包含PVPK30或PVPVA64；所述纤维素类聚合物包含HPMC-AS。

进一步的，所述玛巴洛沙韦的质量百分比为0.01～70％。

本发明提供了一种无定型玛巴洛沙韦组合物的制备方法，包括溶剂蒸发法、喷雾干燥法和熔融挤出法中的一种。

进一步的，所述溶剂蒸发法包括如下步骤：首先将玛巴洛沙韦、载体分散于溶剂中，然后去除溶剂，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

进一步的，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和丙酮中的一种或几种。

进一步的，所述玛巴洛沙韦和溶剂质量体积比为20～70mg:10～50mL。

进一步的，所述去除溶剂的方法包括自然晾干、烘干和减压干燥中的一种。

本发明还提供了一种玛巴洛沙韦的药物制剂，包含无定型玛巴洛沙韦组合物，所述药物制剂为颗粒剂、干混悬剂、片剂或胶囊剂。

本发明的有益效果：

(1)本发明将玛巴洛沙韦与聚维酮类聚合物和/或纤维素类聚合物分散于溶剂中，通过溶剂蒸发法、喷雾干燥法和熔融挤出法中的任意一种方法制得的无定型玛巴洛沙韦组合物，使得无定型玛巴洛沙韦组合物的载药量可高达60％。

(2)本发明所提供的无定型玛巴洛沙韦组合物溶出率大大提高：在pH为6.8的介质中90min可溶出80.7％，远远高于原料药玛巴洛沙韦的溶出率，高达70.8％；在水中90min可溶出31.3％，原料药玛巴洛沙韦可溶出14.8％，无定型玛巴洛沙韦组合物溶出率比原料药玛巴洛沙韦的溶出率提高了16.5％。

附图说明

图1为原料药玛巴洛沙韦(BAL-SD)烘干图；

图2为以HPMC-AS为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物烘干图；

图3为以PVPK30为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物烘干图；

图4为以PVPVA64为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物烘干图；

图5为以HPMC-AS为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物的DSC谱图：其中A样品为加热至235℃的DSC谱图，B样品为加热至235℃然后降温至-40℃再次升温至235℃的DSC谱图；

图6为以HPMCK30为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物的DSC谱图：其中A样品加热至235℃的DSC谱图，B样品加热至235℃然后降温至-40℃再次升温至235℃的DSC谱图；

图7为以PVPVA64为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物的DSC谱图，其中：A样品加热至235℃的DSC谱图，B样品加热至235℃然后降温至-40℃再次升温至235℃的DSC谱图；

图8为以HPMC-AS为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物的XRD图；

图9为以PVPK30为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物的XRD图；

图10为以PVPVA64为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物的XRD图；

图11为实施例3所制备的载体为HPMC-AS载药量为50％的无定型玛巴洛沙韦组合物和原料药玛巴洛沙韦在pH为6.8的介质中溶出曲线对比图；

图12为实施例3所制备的载体为HPMC-AS载药量为50％的无定型玛巴洛沙韦组合物和原料药玛巴洛沙韦在水介质中溶出曲线对比图。

具体实施方式

本发明提供了一种无定型玛巴洛沙韦组合物，所述无定型玛巴洛沙韦组合物包含玛巴洛沙韦和载体；所述载体包含聚维酮类聚合物和/或纤维素类聚合物。

在本发明中，所述聚维酮类聚合物包含PVPK30或PVPVA64，优选为PVPK30；所述纤维素类聚合物包含HPMC-AS。

在本发明中，所述玛巴洛沙韦的质量百分比为0.01～70％，优选为20～60％，进一步优选为40～60％。

本发明提供了一种无定型玛巴洛沙韦组合物的制备方法，包括溶剂蒸发法、喷雾干燥法和熔融挤出法中的一种。

在本发明中，所述的无定型玛巴洛沙韦组合物是指组合物中所含的玛巴洛沙韦处于无定型状态，其中所述的无定型指的是没有结晶的固体，优选采用X射线衍射(XRD)，差示扫描量热法(DSC)来检测和判断样品是否为无定型状态。

在本发明中，无定型玛巴洛沙韦组合物的制备方法优选为溶剂蒸发法或喷雾干燥法，进一步优选为溶剂蒸发法。

在本发明中，所述溶剂蒸发法包括如下步骤：首先将玛巴洛沙韦、载体分散于溶剂中，然后蒸发去除溶剂，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

在本发明中，所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷和丙酮中的一种或几种，优选为乙醇、异丙醇和二氯甲烷中的一种或几种，进一步优选为乙醇和/或二氯甲烷。

在本发明中，所述玛巴洛沙韦和溶剂质量体积比为20～70mg:10～50mL，优选为30～60mg:20～40mL，进一步优选为40～50mg:20～30mL。

在本发明中，所述去除溶剂的方法包括自然晾干、烘干和减压干燥中的一种，优选为自然晾干或烘干，进一步优选为烘干。

在本发明中，所提供的无定型玛巴洛沙韦组合物保持无定型状态大于等于1周，优选为大于等于2周，进一步优选为大于等于6周。

在本发明中，所述喷雾干燥法的具体参数为进口温度为80～95℃，气体流量为50～40，进样速率为8％～15％。

在本发明中，所述熔融挤出法的具体参数为加热温度为140～190℃，转速为19～25r/min，扭矩为12～45Ncm。

本发明还提供了一种玛巴洛沙韦的药物制剂，包含无定型玛巴洛沙韦组合物，所述药物制剂为颗粒剂、干混悬剂、片剂或胶囊剂。

在本发明中，所述药物制剂为颗粒剂、干混悬剂、片剂或胶囊剂，优选为颗粒剂、干混悬剂或片剂，进一步优选为颗粒剂或片剂。

在本发明中，优选的所述玛巴洛沙韦的药物制剂的制备方法为：

按照下列配比称取原料：

将玛巴洛沙韦和HPMC-AS混合后喷雾干燥得到的无定型玛巴洛沙韦组合物；将填充剂、粘合剂、和崩解剂和无定型玛巴洛沙韦组合物混合均匀，得到混合物，将润滑剂和混合物混合、压片，得到素片，用包衣粉对素片进行包衣，即得到药物制剂。

下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散于20mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为1:1)中，其中HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，HPMC-AS和玛巴洛沙韦的质量比为8:2，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例2

将HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散于20mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为1:1)中，其中HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，HPMC-AS和玛巴洛沙韦的质量比为6:4，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例3

将HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散于20mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为1:1)中，其中HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，HPMC-AS和玛巴洛沙韦的质量比为5:5，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例4

将HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散于20mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为1:1)中，其中HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，HPMC-AS和玛巴洛沙韦的质量比为4:6，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例5

将HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散于20mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为1:1)中，其中HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，HPMC-AS和玛巴洛沙韦的质量比为3:7，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例6

将PVPVA64和玛巴洛沙韦分散于50mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为4:1)中，其中PVPVA64和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPVA64和玛巴洛沙韦的质量比为8:2，通过涡旋处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例7

将PVPVA64和玛巴洛沙韦分散于50mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为4:1)中，其中PVPVA64和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPVA64和玛巴洛沙韦的质量比为6:4，通过涡旋处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例8

将PVPVA64和玛巴洛沙韦分散于50mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为4:1)中，其中PVPVA64和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPVA64和玛巴洛沙韦的质量比为5:5，通过涡旋处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例9

将PVPVA64和玛巴洛沙韦分散于50mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为4:1)中，其中PVPVA64和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPVA64和玛巴洛沙韦的质量比为4:6，通过涡旋处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例10

将PVPVA64和玛巴洛沙韦分散于50mL的二氯甲烷-乙醇(体积比为4:1)中，其中PVPVA64和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPVA64和玛巴洛沙韦的质量比为3:7，通过涡旋处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例11

将PVPK30和玛巴洛沙韦分散于30mL的丙酮中，其中PVPK30和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPK30和玛巴洛沙韦的质量比为8:2，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例12

将PVPK30和玛巴洛沙韦分散于30mL的丙酮中，其中PVPK30和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPK30和玛巴洛沙韦的质量比为6:4，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例13

将PVPK30和玛巴洛沙韦分散于30mL的丙酮中，其中PVPK30和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPK30和玛巴洛沙韦的质量比为5:5，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例14

将PVPK30和玛巴洛沙韦分散于30mL的丙酮中，其中PVPK30和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPK30和玛巴洛沙韦的质量比为4:6，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例15

将PVPK30和玛巴洛沙韦分散于30mL的丙酮中，其中PVPK30和玛巴洛沙韦分散的总质量为100mg，PVPK30和玛巴洛沙韦的质量比为3:7，通过超声处理全部溶解后，置于60℃烘箱中烘干，即可得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

实施例16

将HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散于50mL甲醇中，其中HPMC-AS和玛巴洛沙韦分散的总质量为250mg，HPMC-AS和玛巴洛沙韦的质量比为4:6，超声至完全溶解后，置喷雾干燥机处理，具体的喷雾干燥参数见表1。

表1喷雾干燥参数设置：

收集喷雾干燥样品，即得到无定型玛巴洛沙韦组合物。

溶出度测定：

以实施例3制得的无定型玛巴洛沙韦组合物为例，测定无定型玛巴洛沙韦组合物在pH6.8介质和水介质中溶出速度，称取HPMC-AS为载体的固体分散粉末40mg，其中玛巴洛沙韦的含量为20mg，对照组称取HPMC-AS和玛巴洛沙韦物理混合物60mg，其中玛巴洛沙韦的含量为20mg。

采用溶出第二法桨法测定，溶出介质为脱气水和pH为6.8的磷酸盐介质，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、90min。量取经脱气处理的溶剂900ml,注入每个操作容器内，加温使溶剂温度保持在37℃±0.5℃。取供试品，分别投入6个操作容器内，在规定取样点吸取溶液4.5mL，同时补液4.5ml。取出来的溶液2mL移至已加入1mL甲醇的溶出管中，涡旋混匀后用0.45μm尼龙滤膜(有机滤膜)过滤，滤液在260nm下测定紫外吸收，试验样品溶出测定三次，其中具体溶出方法及检测方法如表1所示。

表1溶出方法及检测方法具体参数

表2实施例1～15以及对照组的DSC图谱和XRD图谱表征

其中，表2中的BAL-SD代表纯玛巴洛沙韦原料药、AS-SD、K30-SD和VA64-SD代表纯载体。

从表2中可以看出，以HPMC-AS为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物载药量为60％时有少量析出，载药量为70％时有明显析出，效果最佳；以PVP K30、PVPVA64为载体的无定型玛巴洛沙韦组合物载药量为40％时均有明显析出，不能达到无定形要求。三种载体均可制备出无定型玛巴洛沙韦组合物，其中PVPK30、PVPVA64最大载药量至少为20％，HPMC-AS最大载药量至少为60％。

从图中可以看出，图1为单独玛巴洛沙韦原料药做的固体分散体，很明显有白色晶体析出，图2显示玛巴洛沙韦和HPMCAS的质量比为2：8至6：4时制的固体分散体，为无色透明，无白色晶体析出，而比例为7：3时有白色晶体析出。图3显示，玛巴洛沙韦和PVPK30质量比例为4：6时即出现明显析出现象，无法制备无定形样品。图4显示，玛巴洛沙韦和VA64质量比例为4：6时即出现明显析出现象，无法制备无定形样品。

从图11、12的溶出曲线可以看出，在pH为6.8的介质中90min无定型玛巴洛沙韦组合物可溶出80.7％，原料可溶出9.9％，无定型玛巴洛沙韦组合物溶出效果比原料药提高了70.8％；在水中90min无定型玛巴洛沙韦组合物可溶出31.3％，原料药可溶出14.8％，无定型玛巴洛沙韦组合物比原料药提高了16.5％。可见，本发明所制备的无定型玛巴洛沙韦组合物溶出效果比原料药好。

由以上实施例可知，本发明提供了一种无定型玛巴洛沙韦组合物及其制备方法和药物制剂，本发明的无定型玛巴洛沙韦组合物包含玛巴洛沙韦和载体，其中载体包含聚维酮类聚合物和/或纤维素类聚合物，玛巴洛沙韦的质量百分比为0.01～70％。本发明制备无定型玛巴洛沙韦组合物可以选择溶剂蒸发法、喷雾干燥法或熔融挤出法制备得到。本发明所提供的无定型玛巴洛沙韦组合物在pH为6.8的介质和水中溶出率大大提高，远远高于原料药玛巴洛沙韦的溶出率，其中在pH为6.8的介质中90min可溶出80.7％，在水中90min可溶出31.3％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。