过滤系统、部件和方法

相关申请

本申请要求提交于2020年11月23日的美国临时申请序列号63/117,365的优先权，其全部内容特此并入本申请中。

技术领域

本公开涉及过滤系统、部件以及与其相关的方法。

背景技术

本公开为与切向流过滤(TFF)系统中使用一次性部件相关联的问题提供解决方案。例如，已知包括TFF过滤器(如盒式过滤器)的TFF系统(所述TFF系统具有由一次性材料制成的完全一次性流动路径)不能提供足够的体积容量和/或抵抗大规模TFF过程中遇到的压力。本公开为这些和其他本领域公认的和未公认的问题提供了解决方案。

附图说明

图1：一次性盒式歧管的示例性视图。图1A示出了示例性底件。图1B示出示例性顶件。图1C示出一次使用的一次性的盒式歧管的一个视图。

图2：TFF系统的示例性视图。

图3：TFF系统的示例性视图。

图4：TFF系统的高压一次性流动路径的示例性视图。

图5：TFF系统的高压一次性流动路径的示例性视图。

发明内容

本公开涉及切向流过滤(TFF)系统，其包括一次性盒式歧管和至少一个TFF过滤器。在一些实施方式中，一次性盒式歧管包括进料入口导管、渗透物排放导管和渗余物出口导管，其中多个TFF过滤器提供约5m

具体实施方式

本公开一般涉及使用切向流过滤(“TFF”)的纯化系统(“TFF系统”)，其包括与至少一个TFF过滤器(例如，过滤膜和/或盒式过滤器)流体连接的至少一个一次使用的、一次性的盒式歧管。在各种实施方式中，此类TFF系统还可以包括用于进料、渗余物和渗透物的一个或多个导管(例如，管、管道)、壳体或外壳、阀、垫圈、泵模块(例如，包括泵壳体、隔膜和止回阀的泵模块)、一个或多个容器(例如，储液器容器)，和/或一个或多个压力表。在一些实施方式中，TFF系统可以包括至少一个进料容器和至少一个一次性渗余物容器(其中至少一个进料容器和至少一个一次性渗余物容器可以是相同的)、一个或多个一次性渗透物容器、具有一个或多个泵和泵驱动器的任选的一次性缓冲容器(所述泵驱动器控制进料、渗余物和/或渗透物的流动)、与一次性盒式歧管联接的至少一个TFF过滤器(在优选实施方式中为多个TFF过滤器)，其中此类部件彼此流体连接，以使得进料和/或其他材料能够从一个或多个此类部件中流出和/或通过，所述系统任选地包括引导进料、渗余物和/或渗透物流向系统的各种部件的一个或多个阀。在一些实施方式中，进料容器可以是包括至少一个传热元件的夹套容器。

在一些实施方式中，本公开提供了切向流过滤(TFF)系统，其包括在一次使用的、一次性流动路径内的至少一个一次性TFF盒式歧管和优选地多个TFF过滤器。一次使用的、一次性流动路径是指由一次性材料(如塑料、热塑性弹性体或类似材料)构成的、引导进料、渗余物和渗透物流动的流动路径。在优选实施方式中，TFF系统通过包括由一次性半柔性硬塑料管(优选硬度约为60D，如Kynar管)或编织增强的硅制成的高压供应和返回回路(例如，进料入口导管、渗透物排放导管、渗余物出口导管)来实现大规模操作，所述高压供应和返回回路与盒式歧管流体连接，所述盒式歧管将流量分配给TFF过滤器和/或TFF膜(例如TFF过滤器盒式膜包)和分配来自所述TFF过滤器和/或TFF膜的流量。在一些实施方式中，TFF系统包括一个或多个过滤单元，所述一个或多个过滤单元包括具有进料入口导管、渗透物排放导管和渗余物出口导管的一次性盒式歧管，以及被供给进料的总表面积约为5m

在一些实施方式中，一次性进料容器可以是其中能够保持诸如进料和/或渗余物的溶液的容器，与TFF系统的其他部件分离，和/或充当通过TFF过滤器处理的材料来源。在一些实施方式中，进料容器可以采取标准生物反应器或发酵容器的形式，如本领域的普通技术人员可以理解的那样。在一些实施方式中，进料容器可以是绝缘的、带夹套的和/或包括一个或多个传热系统。在一些实施方式中，容器可以具有例如但不限于美国专利号8,658,419(ABEC,Inc.)、美国专利号9,228,165B2(ABEC,Inc.)、和/或WO 2019/070648 A2(ABEC,Inc.)中公开的形式。在一些实施方式中，一次性进料容器可以是锥底或郁金香底(tulip-bottom)的容器和/或优选具有至少20L的容量。可如本文所公开使用的其他类型的合适的进料容器在本领域也是已知的，正如本领域的普通技术人员所理解的那样。

在一些实施方式中，TFF系统可以包括与进料泵流体连接的进料容器，所述进料泵与流体连接到至少一个TFF过滤器的一次性盒式歧管流体连接。在优选实施方式中，一次性盒式歧管可以与渗余物出口导管和控制渗余物的流量的一个或多个阀、以及渗透物出口导管和控制渗透物的流量的一个或多个阀流体连接。渗余物出口导管可以与渗余物容器和/或进料容器流体连接。渗余物出口导管通常与进料容器流体连接，其中渗余物将通过TFF过滤器进行再循环。渗透物可以被引导(即流体连接)到一次性渗透物容器。在一些实施方式中，一次性进料容器也可以与另一个一次性容器，诸如渗滤和/或缓冲容器流体连接。如本领域的普通技术人员所理解的，TFF系统中可以包括任何数量的用于引导进料、渗透物和/或渗余物的流动的阀和/或控制器。

在一些实施方式中，一次性盒式歧管包括一个或多个进料入口和/或一个或多个渗余物出口，以及一个或多个渗透物出口。一次性盒式歧管还可以包括进料经过的多个TFF过滤器(其可以是过滤器或盒式膜包)。在一些实施方式中，进料(例如，流体)进入一次性盒式歧管并穿过TFF过滤器。当进料通过TFF过滤器时，它通常被分离成渗余物和渗透物。在一些实施方式中，然后可以通过渗透物出口将渗透物从系统中移除(例如，丢弃)。在一些实施方式中，渗余物可以通过渗余物出口收集，并被引向储存容器和/或返回系统中(例如，引向进料供应容器)以进一步处理(例如，再循环)。

联接(或“流体连接”)到一次性盒式歧管的TFF过滤器可以包括本领域普通技术人员可以获得的任何合适的TFF过滤材料。适用于本文所述的示例性盒式膜包(例如，TFF盒式膜包或盒式过滤器)可以包括，但不限于

在一些实施方式中，TFF系统可以包括多个过滤单元，所述多个过滤单元包括与一个或多个一次性盒式歧管联接的多个TFF过滤器和/或一个或多个TFF过滤器，其中过滤单元中的每一个直接或间接地流体连接。过滤单元可以被布置为使用将单元彼此流体连接的导管和/或阀进行并联处理和/或串联处理。例如，在一些实施方式中，过滤单元可以在单元之间的阀打开时并联操作，或在单元之间的阀关闭时串联操作，并可以在系统中的各种过滤单元之间交替，以使得一些单元可以与其他单元并联操作，而其他单元串联操作。在一些实施方式中，过滤单元可以使用本领域已知的一个或多个分流器或分离板(例如，(例如，

一次性盒式歧管以及TFF系统的其他部件中的任一个可以由一次性(例如，一次使用)、可重复使用(例如，可消毒)和/或可更换/可替换的材料制成，本领域的普通技术人员可以从商业上获得这些材料。在优选实施方式中，TFF系统的部件由一次性材料制成，优选一次使用的一次性材料制成。在更优选实施方式中，至少TFF盒式歧管由一次性材料制成，优选一次使用的一次性材料制成。可以包括在TFF系统中的示例性、非限制性部件可以包括

通常，本发明的一次性TFF组件包括由一次性进料线、一次性盒式歧管、一次性渗余物线、一次性渗透线和一次性再循环线或其组合组成的一次性流动路径。一次性部件和一次性反应器容器由一次性材料(如塑料、热塑性弹性体、橡胶、金属)制成。优选地，一次性部件和容器由塑料、热塑性弹性体或低密度和高密度聚乙烯(LDPE和HDPE)或尼龙的组合制成。

在优选实施方式中，一次性盒式歧管可以布置，和/或布置在TFF系统内，基本上如图1-5中任一个所示。如图1的优选实施方式所示，一次性盒式歧管可以包括支撑底座、用于进料的至少一个入口、用于渗余物的至少一个出口和用于渗透物的至少一个出口。TFF歧管的优选实施方式如图1所示。示例性底件如图1A所示并且包括底部支撑底座(16)和至少一个歧管供应入口(17)和一个渗透物排放管(21)。示例性顶件如图1B所示，其具有顶部支撑底座(18)、至少一个歧管出口(19)和至少一个渗透物出口(20)。示例性一次性歧管如图1C所示。在优选实施方式中，组装好的TFF盒式歧管包括由TFF歧管(21)组成的图1C的TFF歧管、图1A的底件和图1B的顶件，所述TFF歧管(21)进一步由歧管入口或出口端口(取决于取向)(22)和渗透物端口(排放管或出口，取决于取向)(23)组成。在典型的使用中，进料和/或循环的进料通过歧管供应入口进入TFF过滤单元，并且过滤的材料(即渗余物)通过歧管出口离开TFF过滤单元，在所述歧管出口，过滤的材料可以被引导到再循环泵，回到一次性容器(DC)支架内的DC和/或以其他方式收集为过滤的产品(例如，最终产品)。过滤的产品也可以通过渗透物出口和/或渗透物排放管离开TFF过滤单元，所述产品不被再循环，而是被保留或作为废物处理掉。

在优选实施方式中，诸如图2-3所示的那些，TFF系统可以包括：DC支架(1)内的一次使用的反应容器(一次性容器，“DC”)；用于向DC供应用于过滤或缓冲的产品的缓冲液和/或产品(待由TFF处理)泵(1a)；将缓冲液和/或产品供应到再循环回路中的进料泵(2)；一次使用的一次性TFF过滤单元(3)，其包括盒式过滤器(3a)、顶件和底件(例如，板)(3c)以及一个或多个(优选两个)一次性盒式歧管(3b)，所述一次性盒式歧管引导渗余物和渗透物流动路径通过盒式过滤器(3a)(例如，过滤介质)并进入到再循环回路(例如，高压返回回路(10))；用于供应/控制通过再循环回路(7(供应侧)和10(返回侧))的流量的再循环回路泵(4)；包括电源和控制系统的电气柜(5)(例如，控制界面(HMI))；用于控制(开、关、控制)整个系统中分配和使用的各种溶液的流量的一个或多个阀(例如夹管阀)(6、6a)；以及包括控制液压缸(12)的液压(例如，优选施加压力来将过滤盒保持在适当位置并压在盒式歧管上)的液压缸外壳。图4-5进一步示出了一次使用的一次性TFF过滤单元的优选实施方式，其包括：再循环回路泵(4)；向TFF盒式膜包(3a)供应要过滤的产品的高压供应回路(7)，通过进料供应入口(14)从进料泵(2)供应产品给所述高压供应回路(7)，并且所述高压供应回路(7)与一个歧管入口导管(8)连接，通过所述歧管入口导管供应要过滤的产品给TFF盒式过滤器(3a)；歧管出口导管(9)，TFF滤液从所述歧管出口导管送入高压返回回路(10)进行再循环，或者通过进料和/或渗余物返回出口(15)返回到DC支架(1)；渗透物排放导管(11)，渗透物(废物)通过所述渗透物排放导管从TFF过滤单元中移除(例如，用于废物收集)；液压缸(13)连同用于监测系统中的压力的一个或多个压力表(13a)，所述液压缸对系统施加压力以将TFF过滤盒(3a)保持在抵靠一次性盒式歧管(3b)的位置；以及将过滤器保持在适当位置的端板(13b)。在优选实施方式中，DC、TFF过滤单元、一次性盒式歧管(3b)和高压(如Kynar)回路部件(7、10)由一次性或一次使用的材料(如热塑性弹性体、LDPE、HDPE)组成。在优选实施方式中，TFF盒式膜包支架可以基本如图1-5中的任一个所示布置，并可适当地并且如本领域普通技术人员所理解的那样修改。例如，诸如但不限于电气柜和夹管阀的部件的位置可以不同于图1-5所示的位置。如图5的优选实施方式所示，例如，TFF盒式膜包支架可以包括支撑底座、用于进料的至少一个入口、用于渗余物的至少一个出口和用于渗透物的至少一个出口。如本领域普通技术人员所理解的那样，还设想了其他实施方式。

在一些实施方式中，本公开提供了切向流过滤(TFF)系统，其包括一次性TFF流动路径，所述流动路径包括一次性盒式歧管、包括一次性低压管的第一流体通路、包括一次性高压管的第二流体通路以及一次性反应器容器。在一些实施方式中，TFF系统还包括至少一个再循环泵，其中：一次性反应器容器与一次性低压管和再循环泵流体连接；再循环泵与一次性高压管(如Kynar管)中的向一次性盒式歧管供应进料的区段(高压供应回路)流体连接；再循环泵与一次性高压管中的将进料从一次性盒式歧管返回到循环泵的区段(高压返回回路)流体连接；并且，一次性反应器容器不直接与一次性高压管流体连接。在优选实施方式中，一次性盒式歧管包括至少一个进料入口导管、至少一个渗透物排放导管和至少一个渗余物出口导管，进一步优选地，其中至少一个进料入口导管、至少一个渗透物排放导管和至少一个渗余物出口导管中的每一个与一次性高压管流体连接。在优选实施方式中，一次性盒式歧管能够在高达约60磅/平方英寸(表压)(psig)的压力下(例如，Kynar管)稳定地处理进料。在优选实施方式中，一次性盒式歧管包括塑料，任选地，其中塑料包括尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)或由尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)组成。在优选实施方式中，如根据ASTMD2240标准确定的，一次性高压管的肖氏硬度至少约为40D，任选地至少约为50D，并且优选约为60D，该ASTM D2240标准为本领域普通技术人员所认可。在其他实施方式中，一次性高压管可以是能够处理所需压力和流速的编织管。在优选实施方式中，一次性盒式歧管与一个或多个TFF过滤盒(作为过滤单元)流体连接，每个TFF过滤盒(或其组合)提供约5m

在优选实施方式中，本公开提供了一次性盒式歧管，所述一次性盒式歧管包括至少一个进料入口导管、至少一个渗透物排放导管和至少一个渗余物出口导管；可以在高达约60磅/平方英寸(表压)(psig)的压力下稳定地处理进料；并且，包括塑料，任选地，其中塑料包括尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)或由尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)组成。在一些实施方式中，一次性盒式歧管能够与至少一个切向流过滤(TFF)膜流体连接。

在一些实施方式中，本公开提供了用于纯化和/或浓缩存在于进料内的产品的方法，所述方法包括使用本公开的TFF系统和/或一次性盒式歧管传递进料。在一些实施方式中，所述方法可以包括将进料通过一次性盒式歧管和TFF盒式膜包，以产生渗余物并分离渗余物，和/或将渗余物通过TFF盒式膜包再循环，以产生纯化和/或浓缩的产品。在优选实施方式中，进料在高达约60磅/平方英寸(表压)(psig)的压力下通过一次性盒式歧管和TFF盒式膜包。在优选实施方式中，所述方法包括使用包括塑料的一次性盒式歧管，任选地其中塑料包括尼龙或高密度聚乙烯(HOPE)或由尼龙或高密度聚乙烯(HOPE)组成。

在一些实施方式中，本公开提供了用于通过以下方式来制备本文所公开的TFF系统的方法：在一些实施方式中，将一次性反应器容器与一次性低压管和再循环泵流体连接；将再循环泵与一次性高压管中的向一次性盒式歧管供应进料的区段流体连接；将再循环泵与一次性高压管中的将进料从一次性盒式歧管返回到再循环泵的区段流体连接，其中所述方法不包括将一次性反应器容器与一次性高压管直接流体连接。

本领域的普通技术人员还公开和/或设想了和/或可以从本公开中设想出其他实施方式。本公开的各种实施方式将参考附图(如果有)进行详细描述。对各种实施方式的参考并不限制本发明的范围，其仅受本发明所附权利要求书的范围限制。另外地，本说明书中阐述的任何示例不旨在限制并且仅阐述受权利要求书保护的本发明的许多可能的实施方式中的一些。

除非另有说明，否则以下术语在此使用。“切向流过滤”(TFF)是指这样的过滤，其中含产品的溶液(例如，进料)切向穿过TFF滤膜，并且通过施加压力使低分子量的盐或溶质通过。“进料”是指被送到TFF系统进行过滤和/或分离的溶液。“分离”是指将进料分离成至少两个流，通常是渗透物和渗余物。“渗透物”是指渗透通过TFF过滤器的膜的进料的部分。“渗余物”是指被过滤的溶液中被TFF过滤器(即其膜)保留的部分，并且渗余物是富含进料中存在的至少一种蛋白质的流体。“流体连接”或“被流体连接”用于指示相互连接的部分/部件在此类部分/部件之间提供流体的流动。“流动路径”是指包括TFF膜(例如，超滤、微滤)的通道，溶液在TFF模式下流过所述通道(例如，并且可以是任何适当的类型，包括但不限于直线、盘绕和/或蛇形，开放，包括障碍物，有或没有间隔物)。“过滤单元”是与一个或多个TFF过滤器和/或TFF过滤盒联接的一次性盒式歧管。“一次性盒式歧管”是支持并与一个或多个TFF过滤器和/或，优选是TFF盒式膜包联接的装置。“TFF盒式膜包”是包括至少一个TFF过滤膜(例如，超滤、微滤)的盒或结构。“滤膜”是可渗透的膜，用于将进料分离成渗透物和渗余物(例如，通过超滤、微滤、反渗透和/或纳滤)。“超滤”、“微滤”和类似术语是指例如，使用具有适当物理和化学特性的合成半透膜来主要根据分子大小和形状来区分混合物中的分子，并完成不同分子的分离或完成类似分子的浓缩。在一些实施方式中，“超滤膜”是具有在大约1纳米到大约100纳米之间的孔径的膜。在一些实施方式中，“微滤膜”是具有在大约0.1微米到大约10微米之间的孔径的膜(包括两者之间的所有数值)。“渗滤(Diafiltering)”、“渗滤(diafiltration)”、“渗滤(diafiltered)”、“渗滤(diafiltrating)”、“DF”和类似术语是指，例如，使用超滤膜从含有蛋白质、肽、核酸或其他生物分子的溶液或混合物中去除、替换或降低盐或溶剂的浓度。“流体连接”是指一个TFF系统部件(如一次性盒式歧管)通过至少一个液体导管与另一个和/或不同类型的部件连接，所述液体导管提供TFF系统部件之间的液体的流动(如进料导管或通道、渗余物导管或通道、渗透物导管或通道)。流体连接的部分或部件，或共享“流体连接”的部分或部件，是通过导管或通道连接的TFF系统的部分或部件，流体(如进料、渗余物、渗透物)通过所述导管或通道穿过TFF系统。“直接”流体连接是指TFF系统部件与另一部件流体连接，使得流体不会流经任何中间的TFF系统部件(例如，定位在另外两个TFF系统部件之间的TFF系统部件)。例如，在一些实施方式中，进料容器直接与低压导管流体连接，但不与高压导管或再循环泵连接，而进料泵可以直接与低压导管(例如，从进料容器)连接，并直接与高压导管连接(例如，连接到高压管和从高压管连接)。“产品”是化合物，诸如蛋白质(如抗体)，其存在于使用TFF系统浓缩和/或分离的进料中。“并联”是指其中多个过滤单元流体连接，使得进料从进料入口直接分配到TFF系统中的过滤单元中的每一个的TFF工艺。“串联”是指其中多个过滤单元流体连接，使得进料仅分配给TFF系统中的初始过滤单元，并且/或者其中后续过滤单元从前一过滤单元接收各自的溶液的TFF工艺。术语“容器”是指可以容纳或保持流体和/或在一些实施方式中提供进料源和/或渗余物源的罐子、容器和/或储液器。

本公开包括但不限于以下方面：

1.一种切向流过滤(TFF)系统，其包括一次性TFF流动路径，所述流动路径包括一次性盒式歧管、包括一次性低压管的第一流体通路、包括一次性高压管的第二流体通路以及一次性反应器容器。

2.根据方面1所述的TFF系统，所述系统还包括至少一个再循环泵，其中：

所述一次性反应器容器与所述一次性低压管流体连接，但不与所述再循环泵流体连接；

所述再循环泵与一次性高压管的向所述一次性盒式歧管供应进料的区段流体连接；

所述再循环泵与一次性高压管的将进料从所述一次性盒式歧管返回到所述再循环泵的区段流体连接；并且，

所述一次性反应器容器不直接与所述一次性高压管流体连接。

3.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性盒式歧管包括至少一个进料入口导管、至少一个渗透物排放导管和至少一个渗余物出口导管。

4.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述至少一个进料入口导管、至少一个渗透物排放导管和至少一个渗余物出口导管各自流体连接到一次性高压管。

5.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性盒式歧管可以在高达约60磅/平方英寸(表压)(psig)的压力下稳定地处理进料。

6.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性盒式歧管包括塑料，任选地，其中所述塑料包括尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)或由所述尼龙或所述高密度聚乙烯(HDPE)组成。

7.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性高压管具有至少约40D、任选约60D的肖氏硬度，或为编织增强的硅。

8.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性盒式歧管与一个或多个TFF过滤盒流体连接，所述TFF过滤盒能够提供约5m

9.根据前述任何方面所述的TFF系统，其包括串联流体连接的多个TFF盒式膜包，其中进料和任选的渗余物和渗透物从初始TFF盒式膜包流向终端TFF盒式膜包，任选地其中至少一个附加的TFF盒式膜包定位在所述初始TFF盒式膜包和所述终端TFF盒式膜包之间。

10.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性反应器容器是锥底或郁金香底的容器。

11.根据前述任何方面所述的TFF系统，其中所述一次性反应器容器包含所述进料和/或渗余物。

12.根据前述任何方面所述的TFF系统还包括用于控制进入和/或来自所述过滤元件中的一个或多个的流量的至少一个阀，所述至少一个阀与至少一个泵流体连接。

13.根据方面12所述的TFF系统，其中所述至少一个阀和至少一个泵由计算机控制。

14.一种一次性盒式歧管，所述一次性盒式歧管包括至少一个进料入口导管、至少一个渗透物排放导管和至少一个渗余物出口导管；能够在高达约60磅/平方英寸(表压)(psig)的压力下稳定地处理进料；并且，包括塑料，任选地，其中所述塑料包括尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)或由所述尼龙或所述高密度聚乙烯(HDPE)组成。

15.根据方面14所述的一次性盒式歧管，其与至少一个切向流过滤(TFF)膜流体连接。

16.一种用于纯化和/或浓缩存在于进料内的产品的方法，所述方法包括使用根据方面1-13中任一项所述的系统和/或根据方面14和/或15所述的一次性盒式歧管来使所述进料通过。

17.根据方面16所述的方法还包括将所述进料通过所述一次性盒式歧管和TFF盒式膜包，以产生渗余物并分离所述渗余物，和/或将所述渗余物通过所述TFF盒式膜包再循环，以产生纯化和/或浓缩的产品。

18.根据方面16或17所述的方法，其中所述进料在高达约60磅/平方英寸(表压)(psig)的压力下通过所述一次性盒式歧管和TFF盒式膜包。

19.根据方面16-18中任一项所述的方法，其中所述一次性盒式歧管包括塑料，任选地，其中所述塑料包括尼龙或高密度聚乙烯(HDPE)或由所述尼龙或所述高密度聚乙烯(HDPE)组成。

20.一种用于制备方面1-13中任一项所述的TFF系统的方法，所述方法包括将一次性反应器容器与一次性低压管和进料泵流体连接；将再循环泵与一次性高压管中的向一次性盒式歧管供应进料的区段流体连接；将所述再循环泵与一次性高压管中的将渗余物材料从所述一次性盒式歧管返回到所述再循环泵的区段流体连接，其中所述方法不包括将所述一次性反应器容器与所述一次性高压管直接流体连接。

术语“一个”、“一种”和/或“所述”通常指至少一个、或一个或多个。术语“大约”、“约”等，当作为修饰语使用时，是指在执行标准程序中通常出现的数字的变体。在一些优选实施方式中，“大约”、“约”等表示在所列数值的百分之十(即+/-10％)之内的数值。术语“大约”、“约”等，当放在一列数值或范围前面时，是指独立地在该列或范围中的每个单独的数值，就好像该列或范围中的每个单独的数值是紧接在该术语前面。任选的和任选地是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的状况以及事件或情况没有发生的状况。范围在本文中可以表示为从大约一个特定的值，和/或到大约另一个特定的值。当表达这种范围时，另一个方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。同样地，当数值被表达为近似值时，通过使用前导词大约或约，将理解的是特定的数值形成了另一个方面。将进一步理解，范围中的每一个的端点既与另一个端点有关，也与另一个端点无关，这都是重要的。范围(例如，90-100％)是指包括范围本身以及范围内的每个独立的值，就像每个值被单独列出一样。

本公开内引用的任何参考文献全文以引用方式并入本文。在以下示例中进一步描述了某些实施方式。这些实施方式仅作为示例提供，并且不打算以任何方式限制权利要求的范围。

本文还提供了试剂的其他优点和使用所述试剂的方法，如本领域普通技术人员所理解的那样。虽然已经在优选实施方式方面描述了某些实施方式，但可以理解的是，对于本领域的技术人员来说，会发生变化和修改。因此，所附的权利要求书旨在涵盖属于以下权利要求书范围内的所有此类等效变化。