一种C8漆酚衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物合成化学技术领域，具体涉及一种C8漆酚衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

漆酚是漆树（Toxicodendron verniciflum (Stokes) F. A. Barkl.）分泌物生漆中的一种天然活性成分，是我国重要的林特产品，世界上85%的生漆产自中国。漆酚是一种邻苯二酚结构的烷基酚类化合物，其侧链为不同饱和度的C

目前漆酚结构中可修饰的活性位点主要集中在苯环和酚羟基上，而烷基链因缺乏修饰位点很难引入功能基团，利用侧链双键的氧化裂解是获得侧链末端可修饰漆酚的有效手段。但目前为止，针对漆酚烷基链双键进行氧化裂解的研究还未见任何文献报道，已有的报道主要以腰果酚为原料，通过氧化裂解、还原等反应在侧链末端引入醛、醇等基团，漆酚化学结构与腰果酚非常相似，因此可借鉴腰果酚烷基链氧化裂解方法，制备末端具有可修饰基团的C8烷基链漆酚，为漆酚的多位点结构修饰提供可靠原料，研究表明芳香类、杂环类、氨基酸、酰胺、酰肼类功能基团引入可提高化合物的抗肿瘤活性。目前还未有C8烷基链漆酚及其抗肿瘤衍生物的相关报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明所要解决的第一技术问题在于提供一种C8漆酚衍生物，C8漆酚衍生物具有良好的抑制肿瘤细胞增殖的能力。本发明所要解决的第二技术问题在于提供一种C8漆酚衍生物的制备方法，用于制备可抑制肿瘤细胞的C8漆酚衍生物。本发明所要解决的第三技术问题在于提供一种C8漆酚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，肿瘤细胞包括HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞。

为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：

一种C8漆酚及其抗肿瘤衍生物，包括C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2，其结构式分别如下：

进一步的，所述的化合物C8漆酚的合成方法包括如下步骤：

以精制漆酚为原料，取一定量精制漆酚溶于CH

C8漆酚反应过程如下：

进一步的，所述用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为3：7。

进一步的，所述用正己烷-CH

进一步的，所述的化合物C8-UD1的合成方法包括如下步骤：

以U3为原料，取一定量U3溶于DMSO，然后加入一定量NaNO

C8-UD1反应过程如下：

进一步的，所述用EtOAc-正庚烷洗脱，EtOAc：正庚烷的体积比为50:50。

进一步的，所述的化合物C8-UD2的合成方法包括如下步骤：

以U5为原料，取一定量U5溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和4-（1,2,4-三氮唑基）苯胺的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U11；取一定量U11溶于HAc中，常温下通入CO气体，然后加入一定量三氟乙酸、过硫酸钾和醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入一定量水，用NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，有机相蒸干溶剂得化合物U12；取一定量U12和亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，减压蒸干溶剂得化合物U13；取一定量U13溶于DMF中，然后逐滴加入三乙胺和组氨酸的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，在80℃下真空干燥12小时后得到化合物U14；然后将U14与一定量的NaOH、甲醇-d4和D

C8-UD2反应过程如下：

进一步的，所述用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为2:8。

进一步的，所述的C8漆酚及其抗肿瘤衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

进一步的，所述的肿瘤细胞为HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞。

本发明以精制漆酚为原料，通过加入苯磺酰氯进行羟基保护反应，可在漆酚邻二酚羟基上引入Ts基团，然后通过加入O

本发明采用MTT法分别测定了化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2在不同浓度条件下对6种肿瘤细胞（HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞）的抗增殖活性，结果表明化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力，且化合物的抗肿瘤细胞增殖能力随浓度的升高而逐渐上升，说明化合物的浓度越大对癌细胞细胞增殖的抑制能力越强；化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC

有益效果：相比于现有技术，本发明的优点为：

（1）本发明以精制漆酚为原料，通过对漆酚的不饱和碳链进行氧化裂解、还原、取代等反应，获得8碳链的漆酚化合物，不仅可提高漆酚化合物的生物利用度，同时可提高漆酚碳链的可修饰性；通过对漆酚苯环上邻二酚羟基的保护和脱保护反应，可有效保留酚羟基的活性；通过氧化、氯酰化、取代等反应在C8漆酚苯环中引入吡唑酰肼、组氨酸等不同药效基团，在8碳链末端引入苯并咪唑、（1,2,4-三氮唑基）苯胺等不同药效基团，可显著增强其抗肿瘤活性。

（2）本发明合成的新型C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2化合物，体外对6种肿瘤细胞（HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞）均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力；其中C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞的半数抑制浓度（IC

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

实施例1

1.目标化合物C8漆酚的合成

取20g精制漆酚溶于60mL的CH

采用

浅黄色油状物。

2.目标化合物C8-UD1的合成

取10g的U3溶于50mL的DMSO，然后加入4.4g的NaNO

采用

黄色油状物。

3.目标化合物C8-UD2的合成

取7.5g的U5溶于50mL的DMF中，然后逐滴加入2.5g的三乙胺和4.1g的4-（1,2,4-三氮唑基）苯胺的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，DMSO:水的体积比为100:50，在80℃下真空干燥12小时后得到9.0g的化合物U11；将U11溶于60mL的HAc中，常温下通入CO气体，然后加入2.8g的三氟乙酸、4.5g的过硫酸钾和3.8g的醋酸钯，20℃下搅拌反应10小时后，反应液蒸干后，加入60mL的水，用30%的NaOH水溶液调pH至13，用甲基叔丁基醚萃取水相2次，每次用量60mL，水相用盐酸溶液调pH至1，用EA萃取3次，每次用量60mL，有机相蒸干溶剂得8.3g的化合物U12；将U12和1.8g的亚硫酰氯混合，在氩气保护下回流反应1.5小时，反应液冷却至室温后，减压蒸干溶剂进行柱层析，用PE-EA洗脱，PE：EA的体积比为2:8，减压蒸干溶剂得8.0g的化合物U13；将U13溶于50mL的DMF中，然后逐滴加入2.6g的三乙胺和3.5g的组氨酸的混合溶液中，在0℃下搅拌反应12小时，反应液减压蒸干溶剂，用DMSO和水的混合溶液重结晶，DMSO:水的体积比为100:50，在80℃下真空干燥12小时后得到8.2g的化合物U14；然后将U14与5.5g的NaOH、70mL的甲醇-d4和30mL的D

采用

黄色油状物。

实施例2

化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2的肿瘤细胞增殖抑制活性评价：

本实施例采用MTT法分别测定了化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2（以CA-4为阳性对照）在100-0.032µM浓度范围内对6种肿瘤细胞（HepG2人肝癌细胞，HT29人结肠癌细胞，A549人肺癌细胞，MGC-803人胃癌细胞，MCF-7人乳腺癌细胞和Hela人宫颈癌细胞）的抗增殖活性。

MTT法的主要步骤：肿瘤细胞用含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基，在37℃的5%二氧化碳加湿培养箱中培养保存。采用MTT法测定化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2在6种人癌细胞系中的抗增殖活性，将细胞（6×10

表1 化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对6种肿瘤细胞的抑制活性IC

结果如表1所示，表明3种化合物对这6株肿瘤细胞均具有良好的抗肿瘤细胞增殖能力。化合物的抗肿瘤细胞增殖能力随浓度的升高而逐渐上升，说明化合物的浓度越大对癌细胞细胞增殖的抑制能力越强。化合物C8漆酚、C8-UD1和C8-UD2对HepG2细胞的半数抑制浓度（IC