取代的喹唑啉酮衍生物和它们作为MGLUR4的正变构调节剂的用途

本发明涉及式(I)的新的喹唑啉酮衍生物以及含有这些化合物的药物组合 物。本文提供的式(I)的化合物可以用作代谢型谷氨酸受体(metabotropic glutamatereceptor)亚型4(mGluR4)的正变构调节剂(positive allosteric modulator)，并且因此可以用作治疗剂，特别是在治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相 关的病症或能被谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症中。

谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质。谷氨酸在许多 生理功能例如学习和记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸 及心血管功能调节中起重要作用。此外，谷氨酸是其中存在谷氨酸能神经传递 失衡的多种不同神经病学和精神病学疾病的中心。

谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR)、即NMDA、AMPA和kainate 受体(它们负责快速兴奋性传导)的活化而介导突触神经传递(Nakanishi等人, (1998)BrainRes.Rev.,26:230-235)。

另外，谷氨酸活化代谢型谷氨酸受体(mGluR)，其具有更多调节作用，有助 于突触效力的微调。mGluR是具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(GPCR)， 与钙感知、GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成 员构成。根据序列同源性、药理学特性和活化的细胞内信号级联放大的性质， 将它们分类成3组(第I组包括mGluR1和mGluR5；第II组包括mGluR2和 mGluR3；第III组包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)(Schoepp等人,(1999) Neuropharmacology,38:1431-1476)。

谷氨酸通过结合受体的大的细胞外氨基末端结构域(在本文中被称作正构(orthosteric)结合位点)活化mGluR。该活化诱发受体的构象变化，这导致G-蛋白 和细胞内信号传导途径的活化。

在中枢神经系统中，mGluR4受体在小脑皮质、基底神经节、丘脑的感觉中 继核和海马中最密集地被表达(Bradley等人,(1999)Journal of Comparative Neurology,407:33-46；Corti等人,(2002)Neuroscience,1 10:403-420)。mGluR4 亚型经由Gi/o蛋白的活化而与腺苷酸环化酶负偶联，主要在突触前末梢上表达， 作为自身受体或异身受体(heteroreceptor)发挥功能，并且mGluR4的活化导致从 突触前末梢释放递质减少(Corti等人,(2002)Neuroscience,1 10:403-420；Millan 等人,(2002)Journal of BiologicalChemistry,277:47796-47803；Valenti等人,(2003) Journal of Neuroscience,23:7218-7226)。在某些大脑组织例如啮齿动物的小脑皮 质中，mGluR4受体也可以与Gq蛋白和PLC效应器系统偶联，以再次减少谷氨 酸突触传递(Chardonnet S等人(2017)Neuropharmacology,121:247-260)。

最近发现了一个可变袋，其负责第III组内mGluR亚型的选择性，并且与 谷氨酸结合位点相邻(Goudet C等人(2012)FASEB J,26(4):1682-93；Selvam C等 人(2018)J MedChem,61(5):1969-89)，在此之前，mGluR4的正构激动剂大部分 都不是选择性的，因此可激活其它第III组的mGluR(Schoepp D等人(1999) Neuropharmacology,38:1431-1476)。第III组的正构激动剂L-AP4(L-2-氨基-4- 膦酰丁酸(L-2-amino-4-phosphonobutyrate))能减少帕金森病动物模型中的运动缺 陷(Valenti O等人(2003)J.Neurosci.,23:7218-7226)并降低兴奋性毒性 (excitotoxicity)(Bruno V等人(2000)J.Neurosci.,20；6413-6420)，这些作用显然通 过mGluR4介导(Marino MJ等人(2005)Curr.Topics Med.Chem.,5:885-895)。除 了L-AP4外，另一种选择性的第III组mGluR激动剂ACPT-1已经被证明导致 剂量和结构依赖性的氟哌啶醇诱导的僵住的减轻并且减弱氟哌啶醇增加的脑啡 肽原mRNA在纹状体中的表达(Konieczny J等人(2007)Neuroscience, 145:611-620)。此外，Lopez等人(2007,J.Neuroscience,27:6701-6711)已经证实， 向苍白球(globus pallidus)双侧输注ACPT-1或L-AP4完全逆转了反应-时间任务 中黑质纹状体多巴胺神经元的6-羟基多巴胺损伤所产生的严重的运动不能缺陷 而不影响控制性能。此外，通过同时施用选择性的第III组受体拮抗剂(R5)-α-环 丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸预防了由苍白球内ACPT-1引起的氟哌啶醇诱导的僵 住的逆转。这些结果提示，在mGluR亚型中，第III组mGluR、尤其是mGluR4 是治疗帕金森病的非常有意义的新药物靶标(有关综述参见Conn PJ等人(2005) NatureReview Neuroscience,6:787-798，更近的参见Charvin D,(2018) Neuropharmacology,135:308-315)。

帕金森病(PD)病理学的常见终点是位于黑质的致密部(SNpc)中的多巴胺能 神经元的进行性变性，所述神经元投射到并将多巴胺释放到纹状体中。当超过 60％的SNpc神经元已经消失时，通常出现PD症状。这导致深远的运动紊乱， 包括休息性震颤、强直和僵硬、步态和平衡控制功能障碍以及痴呆，它们显著 恶化患者和家人生活质量。

当前治疗旨在通过给患者长期提供多巴胺前体L-DOPA、多巴胺分解代谢酶 的抑制剂(MAO抑制剂)或直接的多巴胺受体激动剂来替换缺失的多巴胺或模仿 其作用。尽管这些治疗被证实较有效地控制PD的主要症状，但是它们的长期施 用与严重副作用有关。帕金森综合征的传统治疗典型地包括使用左旋多巴与卡 比多巴的组合(SINEMET(TM))或左旋多巴与苄丝肼的组合(MADOPAR(TM))。 多巴胺激动剂例如溴隐亭(PARLODEL(TM)、利舒脲和培高利特(CELANCE(TM)) 直接作用于多巴胺受体，也用于治疗帕金森综合征。这些分子具有与左旋多巴 相同的副作用。例如，在治疗几年后，L-DOPA的效力一定会在强度和稳定性方 面趋于减弱，从而导致需要增加剂量的不均匀的用药/停药周期(on/off periods)。 另外，长期施用高剂量的L-DOPA与出现不自主运动(运动障碍)相关。尽管已经 进行了各种尝试来控制这种障碍，但是左旋多巴诱发的运动障碍在病程的某个 时间点几乎影响所有用左旋多巴治疗的PD患者(Rascol O等人,(2015),Mov Disord,30(11):1451-1460)。因此，由于目前有86％的PD患者接受左旋多巴治疗， 所以对改善左旋多巴诱发的运动障碍存在迫切的临床需求(Hechtner MC等人, (2014)Park Relat Disord,20:969-74)。多巴胺在脑中的大量供给还已经与精神病 学紊乱相关联，包括抑郁、精神病症状、强迫行为、睡眠紊乱等。最后，当前 药典中用于PD的化合物没有任何一个表现出可以延迟疾病进展的神经保护活 性。因此，为了解决这些重要的未满足的医学需求，需要努力开发用于PD的靶 向于多巴胺下游的神经化学系统本身的新治疗。

在健康受试者中多巴胺的运动控制遵循神经化学系统和脑结构相互作用的 复杂模式，在过去的几十年中针对该模式已经描述了模型(Wichmann T和Delong MR,(2003)AdvNeurol 91:9-18)。这个模型现在正朝着对基底神经节功能更精细 的理解发展(有关综上参见Kravitz AV等人,(2010)Nature,466:622-26；Cui G等 人,(2013)Nature,494:238-42；Cazorla M等人,(2015)Mov Disord,30:895-903)。 主要由黑质(SN)以及纹状体和丘脑复合体构成的基底神经节构成了这些相互作 用的基石。苍白球的内囊(GPi)和SN网质部(SNpr)实现皮质区(其直接控制运动) 与基底神经节本身之间的中继作用。GPi和SNpr接收来自基底神经节的抑制性 的直接连接(直接途径)和兴奋性的间接输入(间接途径)。两个途径均由具有相反 化合价的多巴胺调节，使得直接途径在间接途径被多巴胺抑制的同时受到刺激。 因此，在患病的脑中，多巴胺的缺乏导致直接和间接途径这二者的输出活性的失调。特别地，间接途径发生过度活化，这通过增加的GABA向苍白球外部节 段(GPe)中的释放来反映。因此，在SN致密部(SNpc)、GPi和SNpr中谷氨酸释 放增加。直接和间接途径中的神经传递的平衡的这些变化被认为导致了运动控 制异常和多巴胺能神经元的神经变性的沉积(precipitation)。这些途径的精细分析 提供了关于以下可能性的洞察：靶向于多巴胺下游神经化学途径以恢复其在PD 脑中的功能而不直接干扰它。特别地，已经证实代谢型谷氨酸受体(mGluR)在突 触前水平调节神经递质释放。具体地，证实了主要在脑中在不连续区域中表达 的mGluR4抑制分别在底丘脑核(STN)–SNpc(Valenti O等人(2005)JPharmacol Exp Ther 313:1296-1304)和纹状体-GPe(Valenti O等人(2003)J Neurosci23:7218-7226；Cuomo D等人(2009)J Neurochem,109:1096-1105))突触处抑制谷 氨酸和GABA神经传递。mGluR4在纹状体-苍白球突触中比在纹状体-黑质突触 中更丰富，并且其定位提示了其在GABA能神经元上作为突触前异身受体起作 用(Bradley SR等人(1999)Journal of Comparative Neurology,407:33-46)，从而提 示了mGluR4的选择性活化或正调节会减少该突触中的GABA释放，从而降低 间接途径的输出并减轻或消除帕金森病的症状。此外，mGluR4也在靶向于间接 途径神经元的皮质纹状体谷氨酸能末端突触前表达(Bradley SR等人(1999)J Comp Neurol,407:33-46)。预期mGluR4在此位点的活化优先抑制已经活动过度 的间接途径的刺激，同时保留直接途径的兴奋，从而使基底神经节输出正常化 (Bennouar KE等人(2013)Neuropharmacology,66:158-69；Gubellini P等人(2014)Neuropharmacology,85:166-77；Iskhakova L等人(2016)Brain Struct Funct,221(9):4589-99)。

此外，行为分析确证了mGluR4的刺激在慢性和急性PD运动症状大鼠模型 中的有益效果。例如，在氟哌啶醇施用后观察到的僵住行为和利血平诱导的不 动性都被正变构调节剂(PAM)例如VU0155041逆转(Niswender CM等人(2008) Mol Pharmacol 74:1345-1358；Niswender CM等人(2016)ACS Chem Neurosci,7: 1201-11；Le Poul E等人(2012)JPharmacol Exp Therapeut,343:167-77；Charvin D 等人(2017)J Med Chem,60(20):8515-37)。这些基础模型分别模仿人疾病的关键 特征，即强直和运动不能。PD运动症状的更先进的模型(例如大鼠单侧或双侧 6-OHDA或MitoPark小鼠转基因模型)也被用于证明PAM激活第III组mGluR、 特别是mGluR4的功效(Dube A等人(2014)J Neurol Sci,510(14):452-53； Niswender CM等人(2016)ACS Chem Neurosci,7:1201-11；Le Poul E等人(2012)J Pharmacol Exp Therapeut,343:167-77；Charvin D等人(2017)J Med Chem, 60(20):8515-37)。

最终，谷氨酸的释放增加被认为至少部分地参与了剩余多巴胺能神经元的 变性，从而使病症恶化并降低了治疗效果。因此，减少谷氨酸释放的mGluR4 正变构调节剂(PAM)PHCCC还保护神经元免于在用选择性破坏多巴胺能神经 元的神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)治疗的大鼠中的进一步变性(Vernon AC, (2009)J Neurosci 29:12842-12844；Betts MJ等人(2012)Br J Pharmacol,166: 2317-30)。使用PHCCC在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)(MPTP)中(Battaglia G 等人(2006)J Neurosci，26：7222-29)或在NMDA-损害的小鼠中使用第III组 mGluR激动剂(+)-4-膦酰苯基甘氨酸PPG(Bruno V等人(2000)JNeurosci,20: 6413-20)获得了相似的结果。

更近来，如在MPTP猴模型中所证实的，发现来自发明WO 2017/032874 的mGluR4PAM化合物在预防和/或治疗左旋多巴诱发的运动障碍(LID)方面非 常有效。这些结果确证了第III组mGluR激活剂降低运动障碍发生率的治疗潜 能，该作用已在几年前使用其它mGluR4 PAM化合物、即LuAF21934在LID 的6-OHDA大鼠模型中被公开(Bennouar KE等人(2013)Neuropharmacology,66: 158-69)。

这些结果共同提示，对mGluR4以及更概括的第III组mGluR的刺激具有巨 大的潜能以减轻患者的PD症状(包括左旋多巴诱发的运动障碍)，并且对其余神 经元提供神经保护作用。

一种开发作用于mGluR的选择性化合物的新途径是，鉴定通过变构机制起 作用的分子，其通过结合不同于高度保守的正构结合位点的位点而调节受体。

mGluR的正变构调节剂最近已经作为提供该有吸引力的替代选择的新药理 学实体出现。已经发现针对mGluR1、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和 mGluR8的这类分子(Knoflach F等人(2001)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,98: 13402-13407；Johnson MP等人(2002)Neuropharmacology,43:799-808；O'Brien JA 等人(2003)Mol.Pharmacol.,64:731-740；Johnson MP等人(2003)J.Med.Chem., 46:3189-3192；Marino MJ等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,100: 13668-13673；Mitsukawa K等人(2005)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,102(51): 18712-18717；Wilson J等人(2005)Neuropharmacology,49:278；Mutel V,(2002) Expert Opin.Ther.Patents,12:1-8；KewJN,(2004)Pharmacol.Ther., 104(3):233-244；Johnson M.等人(2004)Biochem.Soc.Trans.,32:881-887；Ritzen A, Mathiesen,JM和Thomsen C,(2005)BasicClin.Pharmacol.Toxicol.,97:202-213； Schann S等人(2010)J Med Chem,53(24):8775-79)。

更仔细地审视第III组mGluR，到目前为止，大多数描述了mGluR亚型4 (mGluR4)的变构配体的例子。PHCCC、MPEP和SIB1893(Maj M等人(2003) Neuropharmacology,45(7),895-903；Mathiesen JM等人(2003)Br.J,Pharmacol. 138(6),1026-30)是最早于2003描述的例子。更近来，不同大学和私营公司在文 献中(Niswender CM等人(2008)Mol.Pharmacol.74(5),1345-58；Niswender CM等 人(2008)Bioorg.Med.Chem.Lett 18(20),5626-30；Williams R等人(2009)Bioorg. Med.Chem.Lett.19(3),962-6；Engers DW等人(2009)J.Med.Chem.,52(14): 4115-18；Le Poul E等人(2012)J Pharmacol ExpTherapeut,343:167-77；Bennouar KE等人(2013)Neuropharmacology,66:158-69；Dube A等人(2014)J Neurol Sci, 510(14):452-53)以及在描述酰氨基和杂芳族化合物的两个专利公开号中 (WO 2009/010454和WO 2009/010455)报道了更强效的正变构调节剂，在Charvin D等人((2017)J Med Chem,60:8515-37)中也有公开。

关于其它第III组mGluR亚型，到目前为止，几乎没有发现变构配体。 AMN082是在受体的七个跨膜结构域中结合的mGluR7特异性变构激动剂，而 XAP044是在大氨基末端胞外结构域中结合的拮抗剂，但其几何部位不同于谷氨 酸本身(Mitsukawa K等人(2005)PNAS,102(51):18712-17；Gee CE等人(2014)J Biol Chem,289(16):10975-87)。PragmaTherapeutics目前正在开发其它结构未公 开的mGluR7负变构调节剂(NAM)化学系列，用于听力和应激障碍。AZ12216052 是由Astra Zeneca发现的mGluR8 PAM，其被证明在多种啮齿动物模型中减轻焦 虑程度(Duvoisin等人(2010)Behav Brain Res,212(2):168-73)。

PHCCC(N-苯基-7-(羟基亚氨基)环戊二烯并[6]色烯-la-甲酰胺)是mGluR4的 正变构调节剂，对其它mGluR无活性(Maj等人(2003)Neuropharmacology, 45:895-906)，已经在帕金森病动物模型中被证明有效，这代表了帕金森病以及 其它运动障碍和紊乱(Marino等人(2003)Proc.Nat.Acad.Sci.USA,100: 13668-13673)和帕金森病中的神经变性(Marino等人(2005)Curr.Topics Med. Chem.,5:885-895；Valenti等人(2005)J.Pharmacol.Exp.Ther.,313:1296-1304； Vernon等人(2005)Eur.J.Neurosci.,22:1799-1806,Battaglia等人(2006)J. Neurosci.,26:7222-7229))的潜在的新治疗方法。自这些开创性的出版物发表以 来，其它mGluR4正调节剂和更普遍的第III组mGluR正调节剂已经在帕金森病 和神经变性动物模型中显示出了令人鼓舞的结果(Conn J等人(2005)NatRev. Neuroscience,6(10),787-98；Vernon AC等人(2007)J.Pharmacol.Exp.Then, 320(1),397-409；Lopez S等人(2008)Neuropharmacology,55(4),483-90；Vernon AC等人(2008)Neuroreport,19(4),475-8；Niswender CM等人(2008)Mol. Pharmacol.74(5),1345-58)。III组mGlu受体的其它亚型(即mGluR7和mGluR8) 也已被证明具有潜在的神经保护作用(Wang WY等人(2012)Neuroscience,205: 167-77)和抗帕金森病活性(有关综述参见Amalric M等人(2013)Neuropharm,66: 53-64；Amalric M,(2015)Curr OpinPharmacol,20:29-34；Gubellini P等人(2017) The Receptors,Humana Press,33-57；Litim N等人(2017)Neuropharm,115: 166-179)。实际上，已经证明，mGluR7特异性变构激动剂AMN082在利血平治 疗的大鼠中逆转氟哌啶醇诱导的僵直和运动不能(Greco B等人(2010)J Pharmacol Exp Ther,332(3):1064-71；Broadstock M等人(2012)British J ofPharmacol,165(4b):1034-45；Konieczny J和Lenda T,(2013)Pharmacol Rep,65(5):1194-203)。还使用特异性激动剂(S)-3,4-二羧基苯基甘氨酸(DCPG)测试了 mGluR8亚型的参与，该激动剂被证明逆转延长的(在测定前18-20h期间间隔施 用三剂利血平或氟哌啶醇)，但没有急性(在测量前2小时施用单剂利血平或氟哌 啶醇)僵住和运动不能，这表明激活这种亚型可能对在延长的多巴胺耗竭的情况 下恢复前运动作用特别有意义(JohnsonKA等人(2013)Neuropharmacol,66: 187-95)。

PHCCC在小鼠皮质神经元的混合培养物中显示出对抗β淀粉样蛋白和 NMDA毒性的神经保护作用，从而证明了mGluR4正调节剂预防阿尔茨海默病 中的神经变性或由缺血性或创伤性损伤引起的神经变性的能力(Maj等人(2003) Neuropharmacology,45:895-906)。其它研究验证了第III组mGluR调节剂用于治 疗阿尔茨海默病的潜在用途。在该方向进展的有意义的数据来自使用mGluR7 敲除小鼠的体内数据，其证明了第III组mGluR7提升短期记忆(Holscher C等人 (2004)Behav Brain Res,154(2):473-81)。

最近使用体外和体内研究中均在缺血性中风的动物模型中证明了第III组 mGlu受体激动剂ACPT-1的神经保护潜力，这揭示了第III组mGluR活化不仅 对缺血性神经元损伤具有神经保护作用，而且可以减少缺血后功能缺陷(Domin H等人(2016)Neuropharmacology,102:276-94)。

mGluR4正变构调节剂例如PHCCC或ADX88178也已经被证明在焦虑(Stachowicz等人(2004)Eur.J.Pharmacol.,498:153-156；Kalinichev M等人(2014) J Pharmacol ExpTher,350(3):495-505)和抑郁(Palucha A等人(2004) Neuropharmacology 46(2),151-9)动物模型中具有活性。早先第III组mGluR激动 剂ACPT-1已经被证明在海马内施用后在大鼠中产生剂量依赖性的抗冲突 (anti-conflict)作用，并且在脑室内施用后在大鼠中产生抗抑郁样作用 (Tatarczynska等人(2002)Pol.J.Pharmacol.,54(6):707-710)。当使用PHCCC和 ACPT-1化合物的组合时，抗抑郁作用被增强(Klak K等人(2006)Amino Acids 32(2),169-72)。更近来，当腹膜内注射时，ACPT-1还在应激诱导的高热、小鼠 的升高加迷宫(elevated-plus maze)和大鼠的Vogel冲突试验中显示出具有抗焦虑 样作用(Stachowicz等人(2009)Neuropharmacology,57(3):227-234)。如通过用 mGluR 8特异性激动剂DCPG或PAM AZ12216052对动物进行治疗所证明的， 第III组mGluR8的活化还减少啮齿动物模型中的焦虑样行为(Duvoisin等人(2010) Behav Brain Res,212(2):168-73；有关综述参见Raber J和Duvoisin RM,(2015) Expert Opin Investig Drugs,24(4):519-28)。

第III组mGluR调节剂在多种精神分裂症动物模型中均显示出了积极的结 果(Paiucha-Poniewiera A等人(2008)Neuropharmacology,55(4),517-24)。类似地， mGlu4受体的脑渗透性正变构调节剂ADX88178在强迫症(OCD)、恐惧和精神 病的啮齿动物模型中显示出活性(Kalinichev M等人(2014)J Pharmacol Exp Ther, 350(3):495-505)。

此外，在孤独症谱系障碍的啮齿动物模型中，mGluR4正调节剂被证明缓解 孤独症样综合征(Becker JA等人(2014)Neuropsychopharmacology,39(9): 2049-2060)，而第III组mGlu受体的另一种亚型mGluR7的激活剂正在被 Vanderbilt University研究用于治疗雷特综合征(Gogliotti RG等人(2017)Sci Transl Med,9(403))。

癫痫与mGluR4转录水平和/或遗传变异之间的相关性最近已经被公开 (PariharR等人(2014)J Genet,93(1):193-197；Dammann F等人(2018)Epilepsy Res,139:157-163)，其表明mGluR4调节剂可用于癫痫的治疗。

[β]-趋化因子RANTES重要地参与神经元炎症(neuronal inflammation)，并且 参与多发性硬化的病理生理学。用L-AP4激活第III组mGluR降低野生型培养 的星形胶质细胞中RANTES的合成和释放，而在mGluR4基因敲除小鼠的星形 胶质细胞培养物中L-AP4抑制RANTES的能力显著降低(Besong等人(2002) Journal of Neuroscience,22:5403-5411)。树突细胞上mGluR4的表达可影响 TH17/Treg平衡(Hansen AM和Caspi RR,(2010)Nat Med,16(8):856-8；Zhao G 等人(2017)Int Immunopharmacol,46:80-86)。通过内源性激动剂朱砂精酸 (cinnabarinic acid)或高度选择性的强效的PAM ADX88178激活mGluR4在多发 性硬化、即实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis)(EAE)小鼠模型中具有保护作用(Fazio F等人(2014) Neuropharmacology,81:237-43；Volpi C等人(2016)Neuropharmacology,102: 59-71)。最近破解了潜在的机制：用ADX88178激活mGluR4减轻LPS诱导的 原发性小胶质细胞的炎症，导致促炎反应标记物TNFα、MHCII和iNOS的表达 减少(Ponnazhagan R等人(2016)J Neuroimmune Pharmacol,11(2):231-7)。这些数 据共同表明，mGluR4的正变构调节剂可能是中枢神经系统的神经炎性疾病(包 括多发性硬化和相关病症)的有效治疗(有关综述参见Levite M,(2017)J NeuralTransm,124(7):775-98)。

在味觉组织中表达mGluR4受体的两种不同变体，其可以作为鲜味(umami) 味觉感受的感受器起作用(Monastyrskaia等人(1999)Br.J Pharmacol.,128: 1027-1034；Toyono等人(2002)Arch.Histol.Cytol.,65:91-96；Eschle BK.,(2008) Neuroscience,155(2),522-9。因此，mGluR4的正变构调节剂可用作调味剂(taste agent)、矫味剂(flavoragent)、增香剂(flavor enhancing agent)或食品添加剂。

有解剖学证据表明，支配胃肌肉的大部分迷走神经传入表达第III组mGluR(mGluR4，mGluR6，mGluR7和mGluR8)并主动将受体转运至其外周末端(Page 等人(2005)Gastroenterology,128:402-10)。最近，已经证实，外周第III组mGluR 的活化在体外抑制迷走神经传入的机械敏感性，这转化为体内减少的瞬时食管 下段括约肌松弛和胃食管反流的触发(Young等人(2008)Neuropharmacol, 54:965-975)。mGluR4和mGluR8的标记在结状神经节的胃迷走神经传入中、在 孤束核中的其终止位点上以及在胃迷走神经运动神经元中丰富。这些数据表明， 第III组mGluR的正变构调节剂可能是胃食管反流病(GERD)和食管下段病症和 胃肠道病症的有效治疗。

在朗格汉斯岛(islets of Langerhans)中的a细胞和F细胞中表达的mGluR4受 体的活化抑制胰高血糖素的分泌。激活或增强这些受体的激动剂活性的分子可 以是高血糖症、即2型糖尿病的症状之一的有效治疗(Uehara等人(2004)Diabetes, 53:998-1006)。

此外，mGluR4信号传导也是慢性疼痛的调节中所涉及的机制(Goudet C等 人(2008)Pain,137(1),112-24；Zhang HM等人(2009)Neuroscience,158(2), 875-84；ZussyC等人(2018)Mol Psychiatry,23(3):509-520；有关综述参见Palazzo E等人(2017)JNeurochem,141(4):507-519)。

最终，mGluR4被证明在前列腺癌细胞系(Pessimissis N等人(2009)AnticancerRes.29(1),371-377)、结肠直肠癌(Chang HJ等人(2005)CIL Cancer Res.1 1(9), 3288-95)中或更近来在骨肉瘤中(Yang等人(2014),J Cancer Res Clin Oncol, 140(3):419-426；Wang等人(2016),Mol Cli Oncol,4(1):65-69)表达，证明其被 PHCCC激活抑制成神经管细胞瘤的生长(Iacoveili L等人(2006)J.Neurosci. 26(32)8388-97)。类似地，在神经母细胞瘤和神经胶质瘤细胞系中的最新数据已 经证明，mGluR8过表达诱导细胞增殖减少、凋亡增加和对某些细胞毒剂的易损 性(vulnerability)增加(Jantas D等人(2018)CancerLett,3835(18):30400-2)。因此， 第III组mGluR调节剂也可用于治疗癌症。

与结构相关的化合物有关的现有技术文件如下：

WO 01/083456涉及稠合的杂芳基衍生物。

WO 02/028841涉及用于标记具有醛或酮基官能团的生物分子的试剂。

WO 03/048152涉及炎症调节剂。

WO 2004/024162公开了作为LXR核受体结合化合物的2-氨基-4-喹唑啉酮。

WO 2004/041755描述了作为钙阻滞剂(calcilytics)的喹唑啉酮化合物。

WO 2004/065392公开了作为ALK5激酶抑制剂的某些取代的喹啉和喹唑啉 化合物。

WO 2004/078733涉及稠合的嘧啶化合物和吡啶化合物以及它们作为ALK-5 受体配体的用途。

WO 2004/078733涉及用作离子通道调节剂的喹唑啉酮化合物。

WO 2005/035526涉及双环化合物和它们的治疗用途。

WO 2006/051290涉及药物组合物。

WO 2006/071095公开了用于治疗和预防肥胖的喹唑啉衍生物。

WO 2008/020302描述了基于杂芳族喹啉的化合物。

WO 2009/064388涉及人甲硫氨酸氨肽酶1的抑制剂和治疗障碍的方法。

WO 2009/111943涉及作为雌激素相关受体调节剂的化合物及其用途。

WO 2010/018458涉及苯酚衍生物及其使用方法。

WO 2010/056758公开了作为激酶抑制剂的喹唑啉衍生物。

WO 2010/106436描述了某些抗炎药。

WO 2010/136475涉及作为杀真菌剂的取代的喹唑啉。

WO 2011/011522涉及有效的小分子自噬(authophagy)抑制剂及其使用方法。

WO 2011/045258涉及用于治疗与乙酰胆碱受体相关的疾病的稠合的吖嗪衍 生物。

WO 2011/082337公开了治疗化合物和相关使用方法。

WO 2011/104183涉及用于农业或园艺的杀微生物、特别是杀真菌的2-(吡啶 -2-基)嘧啶化合物。

WO 2012/028578公开了取代的稠合嘧啶酮和二氢嘧啶酮化合物，其用于提 高植物对无生命应激的耐受性，也用于增强植物的生长和/或提高植物产量。

WO 2013/003586描述了作为纹状体富含的酪氨酸磷酸酯酶(STEP)抑制剂的 某些喹唑啉衍生物。

WO 2015/015318涉及作为溴结构域(bromodomain)抑制剂的某些喹唑啉酮 化合物。

WO 2016/199943涉及作为BET家族蛋白抑制剂的杂环化合物。

CN 103319408描述了用于预防和治疗心血管疾病的化合物。

包括涉及mGluR4 PAM化合物的文件在内的其它现有技术文件如下：

EP 2953532；WO 2011/050305；WO 2011/029104；WO 2011/100607； WO 2011/051478；WO 2012/009001；WO 2013/107862；WO 2014/117920； WO 2014/121883；WO 2014/121885；WO 2015/044075；WO 2015/104271； WO 2016/146600；WO 2016/030444；WO 2017/009275；US 2018/057490；US 2018/057491；US 2018/021312；US 2018/022744；US 2018/022745；和US 2018/022746。

在本申请中对任何文献的引用都不是承认该文献是本申请的相关现有技 术。

本发明提供了对mGluR4表现出高度有效的正变构调节剂活性的新化合物， 这使得它们特别适合作为治疗剂。本发明还提供了为mGluR4正变构调节剂并 且显示出有优势的药代动力学性质的化合物。

因此，本发明解决了以下问题：提供新的和/或改进的治疗剂，其用于对与 改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病症和/或能被谷氨酸水平或信号传 导的改变影响的病症进行医学干预。

因此，本发明提供了下文描述和定义的式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐。

已经发现本发明的化合物是代谢型谷氨酸受体亚型4(mGluR4)的有效的正 变构调节剂，因此可有利地用作治疗剂，特别是在治疗或预防与改变的谷氨酸 能信号传导和/或功能相关的病症或能被谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病 症中。

在本发明的上下文中，令人惊奇地发现，对于表现出mGluR4正变构调节 剂(PAM)活性的化合物，式(I)的化合物的喹唑啉酮环中所包含的内酰胺氮环原子 需要是未取代的，也如式(I)中所示。通过比较下图中所描绘的化合物的mGluR4 PAM活性来证明这一点：

其中喹唑啉酮环的内酰胺氮环原子是未取代的本发明的化合物3是mGluR4 的正变构调节剂(PAM)，具有低于1μM的EC50。

相比之下，参比化合物38是在喹唑啉酮环的内酰胺氮环原子上带有甲基取 代基的化合物3的N-取代的类似物，高达100μM对mGluR4无PAM活性。

还令人惊讶地发现，为了显示出mGluR4 PAM活性，式(I)化合物中所包含 的芳环基团R

本发明的化合物15、9和5是具有低于1μM的EC50的mGluR4的正变构 调节剂(PAM)，其含有芳族环基团R

相比之下，参比化合物20、21和6高达100μM对mGluR4不具有PAM活 性，它们含有芳族环基团R

本发明提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐中的基团/变量具有以下 含义：

R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

R

R

式(I)中的环原子X

R

R

L选自共价键、C

R

L

R

R

R

R

R

R

R

根据本发明，从式(I)中排除下列化合物：

本发明还涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐。因此，本发明涉及用作药剂的式(I)的化合物或 其药学上可接受的盐或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合 物。

本发明还涉及用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的 病症和/或能被谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症的式(I)的化合物或其药 学上可接受的盐或包含任何上述实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

此外，本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的 用途，所述药剂用于治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病 症和/或能被谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症。

本发明还涉及治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病症 和/或能被谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症的方法，所述方法包括给有 需要的个体(优选人)施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含任何上述 实体和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。应当理解，根据该方法施用治疗 有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物。

根据本发明治疗或预防的病症、即与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相 关的病症和/或能被谷氨酸水平或信号传导的改变影响的病症特别是包括：癫痫， 包括新生儿、婴幼儿(infantile)、儿童和成人综合征，部分性(与局部有关的)和全 身性癫痫，伴有部分性和全身性、惊厥性和非惊厥性癫痫发作，伴有或不伴有 意识受损和癫痫持续状态；痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆(dementias of the Alzheimer’s type,DAT)、阿尔茨海默病、皮克病(Pick’s disease)、血管性痴 呆(vascular dementia)、路易体病(Lewy-body disease)、由代谢、中毒和缺乏疾病(包 括酒精中毒、甲状腺功能减退症和维生素B12缺乏)导致的痴呆、艾滋病痴呆综 合征(AIDS-dementia complex)、克-雅病(Creutzfeld-Jacob disease)和非典型亚急性 海绵状脑病(atypical subacute spongiformencephalopathy)；帕金森综合征和运动 障碍，包括帕金森病、多系统性萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、肝 豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿舞蹈病和偏身颤搐)、手足徐动症、张力失常(包 括痉挛性斜颈、职业运动障碍(occupational movement disorder)、吉勒德拉图雷综 合征)、迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍(包括左旋多巴诱发的运动障碍)、 震颤和肌阵挛；运动神经元疾病或肌萎缩性侧索硬化(ALS)；神经系统的其它神 经变性和/或遗传性障碍，包括脊椎小脑变性(spinocerebrellar degeneration)例如弗 里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)和其它遗传性小脑性共济失调、主要是脊髓 性肌萎缩、遗传性神经病和斑痣性错构瘤病；外周神经系统障碍，包括三叉神 经痛、面神经障碍、其它脑神经障碍、神经根和神经丛障碍、单神经炎例如腕 管综合征和坐骨神经痛、遗传性和特发性周围神经病、炎性和中毒性神经病； 多发性硬化和其它自身免疫性疾病，包括狼疮(即系统性红斑狼疮)和银屑病；婴 幼儿脑性瘫痪(痉挛性)，单瘫的、截瘫的或四肢瘫的；偏瘫和轻偏瘫，松弛性的 或痉挛性的，以及其它瘫痪综合征(paralytic syndrome)；脑血管障碍，包括蛛网 膜下出血、脑内出血、大脑前动脉阻塞和狭窄、脑动脉阻塞(包括血栓形成和栓 塞)、脑缺血、中风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化、脑血管性痴呆、动脉 瘤、由心脏搭桥手术和移植导致的脑缺陷(cerebral deficit)；偏头痛，包括典型偏 头痛和变型例如丛集性头痛；头痛；肌神经病症，包括重症肌无力、急性肌痉 挛、肌病，包括肌营养不良、肌强直(mytotonia)和家族性周期性麻痹；眼和视通 路障碍，包括视网膜障碍和视觉紊乱；颅内创伤/损伤及其后遗症；神经和脊髓 的创伤/损伤及其后遗症；非药物物质的中毒和毒性作用；作用于中枢、外周和 自主神经系统的药物、药用物质和生物制品的意外中毒；药物、药用和生物物 质的神经和精神方面的不良影响；括约肌控制和性功能的紊乱；社交技能障碍 例如孤独症或孤独症谱系障碍(autism spectrum disorder)、或脆性X染色体综合 征；通常在婴幼儿时期(infancy)、儿童时期或青少年时期诊断出的精神障碍，包 括：精神发育迟缓、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、综合性精神发育障 碍、注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍(disruptive behaviour disorder)、喂食和进 食障碍、抽动障碍(TICdisorder)、排泄障碍(elimination disorder)；谵妄和其它认 知障碍；与物质有关的障碍，包括：与酒精有关的障碍、与尼古丁有关的障碍、 与可卡因、阿片类物质(opioids)、大麻(cannabis)、致幻剂和其它药物有关的障碍； 精神分裂症和其它精神障碍；情绪障碍，包括抑郁性障碍和双相性精神障碍； 焦虑障碍，包括惊恐症、恐怖症、强迫症、应激障碍、广泛性焦虑症；进食障 碍，包括食欲缺乏和食欲过盛；睡眠障碍，包括睡眠异常(dyssomnia)(失眠、睡 眠过度、发作性睡眠、与呼吸有关的睡眠障碍)和深眠状态；药物诱发的运动障 碍(包括精神安定药诱发的帕金森综合征和迟发性运动障碍)；内分泌和代谢疾 病，包括糖尿病、内分泌腺障碍、低血糖；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠 易激惹综合征；或癌症。

优选地，根据本发明治疗或预防的病症选自：痴呆和相关疾病，包括阿尔 茨海默型痴呆(DAT)、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、由代谢、 中毒和缺乏疾病(包括酒精中毒、甲状腺功能减退症和维生素B12缺乏)导致的痴 呆、艾滋病痴呆综合征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病；帕金森综合征和 运动障碍，包括帕金森病、多系统性萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、 肝豆状核变性、舞蹈病(包括亨廷顿舞蹈病和偏身颤搐)、手足徐动症、张力失常 (包括痉挛性斜颈、职业运动障碍、吉勒德拉图雷综合征)、迟发性运动障碍或药 物诱发的运动障碍(包括左旋多巴诱发的运动障碍)、震颤和肌阵挛；社交技能障 碍例如孤独症或孤独症谱系障碍、或脆性X染色体综合征；急性和慢性疼痛； 焦虑障碍，包括惊恐症、恐怖症、强迫症、应激障碍和广泛性焦虑症；精神分 裂症和其它精神障碍；情绪障碍，包括抑郁性障碍和双相性精神障碍；内分泌 和代谢疾病，包括糖尿病、内分泌腺障碍和低血糖；或癌症。更优选地，根据 本发明治疗或预防的病症是帕金森病。

本发明还提供了鉴定与代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)结合的供试物(test agent)的方法，或者换句话说，测定一种或多种供试物与所述受体结合的能力的 方法，所述方法包括以下步骤：(a)使mGluR4与本发明的化合物(即，式(I)的化 合物或其药学上可接受的盐)接触，所述本发明的化合物在允许该化合物与 mGluR4结合的条件下被标记、优选被放射性标记或荧光标记，从而生成结合的、 标记的化合物；(b)在不存在供试物的情况下检测与结合的、标记的化合物的量 对应的信号；(c)使结合的、标记的化合物与供试物接触；(d)在存在供试物的情 况下检测与结合的、标记的化合物的量对应的信号；和(e)比较步骤(d)中检测的 信号与步骤(b)中检测的信号，以确定供试物是否与mGluR4结合。如可以理解的，与步骤(b)中检测到的信号相比步骤(d)中检测到的信号基本上不变说明供试 物不与受体结合或与受体结合的强度低于本发明的化合物。与步骤(b)中检测到 的信号相比步骤(d)中检测到的信号减少或增加表明供试物与受体结合。因此， 可以在上述方法中使用的供试物中鉴定出与mGluR4结合的物质。还可以理解 的是，优选除去未结合的标记的化合物，例如洗涤步骤中除去未结合的标记的 化合物，然后进行步骤(b)和(d)。

在上述方法中使用的mGluR4可以是人形式(参见例如Flor PJ等人Neuropharmacology.1995.34:149-155；Makoff A等人Brain Res.Mol.Brain Res.1996.37:239-248；或Wu S等人Brain Res.Mol.Brain Res.1998.53:88-97)，例如 保藏号NP_000832的蛋白质或与保藏号NP_000832具有至少80％(优选至少 90％；更优选至少95％；甚至更优选至少99％)氨基酸同一性的蛋白质，或非人 形式，包括例如小鼠形式或大鼠形式(参见例如Tanabe Y等人Neuron.1992. 8:169-179)，或其在不同种属中发现的同源物(例如在不同的哺乳动物种属中)， 或上述实体中任意一个的突变蛋白，所述突变蛋白保持mGluR4活性。所述突 变蛋白可优选通过取代、插入、添加和/或去除所述上述实体的一个或多个(例如 1-20个，包括1-10个或1-3个)氨基酸残基而获得。在上述方法中使用的mGluR4 也可以是上述实体中任意一个的功能片段(包括所述突变蛋白)，即，保留各个上述实体的mGluR4活性的片段，或者换句话说，具有与各个上述实体基本上相 同的生物学活性(即，至少约60％活性，优选至少约70％活性，更优选至少约80％ 活性，甚至更优选至少约90％活性)的片段。本领域技术人员能容易地使用本领 域已知的技术例如敲除和拯救实验(knock-out and rescue experiments)。此外，在 上述方法中使用的mGluR4也可以是包含上述实体中任意一个或多个的化合物 (包括但不限于登录号NP_000832的蛋白质、与所述登录号NP_000832的蛋白质 具有至少80％氨基酸同一性的蛋白质、或其功能片段)，其中mGluR4活性被保 留。优选地，上述方法中使用的mGluR4是人形式。

本发明还涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为mGluR4的正变构 调节剂(即，作为mGluR4 PAM)在研究中的用途，特别是作为研究工具化合物。 因此，本发明是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为mGluR4 PAM的体 外用途，特别是指式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为研究工具化合物的 体外用途，它们作为mGluR4 PAM起作用。本发明还涉及实现mGluR4的正变 构调节的方法、特别是体外方法，所述方法包括应用式(I)的化合物或其药学上 可接受的盐。本发明进一步涉及实现mGluR4的正变构调节的方法，所述方法 包括将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐应用于供试样品(例如生物样品)或 供试动物(即非人供试动物)。本发明还指实现样品(例如生物样品)中mGluR4的 正变构调节的方法、特别是体外方法，所述方法包括将式(I)的化合物或其药学 上可接受的盐应用于所述样品。本发明进一步提供了实现mGluR4的正变构调 节的方法，所述方法包括使试样品(例如生物样品)或供试动物(即非人供试动物) 与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐接触。mGluR4优选是人mGluR4。术语 “样品”、“供试样品”和“生物样品”包括、但不限于：细胞、细胞培养物或者细胞 或亚细胞提取物；从动物(例如人)中获得的活检材料或其提取物；或其血液、血 清、血浆、唾液、尿液、粪便或任何其它体液或其提取物。应当理解，术语“体 外”在本文特定的上下文中以“在活的人或动物体外”的意义使用，其尤其包括在人造环境中用细胞、细胞或亚细胞提取物、和/或生物分子进行的实验，所述人 造环境例如水溶液或培养基，其可以例如在烧瓶、试管、培养皿、微量滴定板 中提供。

本发明提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐将在下面更详细地描 述：

R

其中上述基团中的每一个任选地被一个或多个(例如一个、两个或三个)基团 R

R

优选地，R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

或者R

更优选地，R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

甚至更优选地，R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

甚至更优选地，R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

甚至更优选地，R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

还更优选地，R

其中上面描绘的基团任选地被一个或多个基团R

R

其中所述-(C

并且另外其中R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

R

其中所述-(C

并且另外其中R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

如上所述，R

在这种情况下，优选的是所述吡啶-2-基是选自下列基团中的任意一个的取 代的吡啶-2-基：

其中上面描绘的基团中的每一个任选地进一步被一个或多个(例如一个或两 个)基团R

更优选地，所述吡啶-2-基是选自下列基团中的任意一个的取代的吡啶-2-基：

其中上面描绘的基团中的每一个任选地进一步被一个或多个基团(例如一个 基团)R

甚至更优选地，所述吡啶-2-基是选自下列基团中的任意一个的三氟甲基-或 甲基-取代的吡啶-2-基：

因此，特别优选的是R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地进一步被一个或多个基团R

还更优选地，R

其中上面描绘的基团任选地被一个或多个基团R

最优选地，R

式(I)中的环原子X

优选地，X

更优选地，X

甚至更优选地，X

甚至更优选地，X

还更优选地，X

因此，根据上述X

甚至更优选的是式(I)的化合物具有如下结构：

R

其中所述-(C

且另外其中R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

甚至更优选地，R

L选自共价键、C

其中所述C

并且另外其中所述C

应当理解的是，如果X

优选地，L是共价键或C

其中所述C

并且另外其中所述C

更优选地，L是共价键或C

其中所述C

并另外其中所述C

甚至更优选地，L选自共价键、C

其中所述C

甚至更优选地，L选自共价键、C

其中所述C

还更优选地，L选自共价键、C

R

例如，R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

甚至更优选地，R

L

优选地，L

更优选地，L

甚至更优选地，L

甚至更优选地，L

R

优选地，R

R

其中所述-(C

并且另外其中R

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

-L-R

根据L和R

更优选地，基团-L-R

在基团-L-R

还更优选的是，-L-R

其中上面描绘的基团中的每一个中的环状部分任选地进一步被一个或多个 (例如一个或两个)基团R

甚至更优选地，-L-R

其中上面描绘的基团中的每一个中的环状部分任选地进一步被一个或多个 (例如一个或两个)基团R

还更优选地，-L-R

其中上面描绘的基团中的每一个中的环状部分任选地进一步被一个或多个 (例如一个或两个)基团R

最优选地，-L-R

其中上面描绘的基团中的环状部分任选地进一步被一个或多个(例如一个或 两个)基团R

R

其中所述-(C

并且另外其中R

上述基团-(C

优选地，R

更优选地，R

甚至更优选地，R

另外甚至更优选地，R

R

其中所述-(C

并且另外其中R

优选地，R

其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基和所述杂环烷基各自任选地被一 个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自以下的基团取代：C

更优选地，R

甚至更优选地，R

甚至更优选地，R

另外甚至更优选地，R

还更优选地，R

根据本发明，从式(I)中排除下列化合物：

因此，从本发明中排除上面描绘的化合物及其药学上可接受的盐。

另外优选的是还从本发明中排除下列化合物：

特别优选的是，本发明的式(I)的化合物是下文在本说明书的实施例部分中 进一步描述的具体的式(I)化合物之一，其是非盐的形式(例如游离碱/酸形式)或 是相应化合物的药学上可接受的盐形式。

因此，特别优选的是，式(I)的化合物选自：

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

2-异喹啉-3-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

2-吡啶-2-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(5-氟-吡啶-2-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-甲基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(6-甲基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-氯-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-乙基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-溴-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-环丙基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(2-甲基-噁唑-4-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(4-溴-苄基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

3-(4-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-6-基)氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯；

6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-嘧啶-4-基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

3-(4-羟基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-喹唑啉-6-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁 酯；

6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-丙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

4-(4-氧代-2-吡啶-2-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

6-(哌啶-4-基氧基)-2-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮；

4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯；

6-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

4-[(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁 酯；

6-(4-哌啶基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

3-(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯；

6-(吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；

6-哌嗪-1-基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

4-(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

6-哌啶-4-基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡嗪-2-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-噁唑-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；

5-氯-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-氯-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-环丙基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-乙基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-氟-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-氧杂环丁烷-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-[2-(四氢-呋喃-3-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

S-8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

R-8-甲基-6-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-2-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

S-8-甲基-6-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-2-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

R-8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

S-8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

S-8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲氧基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

8-甲基-6-(7-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-哌啶-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙氧基]-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

6-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

3-(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-丙醛；

8-甲基-6-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基-氮杂环丁烷-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉 -4-酮；

8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

R-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

S-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4- 酮；

R-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4- 酮；

S-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4- 酮；

6-[(3-氟四氢呋喃-3-基)甲氧基]-8-甲基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基 硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代乙基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(1-甲基-6-氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

8-甲基-6-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉 -4-酮

8-甲基-6-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-6-(硫吗啉代甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

8-甲基-6-[(3R)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(3S)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸 苄基酯；

(3S)-3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷 -1-甲酸苄基酯；

(3R)-3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷 -1-甲酸苄基酯；

8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

6-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

6-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷(thiazinane)-4-基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6- 基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

6-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-氯-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

N,N-二甲基-1-((8-甲基-4-氧代-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基) 甲基)哌啶-4-甲酰胺；

6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

8-甲氧基-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-溴-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)- 酮；

8-甲基-6-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

6-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基) 喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基) 喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)- 酮；

6-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)- 酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮； 和上述化合物中任意一个的药学上可接受的盐。

本发明还涉及下文在本说明书的实施例部分中进一步描述的每种中间体， 包括非盐形式或盐形式(例如药学上可接受的盐)的这些中间体中的任意一种。 这类中间体可以特别地用于合成式(I)的化合物。

对于合成化学领域的技术人员来说，制备式(I)的化合物的各种方法将是一 目了然的。例如，式(I)的化合物可以如下所述制备，并且特别地，它们可以根 据或类似于实施例部分中所述的合成路线来制备。

当-L-R

或者，当-L-R

或者，当-L-R

当-L-R

当-L-R

式(F)的化合物可以如下制备：在肽偶联条件下、典型地使用BOP作为偶联 试剂，从相应的式(G)和邻氨基苯甲酰胺和羧酸开始，然后在碱性条件和加热下 环化。

式(G)的邻氨基苯甲酰胺在肽偶联条件下、典型地使用BOP作为偶联试剂在 氨存在下由式(H)的相应酸制备。

或者，式(G)的邻氨基苯甲酰胺可以通过水合反应由相应的式(J)的腈衍生物 制备。

当-L-R

可以在合成过程中对基团-R

当-L-R

另外，可以将式(I)的化合物进一步官能化，以提供另外的式(I)的化合物， 例如当X

在进行了所有上述合成的同时，可以对内酰胺NH键进行临时保护，例如 用SEM保护基团进行临时保护。

用于引入-L-R

下列定义适用于本说明书的全文，另有特别说明的除外。

术语“烃基”是指由碳原子和氢原子组成的基团。

本文所用的术语“烷基”是指一价的饱和的无环(即非环状的)烃基，其可以是 直链的或支链的。因此，“烷基”不包含任何碳-碳双键或任何碳-碳三键。“C

本文所用的术语“烯基”是指一价的不饱和的无环烃基，其可以是直链的或支 链的，包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，同时它不包含任何碳-碳三 键。术语“C

本文所用的术语“炔基”是指一价的不饱和的无环烃基，其可以是直链的或支 链的，包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳三键，任选地包含一个或多个(例 如一个或两个)碳-碳双键。术语“C

本文所用的术语“亚烷基”是指烷二基，即二价的饱和的无环烃基，其可以是 直链的或支链的。“C

本文所用的术语“亚烯基”是指烯二基，即二价的不饱和的无环烃基，其可以 是直链的或支链的，包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键，同时它不包 含任何碳-碳三键。“C

本文所用的术语“亚炔基”是指炔二基，即二价的不饱和的无环烃基，其可以 是直链的或支链的，包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳三键，并且任选地 包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键。“C

本文所用的术语“碳环基”是指烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠 合环系(其可以例如由两个或三个环组成)，其中所述环基团可以是饱和的、部分 不饱和的(即不饱和、但不是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“碳环基”优 选是指芳基、环烷基或环烯基。

本文所用的术语“亚碳环基”是指上文所定义的碳环基，但具有两个连接点， 即二价的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以例如由两个 或三个环组成)，其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和、但不 是芳族的)或芳族的。除非另有定义，否则“亚碳环基”优选是指亚芳基、亚环烷 基或亚环烯基。

本文所用的术语“杂环基”是指环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合 环系(其可以由例如两个或三个环组成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如 一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳 原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在) 可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代 基团)，另外其中所述环基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和的、但不是 芳族的)或芳族的。例如，所述环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一 个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、 三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原 子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选地 被氧化)。除非另有定义，否则“杂环基”优选是指杂芳基、杂环烷基或杂环烯 基。

本文所用的术语“亚杂环基”是指上文所定义的杂环基，但是具有两个连接 点，即二价的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以例如由两 个或三个环组成)，其中所述环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四 个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个 S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其 中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，另外其中所述环 基团可以是饱和的、部分不饱和的(即不饱和的、但不是芳族的)或芳族的。例如， 所述环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个 或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可 以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应 的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。除非另有定义， 否则“亚杂环基”优选是指亚杂芳基、亚杂环烷基或亚杂环烯基。

本文所用的术语“芳基”是指芳族烃环基团，包括单环芳族环以及还有至少 一个芳族环的桥环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其 中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中 这些桥环中至少一个是芳族的)。“芳基”可以例如是指苯基、萘基、二氢萘基 (dialinyl)(即1,2-二氢萘基)、四氢萘基(即1,2,3,4-四氢萘基)、茚满基、茚基(例如 1H-茚基)、蒽基、菲基、9H-芴基或薁基。除非另有定义，否则“芳基”优选具有 6-14个环原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选是指苯基或萘基，最优选是 指苯基。

本文所用的术语“亚芳基”是指上文所定义的芳基，但具有两个连接点，即二 价的芳族烃环基团，包括单环芳族环以及含有至少一个芳族环的桥环和/或稠合 环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳 族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中至少一个是芳族 的)。“亚芳基”可以例如是指亚苯基(例如，苯-1,2-二基、苯-1,3-二基或苯-1,4-二 基)、亚萘基(例如萘-1,2-二基、萘-1,3-二基、萘-1,4-二基、萘-1,5-二基、萘-1,6- 二基、萘-1,7-二基、萘-2,3-二基、萘-2,5-二基、萘-2,6-二基、萘-2,7-二基或萘-2,8- 二基)、亚1,2-二氢萘基、亚1,2,3,4-四氢萘基、亚茚满基、亚茚基、亚蒽基、亚 菲基、亚9H-芴基或亚薁基。除非另有定义，否则“亚芳基”优选具有6-14个环 原子，更优选6-10个环原子，甚至更优选是指亚苯基或亚萘基，最优选是指亚 苯基(特别是苯-1,4-二基)。

本文所用的术语“杂芳基”是指芳族环基团，包括单环芳族环以及含有至少 一个芳族环的桥环和/或稠合环系(例如，由两个或三个稠合环组成的环系，其 中这些稠合环中至少一个是芳族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中 这些桥环中至少一个是芳族的)，其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如， 一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳 原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在) 可以任选地被氧化，另外其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成 氧代基团)。例如，所述芳族环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个 或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、 三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂 原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选 地被氧化)。“杂芳基”可以例如是噻吩基(即噻吩基)、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b] 噻吩基、噻蒽基、呋喃基(即呋喃基)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色满基 (chromanyl)、色烯基(例如2H-1-苯并吡喃基或4H-1-苯并吡喃基)、异色烯基(例 如1H-2-苯并吡喃基)、色酮基、呫吨基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吡咯基( 例如1H-吡咯基)、咪唑基、吡唑基、吡啶基(即吡啶基；例如2-吡啶基、3-吡啶 基或4-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基(例如3H-吲哚基)、异吲哚基、 吲唑基、吲嗪基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖 啶基、permidinyl、菲咯啉基(例如[1,10]菲咯啉基、[1,7]菲咯啉基或[4,7]菲咯啉 基)、酚嗪基、噻唑基、异噻唑基、吩噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基( 例如1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基(即呋咱基)或1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基( 例如1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、吩噁嗪基、吡唑并[1,5-a] 嘧啶基(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)、1,2-苯并异噁唑-3-基、苯并噻唑基、苯并 噻二唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基(即苯并噻 吩基)、三唑基(例如1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基或 4H-1,2,4-三唑基)、苯并三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、三嗪基(例如1,2,3-三 嗪基、1,2,4-三嗪基或1,3,5-三嗪基)、呋喃并[2,3-c]吡啶基、二氢呋喃并吡啶基(例 如2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基( 例如咪唑并[1,2-a]吡啶基或咪唑并[3,2-a]吡啶基)、喹唑啉基、噻吩并吡啶基、四 氢噻吩并吡啶基(例如4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、二苯并呋喃基、1,3-苯 并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基(例如1,3-苯并二噁烷基或1,4-苯并二噁烷 基)或香豆素基(coumarinyl)。除非另有定义，否则术语“杂芳基”优选是指5-14 元(更优选5-10元)单环或稠合环系，其包含一个或多个(例如一个、两个、三个 或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在) 和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，且其中一个或多个碳环原 子任选地被氧化；甚至更优选地，“杂芳基”是指5或6元单环，其包含一个或多 个(例如，一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多 个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。

本文所用的术语“亚杂芳基”是指上文所定义的杂芳基，但具有两个连接点， 即二价的芳族环基团，包括单环芳族环以及还有至少一个芳族环的桥环和/或稠 合环系(例如由两个或三个稠合环组成的环系，其中这些稠合环中至少一个是芳 族的；或者由两个或三个环组成的桥环系，其中这些桥环中至少一个是芳族的)， 其中所述芳族环基团包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自 O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果 存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，另外其中一个或 多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述芳族环基团中 所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子 (其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧 化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的 环中有至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“亚杂芳基”可以例如是指亚 噻吩基(即亚噻吩基；例如噻吩-2,3-二基、噻吩-2,4-二基或噻吩-2,5-二基)、亚苯 并[b]噻吩基、亚萘并[2,3-b]噻吩基、亚噻蒽基、亚呋喃基(即亚呋喃基；例如呋 喃-2,3-二基、呋喃-2,4-二基或呋喃-2,5-二基)、亚苯并呋喃基、亚异苯并呋喃基、 亚色满基、亚色烯基、亚异色烯基、亚色酮基、亚呫吨基、亚氧硫杂蒽基、亚 吡咯基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚吡啶基(即亚吡啶基)、亚吡嗪基、亚嘧啶基、 亚哒嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚吲嗪基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚酞嗪基、亚萘啶基、亚喹喔啉基、亚噌啉基、亚蝶啶基、 亚咔唑基、亚β-咔啉基、亚菲啶基、亚吖啶基、perimidinylene、亚菲咯啉基、 亚吩嗪基、亚噻唑基(例如噻唑-2,4-二基、噻唑-2,5-二基或噻唑-4,5-二基)、亚异 噻唑基(例如异噻唑-3,4-二基、异噻唑-3,5-二基或异噻唑-4,5-二基)、亚吩噻嗪基、 亚噁唑基(例如噁唑-2,4-二基、噁唑-2,5-二基或噁唑-4,5-二基)、亚异噁唑基(例如 异噁唑-3,4-二基、异噁唑-3,5-二基或异噁唑-4,5-二基)、亚噁二唑基(例如1,2,4- 噁二唑-3,5-二基、1,2,5-噁二唑-3,4-二基或1,3,4-噁二唑-2,5-二基)、亚噻二唑基(例 如1,2,4-噻二唑-3,5-二基、1,2,5-噻二唑-3,4-二基或1,3,4-噻二唑-2,5-二基)、亚吩 噁嗪基、亚吡唑并[1,5-a]嘧啶基、亚1,2-苯并噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻 二唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并异噁唑基、亚苯并咪唑基、亚苯并[b]噻吩基(即 亚苯并噻吩基)、亚三唑基(例如亚1H-1,2,3-三唑基、亚2H-1,2,3-三唑基、亚 1H-1,2,4-三唑基或亚4H-1,2,4-三唑基)、亚苯并三唑基、亚1H-四唑基、亚2H-四 唑基、亚三嗪基(例如亚1,2,3-三嗪基、亚1,2,4-三嗪基或亚1,3,5-三嗪基)、亚呋 喃并[2,3-c]吡啶基、亚二氢呋喃并吡啶基(例如亚2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶基或 亚1,3-二氢呋喃并[3,4-c]吡啶基)、亚咪唑并吡啶基(例如亚咪唑并[1,2-a]吡啶基或 亚咪唑并[3,2-a]吡啶基)、亚喹唑啉基、亚噻吩并吡啶基、亚四氢噻吩并吡啶基(例 如亚4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶基)、亚二苯并呋喃基、亚1,3-苯并间二氧杂 环戊烯基、亚苯并二噁烷基(例如亚1,3-苯并二噁烷基或亚1,4-苯并二噁烷基)或 亚香豆素基。除非另有定义，否则术语“亚杂芳基”优选是指二价的5-14元(更优 选5-10元)单环或稠合环系，其包含一个或多个(例如一个、两个、三个或四个) 独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或 一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并且其中一个或多个碳环原子任 选地被氧化；甚至更优选地，“亚杂芳基”是指二价的5或6元单环，其包含一个 或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或 多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，并 且其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。包括本文所述的任何具体亚杂芳基 在内的“亚杂芳基”可以通过两个碳环原子连接，特别是通过一个单环内的或相应 亚杂芳基的完整环系内的具有彼此间隔最大距离(通过最短的可能连接将它们分 开的环原子数)的两个碳环原子连接。

本文所用的术语“环烷基”是指饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和 /或稠环系(其可以由例如两个或三个环组成，例如，由两个或三个稠环组成的稠 合环系)。“环烷基”可以例如是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 十氢化萘基(即十氢萘基)或金刚烷基。除非另有定义，否则“环烷基”优选是指 C

本文所用的术语“亚环烷基”是指上文所定义的环烷基，但是具有两个连接 点，即二价的饱和的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以 由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠环组成的稠合环系)。“亚环 烷基”可以例如是指亚环丙基(例如环丙烷-1,1-二基或环丙烷-1,2-二基)、亚环丁 基(例如环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基或环丁-1,3-二基)、亚环戊基(例如环戊 烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基或环戊烷-1,3-二基)、亚环己基(例如环己烷-1,1-二 基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基)、亚环庚基、亚十氢 化萘基(即亚十氢萘基)或亚金刚烷基。除非另有定义，否则“亚环烷基”优选是 指C

本文所用的术语“杂环烷基”是指饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由两个或三个环组成，例如由两个或三个稠合环组成的稠 合环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立 地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原 子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，另外其 中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和 环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两 个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任 选地被氧化)，条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的 含杂原子的环中有至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“杂环烷基”可以 例如是指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、 哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基(例如1,4-二氮杂环庚烷基)、噁唑烷基、 异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基(例如吗啉-4-基)、硫吗啉基(例如 硫吗啉-4-基)、氧杂氮杂环庚烷基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、 1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、氧杂环庚烷基、硫杂丙环基、硫 杂环丁烷基、四氢噻吩基(即硫杂环戊烷基)、1,3-二硫戊环基、噻烷基、硫杂环 庚烷基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基或2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非 另有定义，否则“杂环烷基”优选是指3-11元的饱和的环基团，其是单环或稠合 环系(例如，由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述环基团含有一个或多个( 例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中一个或 多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧化，其 中一个或多个碳环原子任选地被氧化；更优选地，“杂环烷基”是指5-7元的饱 和的单环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和 N的杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如 果存在)任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。

本文所用的术语“亚杂环烷基”是指上文所定义的杂环烷基，但具有两个连 接点，即二价的饱和的环基团，包括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以 由两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述 环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的 环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一 个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，另外其中一个或多个碳环原 子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)。例如，所述饱和的环基团中所包含的 每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任 选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件 是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有 至少一个碳环原子(其可以任选地被氧化)。“亚杂环烷基”可以例如是指亚氮丙 啶基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚咪唑烷基、亚吡唑烷基、亚哌啶基、 亚哌嗪基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基(例如亚1,4-二氮杂环庚烷基)、 亚噁唑烷基、亚异噁唑烷基、亚噻唑烷基、亚异噻唑烷基、亚吗啉基、亚硫吗 啉基、亚氧杂氮杂环庚烷基、亚环氧乙烷基、亚氧杂环丁烷基、亚四氢呋喃基、 亚1,3-二氧戊环基、亚四氢吡喃基、亚1,4-二噁烷基、亚氧杂环庚烷基、亚硫杂丙环基、亚硫杂环丁烷基、亚四氢噻吩基(即亚硫杂环戊烷基)、亚1,3-二硫戊环 基、亚噻烷基、亚硫杂环庚烷基、亚十氢喹啉基、亚十氢异喹啉基或亚2-氧杂-5- 氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基。除非另有定义，否则“亚杂环烷基”优选是指二价的 3-11元的饱和的环基团，其是单环或稠合环系(例如，由两个稠合环组成的稠合 环系)，其中所述环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地 选自O、S和N的环杂原子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或 多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地 被氧化；更优选地，“亚杂环烷基”是指二价的5-7元的饱和的单环基团，其含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其中 一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被氧 化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化。

本文所用的术语“环烯基”是指不饱和的脂环族(即非芳族)的烃环基团，包 括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如， 由两个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例 如一个或两个)碳-碳双键，并且不包含任何碳-碳三键。“环烯基”可以例如指环 丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基或环庚二烯 基。除非另有定义，否则“环烯基”优选是指C

本文所用的术语“亚环烯基”是指上文所定义的环烯基，但具有两个连接点， 即二价的不饱和的脂环族(即非芳族)的烃环基团，包括单环以及桥环、螺环和/ 或稠合环系(其可以由例如两个或三个环组成；例如，由两个或三个稠合环组成 的稠合环系)，其中所述烃环基团包含一个或多个(例如一个或两个)碳-碳双键， 并且不包含任何碳-碳三键。“亚环烯基”可以例如指亚环丙烯基、亚环丁烯基、 亚环戊烯基、亚环己烯基、亚环己二烯基、亚环庚烯基或亚环庚二烯基。除非 另有定义，否则“亚环烯基”优选是指C

本文所用的术语“杂环烯基”是指不饱和的脂环族(即非芳族)的环基团，包 括单环以及桥环、螺环和/或稠合环系(其可以由两个或三个环组成；例如，由两 个或三个稠合环组成的稠合环系)，其中所述的环基团含有一个或多个(例如一 个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原 子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在) 可以任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代 基团)，另外其中所述的环基团包含至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不 包含任何在相邻环原子之间的三键。例如，所述不饱和的脂环族的环基团中所 包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)， 条件是相应的含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环 中有至少一个碳环原子。“杂环烯基”可以例如指咪唑烷基(例如2-咪唑烷基(即 4,5-二氢-1H-咪唑基)、3-咪唑烷基或4-咪唑烷基)、四氢吡啶基(例如1,2,3,6-四氢 吡啶基)、二氢吡啶基(例如1,2-二氢吡啶基或2,3-二氢吡啶基)、吡喃基(例如 2H-吡喃基或4H-吡喃基)、噻喃基(例如2H-噻喃基或4H-噻喃基)、二氢吡喃基、 二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢异吲哚基、八氢喹啉基(例如 1,2,3,4,4a,5,6,7-八氢喹啉基)或八氢异喹啉基(例如1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉基)。 除非另有定义，否则“杂环烯基”优选是指3-11元的不饱和的脂环族的环基团， 其是单环或稠合环系(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述的环基团 含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原 子，其中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在) 任选地被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基 团包含至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻环原子之间 的三键；更优选地，“杂环烯基”是指5-7元的单环的饱和的非芳族的环基团，其 含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其 中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被 氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基团包含至 少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻环原子之间的三键。

本文所用的术语“亚杂环烯基”是指上文所定义的杂环烯基，但是具有两个 连接点，即二价的不饱和的脂环族(即非芳族)的环基团，包括单环以及桥环、螺 环和/或稠合环系(其可以由例如两个或三个环组成，例如，由两个或三个稠合 环组成的稠合环系)，其中所述的环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个 或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中一个或 多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)可以任选地被氧 化，其中一个或多个碳环原子可以任选地被氧化(即，形成氧代基团)，另外其中 所述的环基团包含至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻 环原子之间的三键。例如，所述不饱和的脂环族的环基团中所包含的每个含杂原子的环可以含有一个或两个O原子和/或一个或两个S原子(其可以任选地被氧 化)和/或一个、两个、三个或四个N原子(其可以任选地被氧化)，条件是相应的 含杂原子的环中的杂原子总数是1-4，并且相应的含杂原子的环中有至少一个 碳环原子。“亚杂环烯基”可以例如指亚咪唑烷基、亚四氢吡啶基、亚二氢吡啶基、 亚吡喃基、亚噻喃基、亚二氢吡喃基、亚二氢呋喃基、亚二氢吡唑基、亚二氢 吡嗪基、亚二氢异吲哚基、亚八氢喹啉基或亚八氢异喹啉基。除非另有定义， 否则“亚杂环烯基”优选是指3-11元的二价的不饱和的脂环族的环基团，其是单 环或稠合环系(例如由两个稠合环组成的稠合环系)，其中所述的环基团含有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)独立地选自O、S和N的环杂原子，其 中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个或多个N环原子(如果存在)任选地被 氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环团基包含至 少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻环原子之间的三键； 更优选地，“亚杂环烯基”是指含有一个或多个(例如一个、两个或三个)独立地选 自O、S和N的环杂原子的二价的5-7元的单环的不饱和的非芳族的环基团，其 中一个或多个S环原子(如果存在)和/或一个的或多个N环原子(如果存在)任选地 被氧化，其中一个或多个碳环原子任选地被氧化，并且其中所述的环基团包含 至少一个在相邻环原子之间的双键，并且不包含任何在相邻环原子之间的三 键。

本文所用的术语“卤素”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)。

本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1-6个，更优选1-3个) 独立地选自氟、氯、溴和碘的卤素原子、优选全部为氟原子取代的烷基。应当 理解，最大数量的卤素原子受到可用的连接位点的限制，因此取决于卤代烷基 的烷基部分中所包含的碳原子数。“卤代烷基”可以例如指-CF

本文所用的术语“任选的”、“任选地”、“任选”和“可以”表示所给出的特征可 以存在，也可以不存在。无论何时使用术语“任选的”、“任选地”和“可以”，本发 明具体涉及两种可能性，即，相应的特征存在或者相应的特征不存在。例如， 表述“X任选地被Y取代”(或“X可以被Y取代”)意指X被Y取代或X是未取代 的。同样，如果组合物的组分被说明为“任选的”，则本发明具体涉及两种可能性， 即，相应的成分存在(包含在组合物中)或相应的成分在组合物中不存在。

在本说明书中多种基团被称作“任选取代的”、“任选被……取代”。通常，这 些基团可以携带一个或多个取代基，例如一个、两个、三个或四个取代基。应 当理解的是，最大取代基数量受到被取代的基团上可用的连接位点的数量的限 制。除非另有定义，否则本说明书中所提及的“任选取代的”、“任选被……取代 (的)”基团优选携带不超过两个取代基，特别是可以仅携带一个取代基。此外， 除非另有定义，否则优选的是不存在任选的取代基，即，相应的基团是未取代 的。

本领域技术人员理解，本发明的化合物中包含的取代基可以通过相应的特 定取代基的许多不同位置连接至相应化合物的其余部分。除非另有定义，否则 所述的各种特定取代基的优选的连接位置如实施例中所示。

除非另有明确说明或与上下文矛盾，否则本文所用的术语“一种”、“一个” 和“该”与“一种或多种”和“至少一种”可互换使用。因此，例如，包含“一种”式 (I)的化合物的组合物可以解释为是指包含“一种或多种”式(I)的化合物的组合物。

本文所用的术语“约”优选是指所给出的数值的±10％，更优选是指所给出的 数值的±5％，特别地是指所给出的精确数值。

除非另有明确说明或与上下文矛盾，否则术语“包含”(或“包括”、“含有”、 “含”)具有“特别地含有”的含义，即“除了其它任选要素之外还含有……”。除此 之外，该术语还包括“基本由……组成”和“由……组成”的较窄含义。例如，术语 “A包含B和C”具有含义“A特别是含有B和C”，其中A可以包含另外的任选 的要素(例如，还可以涵盖“A含有B、C和D”)，但该术语还包括含义“A基本由 B和C组成”和含义“A由B和C组成”(即，A中不包含除B和C之外的其它组 分)。

本发明的范围包括式(I)的化合物的所有药学上可接受的盐形式，其可以例 如通过将携带易于质子化的孤电子对的原子例如氨基用无机或有机酸质子化来 形成或者以酸基团(例如羧酸基团)与生理学上可接受的阳离子的盐形式形成。

示例性的碱加成盐包括例如：碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐， 例如钙盐或镁盐；锌盐；铵盐；脂族胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己 基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、葡甲胺盐、乙二 胺盐或胆碱盐；芳烷基胺盐，例如N,N-二苄基乙二胺盐、苄星(benzathine)盐、 苯乙胺(benethamine)盐；杂环芳族胺盐，例如吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐或异 喹啉盐；季铵盐，例如四甲基铵盐、四乙基铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙 基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐或四丁基铵盐；以及碱性氨基酸盐，如精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐。

示例性的酸加成盐包含例如：无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸 盐、硫酸的盐(例如硫酸盐或硫酸氢盐)、硝酸盐、磷酸的盐(例如磷酸盐、磷酸 氢盐或磷二氢酸盐)、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐、硼酸盐或硫氰酸盐；有机 酸盐，例如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环 戊烷丙酸盐、癸酸盐、十一烷酸盐、油酸盐、硬脂酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、己二酸盐、 葡糖酸盐、乙醇酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸 盐(恩波酸盐)、樟脑酸盐、葡庚糖酸盐或新戊酸盐；磺酸盐，例如甲烷磺酸盐(甲 磺酸盐)、乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、苯磺酸盐 (苯基磺酸盐)、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、3-苯基磺酸 盐或樟脑磺酸盐；甘油磷酸盐；以及酸性氨基酸盐，例如天冬氨酸盐或谷氨酸 盐。

式(I)的化合物的优选的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸 盐、硫酸的盐、酒石酸的盐、富马酸的盐、乙酸盐、柠檬酸的盐和磷酸的盐。 式(I)的化合物的特别优选的药学上可接受的盐是盐酸盐。因此，优选的是包括 本文所述的具体的式(I)的化合物中的任意一种在内的式(I)的化合物是盐酸盐、 氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸的盐、酒石酸的盐、富马酸的盐、乙酸盐、柠檬酸 的盐或磷酸的盐形式，特别优选的是式(I)的化合物是盐酸盐形式。

应当理解，本发明还涉及非盐形式的式(I)的化合物，包括本文所述的具体 化合物中的任意一种。

此外，本发明的范围包括任何溶剂化形式的式(I)的化合物，包括例如用水 的溶剂化物(即，水合物)或与有机溶剂例如甲醇、乙醇或乙腈的溶剂化物(例如 甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物)。式(I)的化合物的所有物理形式、包括任何无 定形或结晶形式(即多晶型物)也包括在本发明的范围内。应当理解，本发明也 包括式(I)化合物的药学上可接受的盐的这类溶剂化物和物理形式。

此外，式(I)的化合物可以以不同的异构体的形式存在，特别是立体异构体 (包括例如几何异构体(或顺式/反式异构体)、对映体、阻转异构体和非对映体) 或互变异构体(尤其包括质子移变(prototropic)互变异构体)。式(I)的化合物的所 有这类异构体均被认为是本发明的一部分，其是混合物或者是纯的或基本上纯 的。

对于立体异构体，本发明包括本发明的化合物的分离的旋光异构体以及其 任何混合物(特别是包括外消旋混合物/外消旋物)。外消旋物可通过物理方法拆 分，例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶、或通过手性柱色谱法分离。 各个旋光异构体也可以通过与旋光酸形成盐、然后结晶而由外消旋物获得。

本发明还包括本文提供的化合物的任何互变异构体(例如酮/烯醇互变异构 体或者内酰胺/内酰亚胺互变异构体)，特别包括式(I)化合物的以下互变异构体:

本发明的范围还包括其中一个或多个原子被相应原子的特定同位素代替的 式(I)的化合物。

例如，本发明包括其中一个或多个氢原子(或例如所有氢原子)被氘原子(即

本发明还包括其中一个或多个原子被相应原子的正电子发射同位素例如

通常，优选的是式(I)的化合物中没有任何原子被特定的同位素代替。

式(I)的化合物还可以以药学上可接受的前药的形式使用，所述前药即具有 化学上或代谢上可裂解的基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变为在体内具 有药学活性的式(I)化合物的式(I)化合物的衍生物。本发明的化合物的前药可以 以常规方式与化合物的官能团、例如与氨基、羟基或羧基形成。前药形式通常 在哺乳动物生物体中在溶解度、组织相容性或延迟释放方面提供优势(参见 Bundgaard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前 药包括酸衍生物，例如通过母体酸性化合物与适合的醇反应制备的酯或通过母 体酸化合物与适合的胺反应制备的酰胺。如果本发明的化合物具有羧基，则通 过使羧基与适合的醇反应制备的酯衍生物或通过使羧基与适合的胺反应制备的 酰胺衍生物被作为前药的具体例子。尤其优选的作为前药的酯衍生物是甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、吗啉代 乙基酯、N,N-二乙基甘醇酰氨基酯(N,N-diethylglycolamidoester)或α-乙酰氧基乙 基酯。如果本发明的化合物具有羟基，则通过使羟基与适合的酰卤或适合的酸 酐反应制备的酰基氧基衍生物作为前药的具体例子。作为前药特别优选的酰基 氧基衍生物是-OC(＝O)-CH

本发明提供的化合物、即式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以以化 合物本身被施用或者可以配制成药剂施用。药剂/药物组合物可以任选地包含一 种或多种药学上可接受的赋形剂，例如载体、稀释剂、填充剂、崩解剂、润滑 剂、粘合剂、着色剂、色素、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂和/或溶解促进剂(solubility enhancer)。

药物组合物可以包含一种或多种溶解促进剂，例如，聚(乙二醇)，包括分子 量为约200至约5,000Da的聚(乙二醇)(例如PEG 200、PEG 300、PEG 400或PEG 600)、乙二醇、丙二醇、甘油、非离子型表面活性剂、泰洛沙泊、聚山梨酯80、 聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯(例如

可以通过本领域技术人员已知的技术来配制药物组合物，例如在“Remington:The Science and Practice of Pharmacy”,Pharmaceutical Press,第22版中公开的技术。可以将药物组合物配制成用于口服、肠胃外例如肌内、静脉内、皮下、皮 内、动脉内、心内、直肠、鼻、局部、气雾剂或阴道施用的剂型。用于口服剂 型包括包衣片和未包衣的片剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、锭剂(lonzenge)、药 片、溶液、乳剂、混悬剂、糖浆、酏剂、用于重构的粉末和颗粒剂、可分散的 粉末和颗粒剂、加药胶(medicated gum)、咀嚼片和泡腾片。用于肠胃外施用的剂 型包括溶液、乳剂、混悬剂、分散剂以及用于重构的粉末和颗粒剂。乳剂是用 于肠胃外施用的优选剂型。用于直肠和阴道施用的剂型包括栓剂和阴道栓(ovula)。用于鼻施用的剂型可以通过吸入和吹入施用，例如通过计量吸入器施用。 用于局部施用的剂型包括乳膏剂、凝胶剂、软膏剂、药膏、贴剂和透皮递送系 统。

本发明的化合物或包含本发明的化合物的上述药物组合物可以通过任何方 便的施用途径使用给个体，无论是全身/外周施用，还是在所需作用部位施用， 包括但不限于如下一种或多种类型：口服(例如片剂、胶囊剂形式或可摄取的溶 液形式)、局部(例如经皮、鼻内、眼、口含和舌下)、肠胃外(例如使用注射技术 或输注技术，包括例如通过注射，例如皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、 心内、鞘内、脊柱内、囊内(intracapsular)、囊下(subcapsular)、眼眶内(intraorbital)、 腹膜内、气管内、表皮下(subcuticular)、关节内、蛛网膜下或胸骨内，通过例如 储库植入物，例如皮下或肌内)、肺(例如通过吸入或吹入疗法，使用例如气雾剂， 例如通过口或鼻)、胃肠道、子宫内、眼内、皮下、眼科(包括玻璃体内或前房内 (intracameral))、直肠或阴道施用。

如果所述化合物或药物组合物经肠胃外施用，则这种施用的实例包括以下 一种或多种：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、心 内、颅内、肌内或皮下施用所述化合物或药物组合物，和/或使用输液技术。对 于肠胃外施用，最好以无菌水溶液形式使用这些化合物，所述无菌水溶液可以 含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖，以使溶液与血液等张。如有必要，应 适当缓冲所述水溶液(优选pH值为3至9)。可以通过本领域技术人员公知的标 准药学技术容易地在无菌条件下制备适合的肠胃外制剂。

所述化合物或药物组合物也可以以片剂、胶囊、阴道栓、酏剂、溶液或混 悬剂的形式口服施用，其可以含有矫味剂或着色剂，用于立即释放、延迟释放、 调节释放、持续释放、脉冲释放或控制释放应用。

片剂可以含有赋形剂例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢 钙和甘氨酸、崩解剂例如淀粉(优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、淀粉羟 乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和某些复合硅酸盐、和制粒粘合剂例如聚乙烯吡 咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉 伯胶。另外，也可以包括润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯(glyceryl behenate)和滑石粉。相似类型的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂。在 这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素或高分子量聚乙二醇。对于水性 混悬剂和/或酏剂，活性剂可以与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、与乳化 剂和/或助悬剂以及与稀释剂如水、乙醇、丙二醇和甘油及其组合合并。

作为替代选择，所述化合物或药物组合物可以以栓剂或阴道栓剂(pessary) 的形式施用，或者可以以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂或敷粉(dusting powder)的形式局部施用。本发明的化合物也可以通过经皮(dermally)或透皮施 用，例如通过使用皮肤贴剂经皮或透皮施用。

所述化合物或药物组合物也可以通过持续释放系统施用。持续释放组合物 的适合的实例包括成形制品(shaped article)例如膜剂或微囊形式的半渗透聚合物 基质。持续释放基质包括例如聚丙交酯、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、 聚(甲基丙烯酸2-羟基乙基酯)、乙烯乙酸乙烯酯或聚-D-(-)-3-羟基丁酸。持续释 放药物组合物还包括脂质体包封的化合物。因此，本发明还涉及含有本发明的 化合物的脂质体。

所述化合物或药物组合物也可以通过肺途径、直肠途径或眼途径施用。对 于眼科用途，可将它们配制成在等张的、pH调节的、无菌盐水中的微粉化混悬 剂，或优选地制成在等张的、pH调节的、无菌盐水中的溶液，任选地与防腐剂 如苯扎氯铵组合。作为替代选择，可以将它们配制成软膏剂如凡士林。

还设想制备用于肺施用、尤其是吸入的式(I)化合物的干粉制剂。可以通过 在导致基本上无定形的玻璃态或基本上结晶的生物活性粉末的条件下喷雾干燥 来制备这类干粉。因此，可以根据乳化/喷雾干燥方法制备本发明的化合物的干 粉。

对于在皮肤上的局部应用，可以将所述化合物或药物组合物配制成适合的 软膏剂，其含有混悬或溶解在例如具有以下物质中的一种或多种的混合物中的 活性化合物：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、乳化蜡和水。作为替 代选择，可以将它们配制成适合的洗剂或乳膏剂，其混悬或溶解在以下物质中 的一种或多种的混合物中：矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体 石蜡、聚山梨酯60、鲸蜡醇酯(cetyl ester)蜡、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。

因此，本发明涉及本文提供的化合物或药物组合物，其中相应的化合物或 药物组合物通过以下任何一种途径施用：口服途径；局部途径，包括通过经皮、 鼻内、眼、口含或舌下途径；使用注射技术或输注技术的肠胃外途径，包括通 过皮下、皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、 眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下、胸骨内、心室内、尿道 内或颅内途径；肺途径，包括通过吸入或吹入疗法；胃肠道途径；子宫内途径； 眼内途径；皮下途径；眼科途径，包括通过玻璃体内或前房内途径；直肠途径； 或阴道途径。优选的施用途径是口服施用或肠胃外施用，特别优选口服施用。 因此，特别优选的是通过口服(特别是通过口腔摄入或吞咽)施用本发明的化合物 或药物组合物。

典型地，临床医师将确定最适合于单个个体的实际剂量。任何特定的单个 个体的具体剂量水平和施用频率可以变化，取决于多种因素，包括所用的具体 化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状 况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速度、药物组合、具体病症的严重程 度和接受疗法的单个个体。

用于给人(约70kg体重)口服施用的本发明的化合物的建议的、但是非限制 性的剂量可以是每单位剂量0.05至2000mg、优选0.1mg至1000mg活性成分。 单位剂量可以每天施用1-3次。单位剂量也可以每周施用1-7次，例如每天施用 不超过1次。应当理解，可能有必要根据患者/个体的年龄和体重以及所治疗病 症的严重程度对剂量进行常规改变。确切的剂量以及施用途径最终将由主治医 师或兽医决定。

式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐的药物组合物可以以单一疗法施用(例如，不伴随施用任何其它治疗剂， 或不伴随施用针对用式(I)化合物治疗或预防的同一疾病的任何其它治疗剂)。然 而，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐的药物组合物也可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。如果式(I)的 化合物或其药学上可接受的盐与对同一种疾病或病症具有活性的第二种治疗剂 组合使用，则每种化合物的剂量可能不同于相应化合物单独使用时的剂量，特 别地，可以使用更低剂量的每种个化合物。式(I)的化合物或其药学上可接受的 盐与一种或多种另外的治疗剂的组合可以包含同时/伴随施用的式(I)的化合物或 其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗剂(在同一个药物制剂中或在分开 的药物制剂中)或者依次/分开施用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一 种或多种另外的治疗剂。如果依次施用，则可以首先施用本发明的式(I)的化合 物或其药学上可接受的盐或一种或多种另外的治疗剂。如果同时施用，则一种 或多种另外的治疗剂可以与式(I)的化合物或其药学上可接受的盐包括在相同的 药物制剂中，或者它们可以在两种或更多种不同的(分开的)药物制剂中被施用。

优选地，与本发明的化合物组合施用的一种或多种另外的治疗剂选自左旋 多巴、左旋多巴与选择性脑外脱羧酶抑制剂、卡比多巴、恩他卡朋、COMT抑 制剂、多巴胺激动剂、多巴胺受体激动剂、阿朴吗啡、抗胆碱能药、胆碱能激 动剂、丁酰苯精神安定药、二苯基丁基排定精神安定药、杂环二苯并氮

特别地，为了治疗或预防帕金森病，还可将式(I)的化合物或其药学上可接 受的盐或包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物与一种或多种 另外的抗帕金森病药组合施用。这类另外的抗帕金森病药可以例如选自：左旋 多巴、甲左多巴、乙左旋多巴、屈昔多巴、阿林多尔(aplindore)、阿朴吗啡、溴 隐亭、卡麦角林(cabergoline)、西拉多巴、二氢麦角隐亭、利舒脲、帕多芦诺 (pardoprunox)、培高利特、吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、拉多替 吉(ladostigil)、拉扎贝胺、莫非吉兰、帕吉林、雷沙吉兰、司来吉兰、恩他卡朋、 硝替卡朋、托卡朋、苄丝肼、卡比多巴、甲基多巴、苯扎托品、比哌立登、波那普令、氯苯沙明、赛克立明、右苄替米特、茶苯海明、苯海拉明、乙苯海拉 明(etanautine)、乙苯托品、马扎替可、美噻吨、奥芬那君、芬格鲁胺、吡咯庚汀、 丙环定、普罗吩胺、苯海索、曲帕替平、金刚烷胺、布地品、美金刚、甲基黄 嘌呤(methylxanthine)、金刚乙胺、UWA-101和这些药物中任何一种的药学上可 接受的盐。优选的抗帕金森病药包括左旋多巴、卡比多巴和/或比哌立登，特别 是左旋多巴。

为了治疗或预防帕金森病，可以实现本发明的化合物或药物组合物与一种 或多种另外的抗帕金森病药的组合施用，例如通过同时/伴随施用(例如在同一药 物制剂中或在分开的药物制剂中)或通过依次/分开施用。

本发明待治疗的个体或患者可以是动物(例如非人动物)。优选地，所述个体 /患者是哺乳动物。更优选地，所述个体/患者是人(例如男性或女性)或非人哺乳 动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猴、猿、狨、狒狒、大 猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、绵羊、牛或猪)。最优选地，本发明待治疗的个 体/患者是人。

本文所用的术语“治疗”病症、障碍或疾病或者病症、障碍或疾病的“治疗” 是本领域公知的。“治疗”病症、障碍或疾病或者病症、障碍或疾病的“治疗”表示 在患者/个体中怀疑或已经诊断出病症、障碍或疾病。被怀疑罹患病症、障碍或 疾病的患者/个体典型地表现出特定的临床和/或病理学症状，本领域技术人员可 以容易地将其归因于特定的病理学情况(即，诊断病症、障碍或疾病)。

“治疗”病症、障碍或疾病或者病症、障碍或疾病的“治疗”可以例如导致所述 病症、障碍或疾病的进展的停止(例如，没有症状恶化)或所述病症、障碍或疾病 的进展的延迟(进展的停止仅是暂时性的情况)。“治疗”病症、障碍或疾病或者病 症、障碍或疾病的“治疗”也可以导致患有所述病症、障碍或疾病的个体/患者的 部分响应(例如，症状的改善)或完全响应(例如，症状的消失)。因此，“治疗”病 症、障碍或疾病或者病症、障碍或疾病的“治疗”也可以指所述病症、障碍或疾病 的改善，其可以例如导致所述疾病、障碍或病症的进展的停止或者所述病症、 障碍或疾病的进展的延迟。在这类部分或完全响应之后可能会发生复发。应当 理解的是，个体/患者可能经历对治疗的宽范围的响应(例如，上文所述的举例性 的响应)。病症、障碍或疾病的治疗尤其可以包括治愈性治疗(优选导致完全响应 并最终导致所述病症、障碍或疾病的治愈)和姑息治疗(包括症状缓解)。

本文所用的术语“预防”病症、障碍或疾病或者病症、障碍或疾病的“预防” 也是本领域公知的。例如，被怀疑易于罹患病症、障碍或疾病的患者/个体可以 特别受益于所述病症、障碍或疾病的预防。个体/患者可能对病症、障碍或疾病 具有敏感性或易感体质，包括但不限于遗传性易感体质。可以通过标准方法或 测定法确定这种易感体质，例如使用遗传标记物或表型指示物。应当理解的是， 本发明待预防的病症、障碍或疾病在患者/个体中尚未被诊断出或者不能被诊断 出(例如，患者/个体未显示出任何临床或病理学症状)。因此，术语“预防”包括在 任何临床和/或病理学症状被诊断或确定或者可以由主治医师诊断或确定之前使 用本发明的化合物。

应当理解的是，本发明具体涉及本文所述的特征和实施方案的每一个组合， 包括一般性和/或优选的特征/实施方案的任何组合。特别地，本发明具体涉及针 对式(I)中所包含的各种基团和变量所给出的含义(包括一般性的和/或优选的含 义)的每种组合。

在本说明书中，引用了许多文献，包括专利、专利申请和科学文献。通过 引用将这些文献的公开内容全部合并入本文中，但是它们被认为与本发明的专 利性无关。更具体地，通过引用将所有参考文献合并入本文，通过引用合并入 本文的程度就如同将每一篇单独的文献具体地、逐一地列出一样。

本说明书中对任何在先出版物(或从其衍生的信息)的引用不视为或不应视 为认可或成人或以任何形式暗示相应的在先出版物(或从其衍生的信息)构成本 说明书涉及的技术领域的公知常识的组成部分。

本发明特别涉及以下条目：

1.式(I)的化合物

其中：

R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

R

X

X

X

X

其中环原子X

R

R

L选自共价键、C

R

R

R

R

R

R

R

R

或其药学上可接受的盐；

条件是从式(I)中排除下列化合物：

2.条目1的化合物，其中R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

或者其中R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地进一步被一个或多个基团R

3.条目1的化合物，其中R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

4.条目1的化合物，其中R

其中上面描绘的基团中的每一个任选地被一个或多个基团R

并且其中优选的是R

其中上面描绘的基团任选地被一个或多个基团R

5.条目1-4中任意一项的化合物，其中R

6.条目1-5中任意一项的化合物，其中X

7.条目1-5中任意一项的化合物，其中X

8.条目1-7中任意一项的化合物，其中R

9.条目1-8中任意一项的化合物，其中L选自共价键、C

10.条目1-8中任意一项的化合物，其中L选自共价键、C

11.条目1-10中任意一项的化合物，其中R

12.条目1-8中任意一项的化合物，其中基团-L-R

13.条目1-12中任意一项的化合物，其中R

14.条目1-13中任意一项的化合物，其中R

15.条目1-14中任意一项的化合物，其中R

16.条目1-14中任意一项的化合物，其中R

17.条目1-14中任意一项的化合物，其中R

18.条目1的化合物，其中所述化合物选自：

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

2-异喹啉-3-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

2-吡啶-2-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(5-氟-吡啶-2-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-甲基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(6-甲基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-氯-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-乙基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-溴-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(4-环丙基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮；

2-(2-甲基-噁唑-4-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(4-溴-苄基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

3-(4-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-6-基)氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-嘧啶-4-基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

3-(4-羟基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-喹唑啉-6-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；

6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-丙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉 -4-酮；

6-(哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

4-(4-氧代-2-吡啶-2-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

6-(哌啶-4-基氧基)-2-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮；

4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯；

6-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

4-[(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；

6-(4-哌啶基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

3-(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯；

6-(吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯；

6-哌嗪-1-基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

4-(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-哌啶-1-甲酸叔 丁酯；

6-哌啶-4-基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡嗪-2-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

6-[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-噁唑-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4- 酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4- 酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4- 酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4- 酮；

6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮；

5-氯-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-氯-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-环丙基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-乙基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-氟-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-氧杂环丁烷-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(四氢-呋喃-3-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

S-8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-2-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基)喹 唑啉-4(3H)-酮；

S-8-甲基-6-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-2-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基)喹 唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

S-8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

S-8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲氧基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(7-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-哌啶-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[2-(1-乙酰基-哌啶-3-基)-乙氧基]-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

6-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

3-(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-丙醛；

8-甲基-6-(3-吗啉-4-基-丙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2- 基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

S-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

R-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

S-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑 啉-4-酮；

6-[(3-氟四氢呋喃-3-基)甲氧基]-8-甲基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑 啉-4-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2- 三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代乙基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(1-甲基-6-氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑 啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-2-噻吩并[3,2-b]吡啶-6-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)- 酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮

8-甲基-6-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4- 酮；

8-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-6-(硫吗啉代甲基)-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-(1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基)氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(3R)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(3S)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基 -3H-喹唑啉-4-酮；

3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯；

(3S)-3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基]吡 咯烷-1-甲酸苄基酯；

(3R)-3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基]吡 咯烷-1-甲酸苄基酯；

8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6- 基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-甲基-6-[(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹 唑啉-4-酮；

6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基) 喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

6-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹 唑啉-4(3H)-酮；

6-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

6-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

8-氯-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮；

N,N-二甲基-1-((8-甲基-4-氧代-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,4-二氢喹唑啉 -6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺；

6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑 啉-4(3H)-酮；

8-甲氧基-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-溴-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

8-甲基-6-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡 啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡 啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉 -4(3H)-酮；

6-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

6-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮；

8-甲基-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶 -4(3H)-酮；

和上述化合物中任意一个的药学上可接受的盐。

19.药物组合物，其包含条目1-18中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。

20.条目1-18中任意一项的化合物，其用作药剂。

21.条目1-18中任意一项的化合物或条目19的药物组合物，其用于治疗或预 防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病症或能被谷氨酸水平或 信号传导的改变影响的病症。

22.条目1-18中任意一项的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或 预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病症或能被谷氨酸水平 或信号传导的改变影响的病症。

23.治疗或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的病症或能被谷氨 酸水平或信号传导的改变影响的病症的方法，所述方法包括给有需要的个 体施用条目1的化合物。

24.根据条目21所述的用于所述用途的化合物或根据条目21所述的用于所述 用途的药物组合物或条目22的用途或条目23的方法，其中所治疗或预防 的病症选自以下任意一种：癫痫；痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴 呆、阿尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、由代谢、中毒和缺 乏疾病导致的痴呆、艾滋病痴呆综合征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑 病；帕金森综合征和运动障碍，包括帕金森病、多系统性萎缩、进行性核上麻痹、皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、偏身 颤搐、手足徐动症、张力失常、痉挛性斜颈、职业运动障碍、吉勒德拉图 雷综合征、迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍、左旋多巴诱发的运动 障碍、震颤和肌阵挛；运动神经元疾病或肌萎缩性侧索硬化；神经系统的 神经变性和/或遗传性障碍，包括脊椎小脑变性、弗里德赖希共济失调和其 它遗传性小脑性共济失调、主要是脊髓性肌萎缩、遗传性神经病和斑痣性 错构瘤病；外周神经系统障碍，包括三叉神经痛、面神经障碍、其它脑神 经障碍、神经根和神经丛障碍、单神经炎、腕管综合征、坐骨神经痛、遗 传性和特发性周围神经病、炎性和中毒性神经病；多发性硬化和其它自身 免疫性疾病，包括系统性红斑狼疮和银屑病；婴幼儿脑性瘫痪；偏瘫、轻 偏瘫，以及其它瘫痪综合征；脑血管障碍，包括蛛网膜下出血、脑内出血、 大脑前动脉阻塞和狭窄、脑动脉阻塞，包括血栓形成和栓塞、脑缺血、中 风、短暂性脑缺血发作、动脉粥样硬化、脑血管性痴呆、动脉瘤、由心脏 搭桥手术和移植导致的脑缺陷；偏头痛，包括典型偏头痛和变型，包括丛 集性头痛；头痛；肌神经病症，包括重症肌无力、急性肌痉挛、肌病，包 括肌营养不良、肌强直和家族性周期性麻痹；眼和视通路障碍，包括视网 膜障碍和视觉紊乱；颅内创伤/损伤及其后遗症；神经和脊髓的创伤/损伤 及其后遗症；非药物物质的中毒和毒性作用；作用于中枢、外周和自主神 经系统的药物、药用物质和生物制品的意外中毒；药物、药用和生物物质 的神经和精神方面的不良影响；括约肌控制和性功能的紊乱；社交技能障 碍，包括孤独症或孤独症谱系障碍、或脆性X染色体综合征；精神障碍， 包括精神发育迟缓、学习障碍、运动技能障碍、交流障碍、综合性精神发 育障碍、注意力缺陷障碍和破坏性行为障碍、喂食和进食障碍、抽动障碍、 排泄障碍；谵妄和其它认知障碍；与物质有关的障碍，包括与酒精有关的 障碍、与尼古丁有关的障碍、与可卡因、阿片类物质、大麻、致幻剂和其 它药物有关的障碍；精神分裂症和其它精神障碍；情绪障碍，包括抑郁性障碍和双相性精神障碍；焦虑障碍，包括惊恐症、恐怖症、强迫症、应激 障碍、广泛性焦虑症；进食障碍，包括食欲缺乏和食欲过盛；睡眠障碍， 包括睡眠异常、失眠、睡眠过度、发作性睡眠、与呼吸有关的睡眠障碍) 和深眠状态；药物诱发的运动障碍，包括精神安定药诱发的帕金森综合征 和迟发性运动障碍；内分泌和代谢疾病，包括糖尿病、内分泌腺障碍、低血糖；急性和慢性疼痛；恶心和呕吐；肠易激惹综合征；和癌症

25.根据条目21所述的用于所述用途的化合物或根据条目21所述的用于所述 用途的药物组合物或条目22的用途或条目23的方法，其中所治疗或预防 的病症选自以下任意一种：痴呆和相关疾病，包括阿尔茨海默型痴呆、阿 尔茨海默病、皮克病、血管性痴呆、路易体病、由代谢、中毒和缺乏疾病 导致的痴呆、艾滋病痴呆综合征、克-雅病和非典型亚急性海绵状脑病；帕 金森综合征和运动障碍，包括帕金森病、多系统性萎缩、进行性核上麻痹、 皮质基底节变性、肝豆状核变性、舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、偏身颤搐、手 足徐动症、张力失常、痉挛性斜颈、职业运动障碍、吉勒德拉图雷综合征、 迟发性运动障碍或药物诱发的运动障碍、左旋多巴诱发的运动障碍、震颤 和肌阵挛；社交技能障碍，包括孤独症或孤独症谱系障碍、或脆性X染色 体综合征；急性和慢性疼痛；焦虑障碍，包括惊恐症、恐怖症、强迫症、应激障碍和广泛性焦虑症；精神分裂症和其它精神障碍；情绪障碍，包括 抑郁性障碍和双相性精神障碍；内分泌和代谢疾病，包括糖尿病、内分泌 腺障碍和低血糖；和癌症。

26.条目1-18中任意一项的化合物或条目19的药物组合物，其用于治疗或预 防帕金森病。

27.条目1-28中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防帕金森病的药剂中 的用途。

28.治疗或预防帕金森病的方法，所述方法包括给有需要的个体施用条目1的 化合物。

29.根据条目20、21或24-26中任意一项所述的用于所述用途的化合物或根据 条目21或24-26中任意一项所述的用于所述用途的药物组合物或条目22、 24、25或27的用途或条目23的方法，其中所述化合物或所述药物组合物 或所述药剂口服施用。

30.根据条目20、21、24-26或29中任意一项所述的用于所述用途的化合物或 根据条目21、24-26或29中任意一项所述的用于所述用途的药物组合物或 条目22、24、25、27或29中任意一项的用途，其中所述化合物或所述药 物组合物或所述药剂被施用于人个体。

31.条目23的方法，其中所述个体是人。

32.鉴定结合代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)的供试物的方法，所述方法包括以 下步骤：

(a)使mGluR4与条目1-18中任意一项的化合物接触，其中所述化合物在允 许该化合物与mGluR4结合的条件下被放射性标记或荧光标记，从而生成 结合的、标记的化合物；

(b)在不存在供试物的情况下检测与结合的、标记的化合物的量对应的信 号；

(c)使结合的、标记的化合物与供试物接触；

(d)在存在供试物的情况下检测与结合的、标记的化合物的量对应的信号； 和

(e)比较步骤(d)中检测的信号与步骤(b)中检测的信号，以确定供试物是否 与mGluR4结合。

33.条目1-18中任意一项中所定义的化合物作为mGluR4的正变构调节剂的体 外用途。

还通过下面的示例性附图描述了本发明，该附图显示：

图1:在小鼠的氟哌啶醇诱导的僵住模型中体内测定了示例性的式(I)化合物 的抗僵住作用(参见实施例的第III部分)。该图显示了每组动物花费在棒上以及 在氟哌啶醇注射后135-270min之间测量的平均潜伏时间。使用ANOVA检验、 然后使用Dunnett检验，将化合物的抗僵住作用与溶媒治疗组比较。氟哌啶醇注 射后60分钟以口服1mg/kg施用的化合物81、100、114、119、143和144表现 出了显著的抗僵住作用(分别具有<0.0001、0.0065、0.0066、0.0307、0.0176和 0.0115的调整p值)。

现在将通过参考以下实施例对本发明进行描述，这些实施例仅是示例性的， 不应解释为是对本发明的范围的限制。

下面的实施例部分中所描述的化合物由其化学式和相应的化学名称定义。 在任何化学式与本文所给出的相应化学名称之间存在矛盾的情况下，本发明既 涉及由化学式定义的化合物，也涉及由化学名称定义的化合物，特别是涉及由 化学式定义的化合物。

实施例

通用实验方法

所有试剂均为商品级，无需进一步纯化即使用。当需要时，使用可商购获 得的无水溶剂。大部分反应在惰性气氛(氩气)中进行。柱色谱法通常使用Biotage KP-Sil柱、应用Biotage Isolera Four仪器进行。薄层色谱法使用预涂的硅胶F-254 板进行。

使用Bruker AMX-400分光光度计记录

HPLC系统是带有2767样品处置器、2525泵、光电二极管阵列检测器 (190-400nm)的Waters平台。HPLC与Waters Acquity QDa检测器偶联。所有质 谱均为全扫描实验(质量范围为110-850amu)。使用电喷雾电离获得质谱。在分 析模式下所使用的柱是XSelect CSHC

熔点是使用Barnstead Electrothermal 9100测量的，且未经校正。

I.本发明选择的化合物的合成

如下文所述合成并表征了下列化合物。

根据文献中所描述的条件制备了吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸、噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸和噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(J.Org.Chem.,1999,64,7788-7801；J.Med.Chem.2006,49,4425-4436；和WO 2004/39815)。

步骤1:

在惰性气氛下，将5-氟-2-硝基苯甲酸(2.50g,13.5mmol)、氨(0.5M在二噁 烷中,54.0mL,27.0mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻(8.90 g,20.3mmol)和二异丙基乙基胺(6.10mL,35.1mmol)在无水二氯甲烷(68.0mL) 中的溶液在室温搅拌16h。然后，将混合物倾入饱和氯化铵水溶液(250mL)中， 用二氯甲烷萃取(2×200mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤2：

在惰性气氛下，向在0℃的氢化钠(60％在油中的分散物，0.84g，21.7mmol) 在无水DMF(15.0mL)中的混悬液中滴加4-吡啶丙醇(1.49g，10.8mmol)在DMF (15.0mL)中的溶液。5min后，在0℃，在剧烈搅拌下滴加5-氟-2-硝基苯甲酰胺 (2.00g，10.8mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液。将得到的微红色混合物在室温搅 拌1h，然后用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。用盐水(100mL) 洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

步骤3：

向2-硝基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺(2.05g，6.80mmol)在甲醇(23.0mL)和DMF(8.0mL)中的溶液中加入10％披钯炭(1.45g)。将混悬液放在大气压 力的氢气气氛下，在室温搅拌2h。然后通过celite垫过滤混合物。真空除去甲 醇，得到橙色溶液，将其在水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分配，用乙酸乙酯 萃取(2×50mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

步骤4：

将2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺(100mg，0.37mmol)、吡咯并 [1，2-c]嘧啶-3-甲酸(70mg，0.41mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨 基)-鏻(245mg，0.56mmol)和二异丙基乙基胺(0.20mL，1.11mmol)在无水DMF (1.0mL)中的混悬液在70℃搅拌4h。然后将混合物倾入冰水(10mL)中，得到 灰色沉淀，通过过滤收集该沉淀，与二氯甲烷一起研磨(2×2mL)。将灰色固体混 悬在氢氧化钠(5％的水溶液，0.5mL)和乙醇(0.5mL)的混合物中，在回流下加热1 h。真空除去乙醇，将得到的溶液倾入饱和氯化铵水溶液(5.0mL)中。形成棕色 沉淀，通过过滤收集该沉淀，用水冲洗几次(3.0mL)。然后于50℃在P

化合物2(2-异喹啉-3-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物2，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和异喹啉-3-甲酸为原料。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过 量HCl(2N的Et

化合物3(6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮 盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物3，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。在向游离碱在二氯甲烷和甲醇 中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

化合物4(6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮 盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物4，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和噻吩并[2,3-c]吡啶-6-甲酸为原料。在向游离碱在甲醇中的溶液中 添加过量HCl(2N的Et

化合物5(2-吡啶-2-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物5，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和吡啶甲酸为原料。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加1当量 HCl(2N的Et

参比化合物6(2-吡啶-3-基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物6(参比物)，以2-氨基-5-(3-吡啶-4- 基-丙氧基)-苯甲酰胺和烟酸为原料。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过 量HCl(2N的Et

化合物7(2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮盐 酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物7，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和4-甲氧基吡啶甲酸为原料。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添 加过量HCl(2N的Et

化合物8(2-(5-氟-吡啶-2-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例1步骤4的操作制备了化合物8，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和5-氟吡啶甲酸为原料。通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗产物，使用 二氯甲烷/甲醇作为洗脱液。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl(2N 的Et

化合物9(6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮 盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物9，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧 基)-苯甲酰胺和4-三氟甲基吡啶甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶液中 添加过量HCl(2N的Et

化合物10(6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4- 酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物10，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和5-三氟甲基吡啶甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶液 中添加过量HCl的MeOH溶液后，通过浓缩至干并在Et

化合物11(2-(4-甲基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮二盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物11，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和4-甲基吡啶-2-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH和二氯甲烷 中的溶液中添加过量HCl的MeOH溶液后，通过浓缩至干并在Et

化合物12(2-(6-甲基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮二盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物12，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和6-甲基吡啶-2-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶液中 添加过量HCl的MeOH溶液后，通过浓缩至干并在Et

化合物13(2-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮二盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物13，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和5-甲基吡嗪-2-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶液中 添加过量HCl的MeOH溶液后，通过浓缩至干并在Et

化合物14(2-[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑 啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物14，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH 中的溶液中添加过量HCl(1.25M的MeOH溶液)后，通过浓缩至干并在Et

化合物15(2-(4-氯-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物15，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和4-氯吡啶-2-甲酸锂为原料，并且使用3当量六氟磷酸苯并三唑 -1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl 的Et

如下制备了4-氯吡啶-2-甲酸锂：

向4-氯吡啶-2-甲酸甲酯(50mg,0.29mmol)在THF(0.5mL)和水(0.5mL)中 的混悬液中加入LiOH(14mg,0.58mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后 将反应混合物浓缩至干，得到产物(定量收率)。

化合物16(2-(4-乙基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮二盐酸盐)

按照化合物15的操作制备了化合物16，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧基)- 苯甲酰胺和4-乙基吡啶-2-甲酸锂为原料。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添 加过量HCl的Et

如下制备了4-乙基吡啶-2-甲酸锂：

向4-乙基吡啶-2-甲酸甲酯(88mg,0.53mmol)在THF(0.8mL)和水(0.8mL) 中的混悬液中加入LiOH(26mg,1.07mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。然 后将反应混合物浓缩至干，得到产物(定量收率)。

化合物17(6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4- 酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物17，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶 液中添加过量HCl的MeOH溶液后，通过浓缩至干并且在Et

化合物18(2-(4-溴-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物18，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和4-溴吡啶-2-甲酸为原料。得到化合物18，为米黄色固体，88％ 收率。

化合物19(2-(4-环丙基-2-吡啶基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮二盐酸盐)

按照化合物15的操作制备了化合物19，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙氧基)- 苯甲酰胺和4-环丙基吡啶-2-甲酸锂为原料。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中 添加过量HCl的Et

如下制备了4-环丙基吡啶-2-甲酸锂：

向4-环丙基吡啶-2-甲酸甲酯(131mg,0.69mmol)在THF(1.2mL)和水(1.2 mL)中的混悬液中加入LiOH(34mg,1.43mmol)，将反应混合物在室温搅拌2h。 接下来，将反应混合物浓缩至干，得到产物(142mg,定量收率)。

如下制备了4-环丙基吡啶-2-甲酸甲酯：

在惰性气氛下，将4-溴吡啶-2-甲酸甲酯(150mg,0.69mmol)溶于干燥的二噁 烷(5mL)。加入碘化亚铜(copper iodide)(26mg,0.14mmol)和PdCl

参比化合物20(2-(3-氯苯基)-6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物20(参比物)，以2-氨基-5-(3-吡啶 -4-基-丙氧基)-苯甲酰胺和3-氯苯甲酸为原料。通过硅胶柱色谱法纯化产物，使 用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl (1.25M的Et

参比化合物21(6-[3-(4-吡啶基)丙氧基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物21(参比物)，以2-氨基-5-(3-吡啶 -4-基-丙氧基)-苯甲酰胺和3-(三氟甲基)苯甲酸为原料。通过硅胶柱色谱法纯化产 物，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过 量HCl(1.25M的Et

化合物22(2-(2-甲基-噁唑-4-基)-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物22，以2-氨基-5-(3-吡啶-4-基-丙 氧基)-苯甲酰胺和2-甲基噁唑-4-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶液中 添加过量HCl(2N的Et

步骤1:

根据实施例1步骤2的操作，以2-硝基-5-氟苯甲酰胺和2-吡啶-3-基-乙醇为 原料制备了2-硝基-5-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯甲酰胺。得到了该化合物，为白色 粉末，31％收率。

步骤2:

根据实施例1步骤3的操作制备了2-氨基-5-(2-吡啶-3-基-乙氧基)-苯甲酰 胺，并且将其分离，为米黄色固体，86％收率。

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物23，以2-氨基-5-(2-吡啶-3-基-乙 氧基)-苯甲酰胺和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。在向游离碱在MeOH中的溶 液中添加过量HCl(2N的Et

步骤1:

根据实施例1步骤2的操作以2-硝基-5-氟苯甲酰胺和4-溴苄醇为原料制备 了2-硝基-5-(4-溴-苄基氧基)苯甲酰胺。得到该化合物，为黄色固体，63％收率。

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例1步骤3的操作制备了2-氨基-5-(4-溴-苄基氧基)苯甲酰胺，并 且将其分离，为浅黄色固体，55％收率。

M/Z(M[

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作制备了化合物24，以2-氨基-5-(4-溴-苄基氧基) 苯甲酰胺和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。得到化合物24，为米黄色固体， 69％收率。

步骤1:

根据实施例1步骤2的操作以2-硝基-5-氟苯甲酰胺和1-boc-3-羟基氮杂环 丁烷为原料制备了3-(4-硝基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。 得到该化合物，为黄色油状物，94％收率。

M/Z(M+Na)

步骤2:

根据实施例1步骤3的操作制备了3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-氮杂环 丁烷-1-甲酸叔丁酯，并且将其分离出来，为浅黄色油状物，94％收率。将粗品 用于下一步。

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作以3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯和吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸为原料制备了3-(4-羟基-2-吡咯并 [1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-6-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯25。得到该化合物， 为绿色固体，50％收率。

步骤4:

在0℃，向3-(4-羟基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-6-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯25(135mg,0.31mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中滴加HCl (2N在Et

M/Z(M+H)

步骤5:

在惰性气氛下，将6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-4-醇盐酸盐26(148mg,0.40mmol)、4-溴嘧啶盐酸盐(156mg,0.80mmol)和二 异丙基乙基胺(0.30mL,1.60mmol)在乙醇(2.2mL)中的混悬液在室温搅拌20h。 真空蒸发溶剂，通过硅胶闪式柱色谱法纯化粗深色油状物，使用二氯甲烷/甲醇 作为洗脱液，得到化合物27(30mg,18％)，为黄色固体。

步骤1:

按照实施例1步骤4的操作以3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯(440mg,0.94mmol)和噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(252mg,1.41 mmol)为原料制备了3-(4-羟基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-喹唑啉-6-基氧基)-氮杂 环丁烷-1-甲酸叔丁酯28。得到该化合物，为白色固体(430mg,定量收率)。

M/Z(M+H)

步骤2:

在0℃，向3-(4-羟基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-喹唑啉-6-基氧基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯28(430mg,0.95mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中滴加 TFA(750μL,9.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩至干。 在乙醚中研磨，得到6-(氮杂环丁烷-1-鎓-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-喹 唑啉-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐29(定量收率)，为黄色固体。

M/Z(M+H)

步骤3:

在0℃，向6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-喹唑啉-4-醇2,2,2-三氟乙酸盐29(200mg,0.43mmol)和三乙胺(180μL,1.29mmol)在DMF (4.5mL)中的混合物中滴加丙酰氯(40μL,0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌 16h，然后倾入冰水(20mL)中。通过过滤收集得到的米黄色沉淀，通过硅胶柱 色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到化合物30(69mg,39％)，为 白色固体。

步骤1:

根据实施例1步骤2的操作以2-硝基-5-氟苯甲酰胺和1-乙酰基-4-羟基哌啶 为原料制备了5-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-硝基-苯甲酰胺。得到该化合物，为 黄色油状物，33％收率。

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例2步骤3的存在制备了5-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-氨基-苯甲 酰胺，并将其分离出来，为黄色固体，85％收率。将其不经纯化用于下一步。

M/Z(M+Na)

步骤3:

根据实施例1步骤4的操作以5-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-2-氨基-苯甲酰胺 和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料制备了6-(哌啶-4-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡 啶-6-基-喹唑啉-4-醇。得到化合物31，为黄色固体，88％收率。

M/Z(M+Na)

步骤4:

根据实施例5步骤3的操作以化合物31为原料制备了化合物32，得到该化 合物，为白色固体，35％收率。

步骤1:

向邻氨基苯甲酰胺(anthranilamide)(2.2g,16.4mmol)在碳酸氢钠水溶液(5％,0.1M,165mL)中的混悬液中加入碘(4.6g,18.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌 16h，然后倾入饱和亚硫酸钠水溶液(300mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。 用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

步骤2:

根据实施例1步骤4的操作以2-氨基-5-碘-苯基酰胺和吡咯并[1,2-c]嘧啶-3- 甲酸为原料制备了6-碘-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-4-醇。得到该化合物， 为绿色固体，70％收率。

步骤3:

在惰性气氛下，在密封试管中，将6-碘-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-4-醇(50mg,0.13mmol)、碘化亚铜(5mg,0.03mmol)、1,10-菲咯啉(9mg,0.05mmol) 和碳酸铯(84mg,0.26mmol)在4-(2-羟基乙基)吗啉(1.0mL)中的混悬液在120℃ 加热24h。冷却至室温后，将混合物倾入冰水(10mL)中，通过过滤收集得到的 深色沉淀。将其溶于DMSO(5mL)中，通过制备型HPLC纯化。在向游离碱在 MeOH中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

化合物34(6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例7步骤3的操作以6-碘-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-喹唑啉-4-醇和2-甲氧基乙醇为原料制备了化合物34。将其通过硅胶闪式柱色谱法纯化，使用 二氯甲烷/甲醇作为洗脱液。得到化合物34，为黄色固体，10％收率。

化合物35(6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例7的操作制备了化合物35，在步骤2中以噻吩并[3,2-c]吡啶-6- 甲酸和2-氨基-5-碘-苯基酰胺为原料。在向游离碱在MeOH中的溶液中添加过量 HCl(2N的Et

化合物36(6-(2-甲氧基-乙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例7步骤3的操作以6-碘-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-喹唑啉-4-醇和2-甲氧基乙醇为原料制备了化合物36。将其通过硅胶闪式柱色谱法纯化，使用 二氯甲烷/甲醇作为洗脱液。得到化合物36，为白色固体，22％收率。

化合物37(6-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例7步骤3的操作以6-碘-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-喹唑啉-4-醇和3-吡啶丙醇为原料制备了化合物37。将其通过制备型HPLC纯化，在向产物在 二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

在0℃，向氢化钠(60％在油中的分散物,24mg,0.60mmol)在DMF(0.6mL) 中的混悬液中滴加化合物3(50mg,0.12mmol)在DMF(0.6mL)中的溶液。将反 应混合物在0℃搅拌15min，然后添加碘甲烷(60μL,0.97mmol)。然后将反应 混合物在室温搅拌1h，然后添加水(10mL)。通过过滤收集得到的橙色沉淀，通 过硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液。在向产物在二氯甲 烷中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

步骤1:

向5-氟-2-硝基苯甲酰胺(1.00g,5.43mmol)和1-boc-4-羟基哌啶(1.64g,8.15mmol)在干燥THF(30mL)中的溶液中加入氢化钠混悬液(60％在油中的分散物, 869mg,21.7mmol)。将黄色混悬液在室温搅拌1天，然后倾倒在氯化铵水溶液 (100mL)上，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用己烷/ 乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯 (603mg,30％)，为白色固体。

M/Z(M-C

步骤2:

将4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(525mg,1.44mmol) 在甲醇(60mL)中的溶液泵送通过含有10％披钯炭CatCart的H-Cube仪器，通过 水的电解在H-Cube室内生成丰富的氢气流。将流速设定在1mL/min，将温度设 定至60℃。20min后，使所有反应混合物通过H-Cube。将CatCart用甲醇洗涤 10min。减压浓缩级分，得到4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁 酯(552mg,定量收率)，为无色油状物。

M/Z(M-C

步骤3:

向4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(482mg,1.44mmol,)在干燥二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙胺(801μL,5.75mmol)和吡啶甲酰 氯盐酸盐(384mg,2.16mmol)，将无色溶液在室温搅拌3h。减压浓缩反应混合 物，通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-{3-氨基甲 酰基-4-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(571mg,87％)，为无色 油状物。

M/Z(M-C

向4-{3-氨基甲酰基-4-[(吡啶-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(520mg,1.18mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(5mL, 5.00mmol)，将白色混悬液加热至回流1h。将褐色溶液冷却至室温，将水(5mL) 加入到白色混悬液中。过滤沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到化合物39 4-(4-氧 代-2-吡啶-2-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(268mg,54％)，为 白色固体。

M/Z(M+H)

步骤4:

向4-(4-氧代-2-吡啶-2-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯39(250mg,0.59mmol)在干燥甲醇(5mL)中的混悬液中加入氯化氢溶液(4M的二 噁烷溶液,4.44mL,17.75mmol)，将浑浊的黄色溶液在室温搅拌过夜。将乙醚加 入到红色混悬液中，通过过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，减压干燥，得到6-(哌啶 -4-基氧基)-2-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐40(266mg,定量收率)，为黄色固 体。

M/Z(M+H)

步骤5:

在0℃，向6-(哌啶-4-基氧基)-2-吡啶-2-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐40(234 mg,0.59mmol)和三乙胺(330μL,2.37mmol)在干燥二氯甲烷(15mL)中的溶液中 滴加乙酰氯(46μL,0.65mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液，将白色混悬液在 室温搅拌2h。将反应混合物倾入HCl水溶液(0.2N,50mL)中，用二氯甲烷萃取 (3×25mL)，用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到化合物41 (189mg,87％)，为白色固体。

步骤1:

在0℃，向1-boc-4-哌啶甲醇(1.40g,6.52mmol)在干燥THF(30mL)中的溶 液中逐步加入叔丁醇钾(1.60g,12.0mmol)。将黄色混悬液在0℃搅拌15分钟， 然后添加5-氟-2-硝基苯甲酰胺(1.00g,5.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌20 分钟，然后倾倒在氯化铵水溶液(100mL)上，用二氯甲烷萃取(3×50mL)萃取。 用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。通过 硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(3-氨基甲酰 基-4-硝基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g,87％)，为白色固体。

M/Z(M+Na)

步骤2:

将4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.80g,4.74mmol)和10％披钯炭(505mg,0.47mmol)在乙醇(50mL)中的混悬液放在氢气气 氛(5巴)下，在室温搅拌3h。通过celite过滤反应混合物，将滤液浓缩至干，得 到4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.75g,定量收率)， 为棕色固体。

M/Z(M+Na)

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作以4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基甲基)-哌啶-1- 甲酸叔丁酯(400mg,1.14mmol)和4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(241mg,1.26mmol) 为原料制备了化合物42。得到该化合物，为米黄色固体(580mg,91％)。

M/Z(M+H)

步骤4:

根据实施例4步骤4的操作制备了化合物43，以化合物42(300mg,0.59 mmol)为原料。在Et

M/Z(M+H)

步骤5:

在0℃，向化合物43(110mg,0.25mmol)和三乙胺(100μL,0.75mmol)在干 燥DMF(2.5mL)中的溶液中滴加乙酰氯溶液(27μL,0.38mmol)。将反应混合物 在室温搅拌16h，然后倾入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(3×25mL)。用无水硫 酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，使用 二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到化合物44(40mg,36％)，为米黄色固体。

化合物45(4-[(4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-6-基)氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯)

根据实施例10步骤1-3的操作制备了化合物45，在步骤3中以噻吩并[2,3-c] 吡啶-5-甲酸为原料。得到该化合物，为米黄色固体。

M/Z(M+H)

化合物46(6-(4-哌啶基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例10步骤4的操作由化合物45制备了化合物46。得到该化合物， 为黄色固体(130mg,定量收率)。

M/Z(M+H)

化合物47(6-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例10步骤5的操作以化合物46为原料制备了化合物47，得到产 物，为白色固体(21mg,33％)。

化合物48(6-(1-丙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例10的操作制备了化合物48，在步骤5中以丙酰氯和化合物46 为原料，得到产物，为白色固体(34mg,52％)。

步骤1:

根据实施例10步骤1的操作以1-boc-3-吡咯烷醇(610mg,3.26mmol)和5- 氟-2-硝基苯甲酰胺(500mg,2.71mmol)为原料制备了3-(3-氨基甲酰基-4-硝基-苯 氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。得到该化合物，为米黄色固体(700mg,73％)。

M/Z(M+Na)

步骤2:

根据实施例10步骤2的操作以3-(3-氨基甲酰基-4-硝基-苯氧基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯(700mg,1.99mmol)为原料制备了3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)- 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。将其通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗 脱液，得到3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(700mg,定量收率)。

M/Z(M+Na)

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作以3-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯氧基)-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯(350mg,1.09mmol)和噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(240mg,1.20mmol) 为原料制备了化合物49。得到该化合物，为米黄色固体(317mg,62％)。

M/Z(M+H)

步骤4:

根据实施例10步骤4的操作以化合物49(277mg,0.60mmol)为原料制备了 化合物50。得到该化合物，为黄色固体(247mg,定量收率)。

M/Z(M+H)

步骤5:

根据实施例10步骤5的操作以化合物50(100mg,0.25mmol)为原料制备了 化合物51。得到该化合物，为白色固体(50mg,50％)。

步骤1:

将-氟-2-硝基苯甲酰胺(300mg,1.63mmol)、1-boc-哌嗪(364mg,1.95mmol) 和二异丙基乙基胺(620μL,3.58mmol)在DMA(16mL)中的溶液在130℃加热16 h。冷却至室温后，将反应混合物倾入氯化铵水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯萃 取(200mL)。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，真空浓缩。 通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(3-氨基甲酰基 -4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，为黄色固体(600mg,定量收率)。

M/Z(M+Na)

步骤2:

根据实施例10步骤2的操作以4-(3-氨基甲酰基-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-甲酸 叔丁酯为原料制备了4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。通过硅 胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到产物，为黄色固体(468mg, 67％)。

M/Z(M+H)

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作以4-(4-氨基-3-氨基甲酰基-苯基)-哌嗪-1-甲酸叔 丁酯(390mg,1.15mmol)和4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(241mg,1.26mmol)为原料 制备了化合物52。得到该化合物，为黄色固体(400mg,86％)。

M/Z(M+H)

步骤4:

根据实施例10步骤4的操作以4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯52(400mg,0.84mmol)为原料制备了化合物 53。得到该化合物，为红色固体(400mg,定量收率)。

M/Z(M+H)

步骤5:

根据实施例10步骤5的操作以化合物53(100mg,0.24mmol)和丙酰氯(32 μL,0.36mmol)为原料制备了化合物54，得到产物，为黄色固体(65mg,62％)。

步骤1:

在惰性气氛下，在0℃，向锌粉(126mg,8.24mmol)在干燥DMA(0.7mL) 中的混悬液中依次加入三甲基硅烷基氯(28μL,0.22mmol)和1,2-二溴乙烷(20μL, 0.23mmol)。将得到的浆液在室温搅拌15分钟，然后添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁 酯(770mg,2.47mmol)在干燥燥DMA(2.1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅 拌30分钟。然后将6-溴-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮(350mg,0.98 mmol)在干燥DMA(9.0mL)中的溶液、碘化亚铜(19mg,0.10mmol)和 Pd-PEPPSI-IPentCl-o-频哪醇(41mg,0.05mmol)加入到反应混合物中，然后在 80℃加热16h。将反应混合物倾入冷水(50mL)中，通过过滤收集得到的灰色沉淀。通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-(4-氧代-2- 噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯55(350mg, 77％)，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例10步骤4的操作以化合物55(350mg,0.76mmol)为原料制备了 化合物56。得到该化合物，为棕色固体(150mg,50％)。

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例10步骤5的操作以化合物55(75mg,0.19mmol)和乙酰氯(20μL,0.28mmol)为原料制备了化合物57，得到产物，为米黄色固体(15mg,20％)。

步骤1:

根据实施例10步骤1的操作以2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-醇和5-氟-2- 硝基苯甲酰胺(200mg,1.09mmol)为原料制备了2-硝基-5-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙 氧基]-苯甲酰胺。未经纯化得到产物(273mg,85％)，为橙色油状物。

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例10步骤2的操作以2-硝基-5-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯甲 酰胺(246mg,定量收率)为原料制备了2-氨基-5-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯 甲酰胺(273mg,0.93mmol)。

M/Z(M+H)

步骤3:

按照实施例1步骤4的操作以2-氨基-5-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-苯甲酰胺(60mg,0.23mmol)和4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(48mg,0.25mmol)为原料制备 了化合物58。得到该化合物，为黄色固体(32mg,44％)。

步骤1:

向3-氟-4-吡啶甲醛(500mg,3.99mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入 (乙氧甲酰基亚甲基)三苯基正膦(1.5g,4.40mmol)，将反应混合物在室温搅拌16 h。减压浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱 液，得到3-(3-氟-吡啶-4-基)-丙烯酸乙酯(760mg,97％)，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤2:

在干燥燥条件下，在0℃，向3-(3-氟-吡啶-4-基)-丙烯酸乙酯(760mg,3.89 mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入硼氢化钠(1.47g,38.9mmol)。将反应混合 物在室温搅拌16h。第二次添加硼氢化钠(1.47g,38.9mmol)以实现完全转化。 将反应混合物倾入冰水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(3×25mL)。用无水硫酸钠干 燥合并的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙 酯作为洗脱液，得到3-(3-氟-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇(272mg,45％)，为无色油状物。

M/Z(M+H)

步骤3:

在惰性气氛下，将6-溴-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-喹唑啉-4-酮(125mg,0.35mmol)、3-(3-氟-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇(271mg,1.74mmol)、碳酸铯(340mg,1.05 mmol)和RockPhos预催化剂(30mg,0.04mmol)在二噁烷(3.5mL)中的混合物在 100℃在密封反应器中加热20h。冷却至室温后，将反应混合物倾入水(20mL) 中，用二氯甲烷(3×25mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤， 真空浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到化合物 59(20mg,13％)，为黄色固体。

化合物60(6-[3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹 唑啉-4-酮)

根据实施例15的操作制备了化合物60，在步骤1中以4-(甲基磺酰基)苯甲 醛为原料。将其通过制备型HPLC纯化，得到米黄色固体。

化合物61(6-(3-吡嗪-2-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例15的操作制备了化合物61，在步骤1中以吡嗪-2-甲醛为原料。 将其通过制备型HPLC纯化，在向产物在甲醇中的溶液中添加过量HCl(1.2N的 MeOH溶液)后，通过浓缩至干得到了HCl盐。得到化合物61，为黄色固体。

化合物62(6-[3-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-丙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例15的操作制备了化合物62，在步骤1中以3-甲氧基吡啶-4-甲 醛为原料。将其通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，在向产 物在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

步骤1:

根据实施例15步骤1的操作制备并获得了3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酸乙 酯，为黄色固体，定量收率。

M/Z(M+H)

步骤2:

将3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烯酸乙酯(785mg,4.13mmol)和10％披钯炭(439 mg,0.41mmol)在乙醇(21mL)中的混悬液放在氢气气氛(5巴)下，在室温搅拌1h。 通过celite过滤反应混合物，浓缩至干，得到黄色油状物。在0℃，将粗黄色油 状物溶于THF(20mL)，滴加氢化铝锂(2M在THF中,2.9mL,5.86mmol)。将反 应混合物在0℃搅拌1h，然后用NaOH水溶液(3N,0.5mL)水解。过滤出得到 的沉淀，用二氯甲烷洗涤，浓缩滤液至干，得到3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇 (560mg,95％)，为棕色油状物。

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例15步骤3的操作以3-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇(380mg,2.51mmol)和6-溴-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮(150mg,0.42mmol)为原 料制备了化合物63。将其通过制备型HPLC纯化，在向产物在甲醇中的溶液中 添加过量HCl(1.2N的MeOH溶液)后，通过浓缩至干得到了HCl盐。得到化合 物63，为米黄色固体，33％收率。

化合物64(6-(3-噁唑-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例16的操作制备了化合物64，在步骤1中以4-噁唑-甲醛为原料。 将其通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到米黄色固体， 27％收率。

步骤1:

向2-氨基-3-甲基苯甲酸(500mg,3.31mmol)在DMF(33mL)中的溶液中加 入N-溴琥珀酰亚胺(618mg,3.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后倾 入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。用无水硫酸钠干燥合并的有机相， 过滤，真空浓缩，得到2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酸(760mg,定量收率)，为棕色 固体。

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例1步骤1的操作以2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酸(720mg,3.13mmol) 为原料制备了2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酰胺，得到2-氨基-5-溴-3-甲基-苯甲酰胺 (570mg,79％)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤3:

在0℃，将草酰氯(3.2mL,37.2mmol)、然后将DMF(46μL,0.60mmol)滴加 到噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(3.58g,20.00mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液 中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干，与甲苯共蒸发2次。将粗品 酰氯溶于二甲基乙酰胺(144mL)，然后加入三乙胺(5.2mL,37.2mmol)和2-氨基 -5-溴-3-甲基-苯甲酰胺(2.84g,12.4mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。然后 加入NaOH水溶液(1N,74.4mL)，将反应混合物在100℃加热1h。然后使混悬 液冷却至室温，缓慢地加入饱和NH

M/Z(M[

步骤4:

根据实施例15步骤3的操作以6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮(100mg,0.27mmol)和4-吡啶丙醇(220mg,1.61mmol)为原料得到了 8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮。将其 通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，在向产物在二氯甲烷中 的溶液中添加过量HCl(2N的Et

步骤1:

按照实施例1步骤4的操作以3-氨基-6-氯吡啶-2-甲酰胺(130mg,0.76mmol) 和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(204mg,1.14mmol)为原料制备了6-氯-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并3,2-d]嘧啶-4-酮(225mg,0.71mmol)。得到该化合物， 为米黄色固体，93％收率。

M/Z(M[

步骤2:

在0℃，将氢化钠(60％在油中的分散物,86mg,2.14mmol)滴加到4-吡啶- 丙醇(234mg,1.70mmol)在DMF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌 30分钟，然后添加6-氯-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(224 mg,0.71mmol)。将反应混合物在100℃加热2h，然后倾入冷的氯化铵水溶液(40 mL)中。通过过滤收集棕色沉淀，通过硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇 作为洗脱液。在向产物在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

化合物67(6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮盐酸盐)

根据实施例17的操作制备了化合物67，在步骤1中以4-(三氟甲基)吡啶-2- 甲酸为原料，并且在步骤3中使用BOP/DIEA代替草酰氯(参照实施例19步骤2 的操作)。得到该化合物，为白色固体。

步骤1:

将5-溴-2-氨基烟酸(630mg,2.90mmol)、氨(0.5M在二噁烷中,12.0mL,5.80mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(1.65g,4.35 mmol)和二异丙基乙基胺(1.30mL,7.54mmol)在无水二氯甲烷(15.0mL)中的溶 液在室温搅拌16h。将反应混合物倾入氯化铵水溶液(70mL)中，用乙酸乙酯萃 取(2×100mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M[

步骤2:

按照实施例1步骤4的操作以2-氨基-5-溴-烟酰胺(213mg,0.99mmol)和 4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(208mg,1.09mmol)为原料制备了6-溴-2-(4-三氟甲基- 吡啶-2-基)-3H-吡啶并2,3-d]嘧啶-4-酮。通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸 乙酯作为洗脱液，得到产物(112mg,30％)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤3:

根据实施例15步骤3的操作获得了化合物68，以6-溴-2-(4-三氟甲基-吡啶 -2-基)-3H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-酮(42mg,0.11mmol)和4-吡啶丙醇(91mg,0.66 mmol)为原料，并且在步骤3使用甲苯代替二噁烷。在向纯产物在甲醇中的溶液 中添加过量HCl(1.2N的MeOH溶液)后，通过浓缩至干得到了HCl盐，得到化 合物68(9mg,18％)，为黄色固体。

步骤1:

根据实施例19步骤1的操作以5-氨基-2-氯-异烟酸(370mg,2.14mmol)为原 料制备了5-氨基-2-氯-异烟酰胺，得到产物(313mg,85％)，为黄色固体。

M/Z(M[

步骤2:

按照实施例1步骤4的操作以5-氨基-2-氯-异烟酰胺(160mg,0.93mmol)和 4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(195mg,1.02mmol)为原料制备了6-氯-2-(4-三氟甲基- 吡啶-2-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮。通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/乙酸 乙酯作为洗脱液，得到产物(118mg,37％)，为白色固体。

M/Z(M[

步骤3:

根据实施例19步骤3的操作得到了化合物69，以6-氯-2-(4-三氟甲基-吡啶 -2-基)-3H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-酮(46mg,0.14mmol)和4-吡啶丙醇(115mg,0.84 mmol)为原料，得到化合物69(16mg,25％)，为黄色固体。

步骤1:

将N-溴琥珀酰亚胺(427mg,2.40mmol)加入到2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸 甲酯(500mg,2.28mmol)在DMF(23mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌 16h，然后倾入碳酸钾水溶液(100mL)中。通过过滤收集得到的沉淀，真空干燥， 得到2-氨基-5-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯(615mg,82％)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤2:

将氢氧化锂(145mg,6.04mmol)加入到2-氨基-5-溴-4-甲基-苯甲酸甲酯(600 mg,2.01mmol)在甲醇(3.0mL)和水(3.0mL)中的混悬液中。将反应混合物在50℃ 加热1h，然后用冷水稀释，用HCl水溶液(1N)酸化至pH＝1，用二氯甲烷萃取。 用盐水洗涤合并的有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-氨基-5-溴-4- 甲基-苯甲酸(525mg,92％)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤3:

根据实施例1步骤1的操作制备了2-氨基-5-溴-4-三氟甲基-苯甲酰胺，以 2-氨基-5-溴-4-甲基-苯甲酸(525mg,1.85mmol)为原料，并且使用三乙胺代替二 异丙基乙基胺作为碱。得到产物(428mg,82％)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤4:

根据实施例17步骤3的操作制备了6-溴-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮，以2-氨基-5-溴-4-三氟甲基-苯甲酰胺(260mg,0.92mmol)和 噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(370mg,1.84mmol)为原料。通过在二氯甲烷中研磨纯 化，得到产物，为棕色固体(230mg,59％)。

M/Z(M[

步骤5:

根据实施例19步骤3的操作得到了化合物70，以6-溴-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-7-三氟甲基-3H-喹唑啉-4-酮(100mg,0.25mmol)和4-吡啶丙醇(208mg, 1.52mmol)为原料，得到化合物70(46mg,35％)，为米黄色固体。

步骤1:

在0℃，将浓硝酸(240μL,5.67mmol)缓慢地添加到2-氯-3-氟苯甲酸(900mg,5.16mmol)在浓硫酸(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后倾 入冰和水(100mL)中，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取 物，用硫酸钠干燥，浓缩至干，得到2-氯-3-氟-6-硝基-苯甲酸(1.2g,65％纯度的 期望的区域异构体)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例21步骤3的操作得到了2-氯-3-氟-6-硝基-苯甲酰胺，以2-氯-3- 氟-6-硝基-苯甲酸(1.1g,5.16mmol)为原料，得到产物(400mg,35％)，为黄色固 体。

M/Z(M[

步骤3:

根据实施例10步骤1的操作制备了2-氯-6-硝基-3-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯 甲酰胺，以2-氯-3-氟-6-硝基-苯甲酰胺(400mg,1.83mmol)和4-吡啶-丙醇(251mg,1.83mmol)为原料，得到产物(320mg,52％)，为黄色固体。

M/Z(M[

步骤4:

在0℃，将铁粉(299mg,5.36mmol)加入到2-氯-6-硝基-3-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺(300mg,0.89mmol)在甲醇(9.0mL)中的溶液中。滴加HCl水溶液 (37％,2.0mL)，将反应混合物在室温搅拌1h。在0℃，用碳酸钾水溶液中和反 应混合物，用二氯甲烷萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真 空浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到6-氨基-2- 氯-3-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺(125mg,46％)，为米黄色固体。

M/Z(M[

步骤5:

根据实施例17步骤3的操作制备了化合物71，以6-氨基-2-氯-3-(3-吡啶-4- 基-丙氧基)-苯甲酰胺(125mg,0.41mmol)和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(120mg, 0.61mmol)为原料。将其通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液， 在向产物在二氯甲烷中的溶液中添加过量的HCl(2N的Et

步骤1:

将N-溴琥珀酰亚胺(1.09g,6.12mmol)加入到2-氨基-3-氯-苯甲酸(1.0g,5.82mmol)在DMF(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，然后倾入水 中，用乙酸乙酯萃取2次。用MgSO

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例21步骤3的操作以2-氨基-5-溴-3-氯-苯甲酸(1.46g；5.82mmol) 为原料得到了2-氨基-5-溴-3-氯-苯甲酰胺。通过硅胶柱色谱法纯化，使用己烷/ 乙酸乙酯作为洗脱液，得到产物(815mg,56％)，为白色固体。

M/Z(M[

步骤3:

在惰性气氛下，向噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸锂(790mg,3.93mmol)在二氯甲 烷(20mL)和DMF(15μL)中的溶液中滴加草酰氯(515μL,5.89mmol)，将反应混 合物在室温搅拌30min。然后将其浓缩至干，与甲苯共蒸发两次。将得到的固 体残余物与2-氨基-5-溴-3-氯-苯甲酰胺(490mg,1.96mmol)一起溶于DMA(20 mL)。加入三乙胺(821μL,5.89mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。然后加入 NaOH 1N水溶液(11.8mL,11.78mmol)，将混合物在110℃搅拌1h。冷却至室 温后，过滤得到的沉淀，在水中研磨，真空干燥，得到产物，为白色固体(510mg, 66％)。

M/Z(M[

步骤4:

将6-溴-8-氯-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮(540mg,1.38mmol)在干燥DMF(14mL)中的混悬液超声1分钟，然后缓慢地添加氢化钠(60％在油 中的混悬液,110mg,2.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，缓慢地加入 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(0.73mL,4.13mmol)。密封反应器，超声10分钟， 将反应混合物在室温搅拌16h，然后倾入冰和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯 萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M[

步骤5:

在惰性气氛下，将6-溴-8-氯-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(500mg,0.96mmol)、双频哪醇合二硼(422mg,1.43 mmol)、乙酸钾(282mg,2.87mmol)和Pd(PPh

M/Z(M[

步骤6:

在密封的试管中，将8-氯-6-羟基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(140mg,0.30mmol)、三苯膦(160mg,0.61 mmol)、4-吡啶丙醇(83mg,0.61mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.12mL,0.61 mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的混悬液在40℃加热16h。冷却至室温后，用碳酸 氢钠水溶液处理反应混合物，用二氯甲烷萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃 取物，用MgSO

M/Z(M[

步骤7:

在密封的试管中，向8-氯-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(40mg,0.07mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液中加入HCl(1.2N的MeOH溶液,0.7mL)。将反应混合物在 50℃加热2h，然后真空浓缩。将固体残余物在二氯甲烷和乙醚中研磨，得到化 合物72(18mg,53％)，为白色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，将8-氯-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(84mg,0.14mmol)、环丙基三 氟硼酸钾(64mg,0.43mmol)、碳酸钾(60mg,0.43mmol)和第3代Xphos预催化 剂(12mg,0.014mmol)在水(140μL)和二噁烷(1.4mL)中的混合物在80℃加热1 h。冷却至室温后，用水处理反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤合 并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例23步骤7的操作制备了化合物73，以8-环丙基-6-(3-吡啶-4-基- 丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4- 酮(40mg,0.07mmol)为原料，得到产物，为黄色固体(10mg,30％)。

步骤1:

根据实施例21步骤3的操作以2-氨基-5-溴-3-乙基-苯甲酸(310mg,1.27 mmol)为原料得到L 2-氨基-5-溴-3-乙基-苯甲酰胺，得到产物(268mg,87％)，为 棕色固体。

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例23步骤3的操作以2-氨基-5-溴-3-乙基-苯甲酰胺(260mg,1.07 mmol)和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(396mg,1.58mmol)为原料制备了6-溴-8-乙基 -2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物，为米黄色固体(346mg, 84％)。

M/Z(M[

步骤3:

根据实施例23步骤4的操作以6-溴-8-乙基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮(340mg,0.88mmol)为原料制备了6-溴-8-乙基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物(73mg,16％)， 为白色固体。

M/Z(M[

步骤4:

根据实施例19步骤3的操作以6-溴-8-乙基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(130mg,0.25mmol)和4-吡啶丙醇 (104mg,0.75mmol)为原料得到了8-乙基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c] 吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物(91mg, 63％)，为黄色固体。

M/Z(M+H)

步骤5:

根据实施例23步骤7的操作以8-乙基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(120mg,0.21 mmol)为原料制备了化合物74，得到产物，为黄色固体(70mg,57％)。

化合物75(8-氟-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例25步骤1-4的操作制备了化合物75，在步骤1中以2-氨基-5- 溴-3-氟-苯甲酸为原料，然后根据实施例36步骤7的操作进行。通过制备型HPLC 纯化，得到化合物75，为白色固体。

步骤1:

根据实施例23步骤4的操作以6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮(来自实施例17,825mg,2.29mmol)为原料制备了6-溴-8-甲基-2-噻 吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物 (820mg,74％)，为白色固体。

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例15步骤3的操作以6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(75mg,0.15mmol)和4-(羟基甲基)四 氢吡喃(104mg,0.89mmol)为原料制备了8-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-2-噻 吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物 (43mg,54％)，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例23步骤7的操作以8-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(40mg,0.07 mmol)为原料制备了化合物76，得到产物，为黄色固体(27mg,81％)。

化合物77(8-甲基-6-(2-氧杂环丁烷-3-基-乙氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物77：进行实施例26步骤1和2的操作，在步骤2中以2-(氧 杂环丁烷-3-基)乙醇为原料，然后进行实施例30步骤2的操作，得到产物，为 白色固体。

化合物78(8-甲基-6-[2-(四氢-呋喃-3-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例26的操作制备了化合物78，在步骤2中以2-(四氢-呋喃-3-基)- 乙醇为原料，得到产物，为黄色固体。

化合物79(8-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例26的操作制备了化合物79，在步骤2中以2-(四氢-2H-吡喃-4- 基)乙烷-1-醇为原料，得到产物，为黄色固体。

步骤1:

根据实施例23步骤5的操作制备了6-羟基-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，以6-溴-8-甲基-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.0g,1.99 mmol)为原料，并且使用PdCl

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例23步骤6的操作制备了8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻 吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，以6-羟 基-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉 -4-酮(100mg,0.23mmol)和四氢-3-呋喃甲醇(46mg,0.45mmol)为原料，并且使用 DEAD代替DIAD。得到产物(62mg,52％)，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例23步骤7的操作制备了化合物80，以8-甲基-6-(四氢-呋喃-3- 基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉 -4-酮(180mg,0.34mmol)为原料，并且使用HCl 2N的乙醚溶液代替HCl的甲醇 溶液，通过在乙醇和乙醚中研磨纯化产物。得到产物，为黄色固体(47mg,定量 收率)。

化合物80-R(R-8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例27的操作制备了化合物80-R，在步骤2中以(S)-四氢呋喃-3-基 甲醇为原料，在甲醇和乙醚中研磨后得到产物，为白色固体。

化合物80-S(S-8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例27的操作制备了化合物80-S，在步骤2中以(R)-四氢呋喃-3-基 甲醇为原料，在甲醇和乙醚中研磨后得到产物，为白色固体。

化合物81(8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物81：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤2中以5- 羟基-1-甲基-哌啶-2-酮为原料，然后进行实施例30步骤2的操作。通过制备型 HPLC纯化，得到产物，为白色固体。

化合物81-E1((R或S)-8-甲基-6-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-2-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮)

如下获得化合物81-E1：使用

化合物81-E2((R或S)-8-甲基-6-((1-甲基-6-氧代哌啶-3-基)氧基)-2-(噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基)喹唑啉-4(3H)-酮)

如下获得化合物81-E2：使用

化合物82-R(R-8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物82-R：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤2中以 (S)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮为原料，然后进行实施例36步骤7的操作。 通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到产物，为黄色固体。

如下制备(S)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮：

向(S)-3-羟基吡咯烷(500mg,5.74mmol)和二异丙基乙基胺(2.3mL,13.2 mmol)在乙醚(28mL)中的溶液中加入丙酰氯(0.50mL,5.74mmol)，将反应混合物 在室温搅拌16h。离心后，真空浓缩上清液，得到产物(464mg,56％)，为黄色 油状物。

化合物82-S(S-8-甲基-6-(1-丙酰基-吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物82-R的操作制备了化合物82-S，在步骤2中以(R)-1-(3-羟基- 吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮为原料，得到产物，为白色固体。

使用(S)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮的操作并且以(R)-3-羟基吡咯烷为 原料制备了(R)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮(314mg,38％)。

化合物83-R(R-8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物82-R的操作制备了化合物83-R，在步骤2中以(S)-1-氧杂环丁 烷-3-基-吡咯烷-3-醇为原料，得到产物，为白色固体。

如下制备了(S)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-3-醇：

向(S)-3-羟基吡咯烷(500mg,5.74mmol)和3-氧杂环丁酮(404μL,6.31mmol) 在THF(28mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.82g,8.61mmol)，将反应 混合物在室温搅拌16h。用二氯甲烷过滤后，真空浓缩上清液，通过硅胶柱色 谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到产物(525mg,64％)，为黄色油 状物。

化合物83-S(S-8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基吡咯烷-3-基氧基)-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物82-R的操作制备了化合物83-S，在步骤2中以(R)-1-氧杂环丁 烷-3-基-吡咯烷-3-醇为原料，得到产物，为白色固体。

使用(S)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-3-醇的操作并且以(R)-3-羟基吡咯烷为原料制备了(R)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-3-醇(406mg,49％)。

化合物84(8-甲基-6-[2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物84：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤2中以2-(2- 氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙醇为原料，然后根据实施例30步骤2的操作，得 到产物，为白色固体。

如下制备2-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-乙醇：

在密封的试管中，将2-氧杂-7-氮杂-螺[3,5]壬烷草酸(100mg,0.46mmol)、 碳酸钾(115mg,0.84mmol)和溴乙醇(30μL,0.42mmol)在干燥乙腈(1.5mL)中的 混悬液在90℃加热16h。冷却至室温后，过滤该混悬液，真空浓缩滤液，得到 产物(80mg,定量收率)，为黄色油状物。

步骤1:

根据实施例23步骤6的操作以6-羟基-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(325mg,0.74mmol)和N-boc-4- 哌啶甲醇(239mg,1.11mmol)为原料制备了4-[8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡 啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基甲基]-哌啶-1- 甲酸叔丁酯，得到产物(186mg,39％)，为无色油状物。

M/Z(M+H)

步骤2:

在0℃，向4-[8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(166mg,0.26 mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中加入TFA(0.40mL,5.20mmol)。将反应混 合物在室温搅拌4h，然后用碳酸钾水溶液中和，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水 洗涤合并的有机萃取物，MgSO

M/Z(M+H)

步骤3:

向化合物85(40mg,0.10mmol)和3-氧杂环丁酮(18mg,0.24mmol)在干燥 1,2-二氯乙烷(1.4mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(62mg,0.29mmol)。 将反应混合物在室温搅拌17h，然后用碳酸钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取。 用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

向化合物85(40mg,0.10mmol)在干燥THF(4.0mL)中的溶液中加入三乙胺 (42μL,0.30mmol)和丙酰氯(13μL,0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h， 然后用水处理，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

化合物88(6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲氧基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例29的操作制备了化合物88，以甲磺酰氯代替丙酰氯为原料，得 到化合物88，为黄色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，向6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg,0.40mmol)、碳酸铯(648mg,1.99mmol) 和2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬烷(173mg,0.80mmol)在干燥甲苯(4.0mL)中的混悬 液中加入第4代RuPhos预催化剂(34mg,0.04mmol)，将反应混合物在90℃加 热16h。冷却至室温后，用水处理混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤 合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤2:

向8-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂-螺[3.5]壬-7-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2- 三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(179mg,0.33mmol)在THF(1.6mL) 中的溶液中加入氟化四丁基铵的1M THF溶液(1.6mL,1.63mmol)，将反应混合 物在70℃搅拌23h。冷却至室温后，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤2次。 然后用盐水洗涤有机层，用干MgSO

化合物90(8-甲基-6-(6-氧杂-2-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的操作制备了化合物90，在步骤1中以6-氧杂-2-氮杂螺[3.4] 辛烷半草酸盐为原料，得到产物，为米黄色固体。

化合物91(8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的操作制备了化合物91，在步骤1中以3-氧杂-9-氮杂螺[5.5] 十一烷为原料，得到产物，为米黄色固体。

化合物92(8-甲基-6-(7-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的方法制备了化合物92，在步骤1中以7-氧杂-2-氮杂螺[4.5] 癸烷为原料。通过硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，在乙 醚中研磨，得到产物，为白色固体。

化合物93(8-甲基-6-(8-氧杂-2-氮杂-螺[4.5]癸-2-基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的操作制备了化合物93，在步骤1中以8-氧杂-2-氮杂螺[4.5] 癸烷为原料，得到产物，为黄色固体。

化合物94(6-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的操作制备了化合物94，在步骤1中以1-氨基-2-甲基-2-丙 醇和第一代BrettPhos预催化剂为原料。得到产物，为黄色固体。

步骤1:

根据实施例19步骤3的操作以6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(75mg,0.15mmol)和1-N-boc-哌啶 -3-乙醇(103mg,0.48mmol)为原料制备了3-{2-[8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡 啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基]-乙基}-哌啶 -1-甲酸叔丁酯，得到产物(71mg,73％)，为黄色固体。

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例28步骤2的操作以3-{2-[8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3,4-二氢-喹唑啉-6-基氧基]-乙基}-哌啶-1-甲 酸叔丁酯为原料制备了化合物95。通过在二氯甲烷/甲醇(9:1)的溶液中研磨纯化， 得到产物(37mg,81％)，为橙色固体。

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例29的操作制备了化合物96，以化合物95为原料并且使用乙酰 氯代替丙酰氯。通过在乙醚中研磨纯化，得到产物，为黄色固体。

步骤1:

将6-羟基-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(62mg,0.14mmol)、碳酸钾(58mg,0.42mmol)和2-溴-1-乙醇 (45μL,0.63mmol)在干燥乙腈(2.0mL)中的混悬液在100℃加热16h。冷却至室 温后，过滤混合物，真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化，使用环己烷/乙酸 乙酯作为洗脱液，得到6-(2-羟基-乙氧基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2- 三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(67mg,定量收率)，为黄色油状物。

M/Z(M+H)

步骤2:

在0℃，向6-(2-羟基-乙氧基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(67mg,0.14mmol)和三乙胺(38μL,0.27 mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(13μL,0.17mmol)。将反应 混合物在室温搅拌1h，然后用碳酸钠水溶液处理，用二氯甲烷萃取，用盐水洗 涤合并的有机萃取物，用MgSO

将粗的油状物、碳酸钾(57mg,0.41mmol)和1-乙酰基哌嗪(27mg,0.21mmol) 在干燥乙腈(2.0mL)中的混悬液在100℃加热48h。冷却至室温后，用水处理反 应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例9步骤4&5的操作以6-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-8-甲基 -2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(11 mg,0.02mmol)为原料制备了化合物97，得到产物，为米黄色固体(4mg,42％)。

步骤1:

在惰性气氛下，向6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(50mg,0.10mmol)、碘化亚铜(2mg,0.01mmol)和 溴化2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基锌(0.5M的THF溶液,0.30mL,0.15mmol)在干燥 DMA(0.7mL)中的混悬液中加入PdCl

M/Z(M+H)

步骤2:

向6-(2-[1,3]二氧戊环-2-基-乙基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲 基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(43mg,0.08mmol)在二噁烷(0.7mL)中的 溶液中加入HCl水溶液(3N,0.2mL)，将反应混合物在70℃加热3h。冷却至室 温后，用碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤 合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤3:

向化合物98(25mg,0.07mmol)、吗啉(12μL,0.14mmol)和乙酸(41μL,0.007 mmol)在二氯甲烷(7.0mL)中的混悬液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg,0.11 mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水处理，用二氯甲烷萃取。用盐 水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

步骤1:

在惰性气氛下，向6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(389mg,0.77mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(206mg, 1.54mmol)和碳酸铯(753mg,2.31mmol)在二噁烷(7.7mL)和水(0.40mL)中的混 悬液中加入PdCl

M/Z(M+H)

步骤2:

向8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-6-乙烯 基-3H-喹唑啉-4-酮(280mg,0.62mmol)在干燥THF(6.2mL)中的溶液中加入硼烷 二甲硫复合物(0.12mL,1.23mmol)，将反应混合物在室温搅拌16h。在0℃，加 入氢氧化钠水溶液(1.5N,31.5mL)，然后加入30％过氧化氢(21.0mL)，将反应混 合物在室温搅拌2h，然后用二氯甲烷萃取2次。用盐水洗涤合并的有机萃取物， 用MgSO

M/Z(M+H)

步骤3:

根据实施例32步骤2的操作以6-(2-羟基-乙基)-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(110mg,0.24mmol)和吗 啉为原料制备了8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三 甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物(48mg,37％)，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤4:

根据实施例27步骤3的操作以8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(48mg,0.09mmol)为 原料制备了化合物100，得到产物，为米黄色固体(25mg,69％)。

步骤1:

根据实施例23步骤3的操作以2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酰胺(700mg,3.06 mmol)和4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(167mg,0.87mmol)为原料制备了6-溴-8-甲基 -2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物，为米黄色固体(687mg, 58％)。

M/Z(M[

步骤2:

根据实施例23步骤4的操作以6-溴-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H- 喹唑啉-4-酮(717mg,1.87mmol)为原料制备了6-溴-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶 -2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物(739mg, 77％)，为白色固体。

M/Z(M[

步骤3:

根据实施例27步骤1的操作以6-溴-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(109mg,0.21mmol)为原料制备了6- 羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑 啉-4-酮，得到产物(88mg,93％)，为黄色固体。

M/Z(M+H)

步骤4:

根据实施例23步骤6的操作以6-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2- 基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(88mg,0.20mmol)为原料制 备了8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷 基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮，得到产物(116mg,定量收率)，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤5:

根据实施例27步骤3的操作以8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(30mg,0.05 mmol)为原料制备了化合物101，得到产物(12mg,50％)，为白色固体。

化合物102(8-甲基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2- 基)-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物102：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤2中以8- 甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧 基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮为原料，然后进行实施例30步骤2的操作，得到产物， 为黄色固体。

化合物103(8-甲基-6-(1-丙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物103：进行实施例35步骤1-4的操作，在步骤4中以1-(3- 羟基-氮杂环丁烷-1-基)-丙烷-1-酮为原料，然后进行实施例36步骤7的操作。通 过在乙醚中研磨纯化，得到产物，为黄色固体。

使用化合物82的(S)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮的操作并且以3-羟基氮杂环丁烷为原料制备了1-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)-丙烷-1-酮，18％收率。

化合物104(8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物104：进行实施例35步骤1-4的操作，在步骤4中以1-氧 杂环丁烷-3-基-哌啶-4-醇为原料，然后进行实施例36步骤7的操作。通过在乙 醚中研磨纯化，得到产物，为白色固体。

使用化合物83-R中(S)-1-氧杂环丁烷-3-基-吡咯烷-3-醇的操作并且以4-羟基哌啶为原料制备了1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-醇，94％收率。

化合物105(8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-(4-三氟甲基-吡啶 -2-基)-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的操作制备了化合物105，在步骤1中以6-溴-8-甲基-2-(4- 三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮和3-氧杂 -9-氮杂螺[5.5]十一烷为原料，得到产物，为黄色固体。

化合物106(8-甲基-6-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹 唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物106：进行实施例35的操作，在步骤1中以吡咯并[1,2-c] 嘧啶-3-甲酸和2-氨基-5-溴-3-甲基苯甲酰胺为原料。通过硅胶柱色谱法纯化，使 用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，使用HCl的乙醚溶液成盐，得到产物，为棕色固 体。

化合物107(8-甲基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-6-(四氢-呋喃-3-基甲氧基)-3H- 喹唑啉-4-酮)

根据实施例35的操作制备了化合物107，在步骤1中以吡咯并[1,2-c]嘧啶-3- 甲酸为原料，在步骤4中以(四氢-呋喃-3-基)-甲醇为原料，得到产物，为黄色固 体。

化合物108(8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例30的操作以6-溴-8-甲基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮和3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷为原料制备 了化合物108，得到产物，为黄色固体。

化合物109(8-甲基-6-(1-氧杂环丁烷-3-基-哌啶-4-基氧基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧 啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物104的操作以6-羟基-8-甲基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮为原料制备了化合物109。通过硅胶柱色 谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，在乙醚中研磨，得到产物，为米黄 色固体。

化合物110-R(R-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物110-R：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤2中以 (1S)-1-(噁烷-4-基)乙烷-1-醇为原料，然后进行实施例36步骤7的操作。通过在 乙醚中研磨纯化，得到产物，为米黄色固体。

化合物110-S(S-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物110-R的操作制备了化合物110-S，在步骤2中以(1R)-1-(噁烷-4- 基)乙烷-1-醇为原料，得到产物，为米黄色固体。

化合物111-R(R-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物110-R的操作制备了化合物111-R，在步骤2中以(1S)-1-(噁烷-4- 基)乙烷-1-醇和6-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙 氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮为原料，得到产物，为米黄色固体。

化合物111-S(S-8-甲基-6-[1-(四氢-吡喃-4-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物111-R的操作制备了化合物111-S，在步骤2中以(1R)-1-(噁烷-4- 基)乙烷-1-醇为原料，得到产物，为米黄色固体。

化合物112(6-[(3-氟四氢呋喃-3-基)甲氧基]-8-甲基-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮)

根据化合物110-R的操作制备了化合物112，在步骤2中以(3-氟四氢呋喃-3- 基)甲醇和6-羟基-8-甲基-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲 基)-3H-喹唑啉-4-酮为原料，得到产物，为米黄色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，向6-氯-4-甲基-吡啶-3-胺(200mg,1.40mmol)在干燥DMF(7 mL)中的溶液中加入N-碘-琥珀酰亚胺(346mg,1.54mmol)。将反应混合物在室温 搅拌过夜，然后加入水(70mL)。过滤沉淀，用水洗涤，于50℃在P

M/Z(M+H)

步骤2:

在惰性气氛下，向6-氯-2-碘-4-甲基-吡啶-3-胺(265mg,0.99mmol)在干燥二 噁烷(5mL)中的混悬液中加入氰化锌(116mg,0.99mmol)和Pd(PPh

M/Z(M+H)

步骤3:

在大气气氛下，向3-氨基-6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲腈(98mg,0.58mmol)在干 燥DMF(3mL)中的溶液中加入H

M/Z(M+H)

步骤4:

如下制备6-氯-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮：进行实施例23步骤3的操作，以3-氨基-6-氯-4-甲基-吡啶-2-甲酰胺(190mg,1.03mmol)和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(381mg,2.06mmol)为原料，得到6-氯-8- 甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(226mg,67％)，为米黄 色粉末。

M/Z(M+H)

步骤5:

根据实施例23步骤4的操作以6-氯-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(225mg,0.68mmol)为原料制备了6-氯-8-甲基-2-噻吩并 [2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮，得到产 物(243mg,78％)，为橙色油状物。

步骤6:

按照实施例30步骤1的操作以6-氯-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(240mg,0.52mmol)和3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷(161 mg,1.04mmol)为原料制备了8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基)-2-噻吩 并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮。通过 硅胶柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到产物(122mg,41％)， 为黄色油状物。

M/Z(M+H)

步骤7:

向6-氯-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮(120mg, 0.21mmol)在二氯甲烷(1.1mL)中的溶液中加入TFA(242μL,3.15mmol)，将反 应混合物在室温搅拌24h。然后用碳酸氢钠水溶液处理反应，用二氯甲烷萃取2 次，用盐水洗涤，用MgSO

步骤1:

在惰性气氛下，将6-溴-8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮(来自实施例26,150mg,0.30mmol)、吗啉鎓-4-基- 甲基)三氟硼酸盐内盐(morpholinium-4-yl-methyl)trifluoroborate internal salt)(50 mg,0.30mmol)、碳酸铯(292mg,0.90mmol)和XPhos Pd G2(12mg,0.02mmol) 在脱气的THF(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在95℃在密封试管中加热20h。 冷却至室温后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取2次。用盐水洗涤合 并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例27步骤3的操作以8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(105mg,0.20mmol)为原料制 备了化合物114，在乙醚中研磨后得到产物，为黄色固体(78mg,90％)。

化合物115(8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉 -4-酮盐酸盐)

根据实施例37的操作制备了化合物115，在步骤1中以(6-溴-3,8-二甲基 -2-(4-甲基-2-吡啶基)喹唑啉-4-酮为原料，得到产物，为白色固体。

化合物116(8-甲基-6-(1-丙酰基氮杂环丁烷-3-基)氧基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物116：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤2中以1-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮为原料，然后进行实施例36步骤7的操作。通 过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到产物，为米黄色固体。

使用(S)-1-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-丙烷-1-酮的操作并且以氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐为原料制备了1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙烷-1-酮(194mg,33％)。通过硅 胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，得到产物，为橙色油状物。

化合物117(8-甲基-6-(2-吗啉代乙基)-2-[4-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例34的操作制备了化合物117，在步骤1中以6-溴-8-甲基-2-(4- 甲基-2-吡啶基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮(来自实施例35)为原 料，在步骤2中使用9BBN代替BH

化合物118(8-甲基-6-[(1-甲基-6-氧代-3-哌啶基)氧基]-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物118：进行实施例27步骤1和2的操作，在步骤1中以6- 羟基-8-甲基-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑 啉-4-酮为原料，在步骤2中以5-羟基-1-甲基-哌啶-2-酮为原料，然后进行实施例 30步骤2的操作。通过制备型HPLC纯化，得到产物，为绿色固体。

化合物119(8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉 -4(3H)-酮盐酸盐)

根据实施例37的操作在步骤1中以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6- 基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料制备了化合物 119，得到产物，为黄色固体。

如下制备6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧 基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮：进行实施例23步骤1-4的操作，在步骤1中以2-氨 基-3-甲基苯甲酸为原料，在步骤3中以噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料，在步 骤4中使用N-甲基-吡咯烷代替二甲基甲酰胺作为溶剂。

M/Z(M[

化合物120(8-甲基-6-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-9-基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶 -6-基)喹唑啉-4(3H)-酮)

如下制备化合物120：进行实施例30步骤1的操作，以3-氧杂-9-氮杂螺[5.5] 十一烷和6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基) 甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，然后进行实施例27步骤3的操作，得到产物， 为黄色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，在0℃向4-氨基苯乙醇(4.00g,29.16mmol)在二甲基甲酰胺(146mL)中的溶液中滴加N-溴琥珀酰亚胺(5.20g,29.16mmol)。将得到的混合物 在0℃搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)稀释，用乙酸乙酯萃取 (2×800mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，真空浓缩。通过硅胶闪式柱色谱法 纯化粗残余物，使用环己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到2-(4-氨基-3-溴苯基)乙 烷-1-醇(5.74g,91％)，为白色固体。

M/Z(M[

步骤2:

在惰性气氛下，向脱气的2-(4-氨基-3-溴苯基)乙烷-1-醇(5.74g,26.56mmol) 和氰化锌(6.23g,53.1mmol)在二甲基乙酰胺(133mL)中的溶液中加入双(三-叔 丁基膦)钯(0)(672mg,1.31mmol)。将反应混合物在130℃加热15min，然后用 碳酸氢钠饱和水溶液(1000mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(2×1000mL)。用盐水洗涤 合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤3:

在惰性气氛下，历时30min在0℃向2-氨基-5-(2-羟基乙基)苄腈(3.49g,21.52mmol)在二氯甲烷(107mL)中的溶液中加入溴(1.15mL,22.59mmol)的二氯 甲烷(55mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀 释，用二氯甲烷萃取。用Na

M/Z(M[

步骤4:

在惰性气氛下，向脱气的2-氨基-3-溴-5-(2-羟基乙基)苄腈(5.13g,21.27mmol)、碳酸钾水溶液(1.2M,26.6mL,31.9mmol)和三甲基环硼氧烷(5.95mL, 42.53mmol)在二噁烷(106mL)中的混悬液中加入XPhos Pd G2(837mg,1.06 mmol)。将反应混合物在100℃搅拌15h，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。用1M 氢氧化钠水溶液(3×60mL)、盐水洗涤合并的有机萃取物，用Na

M/Z(M+H)

步骤5:

在惰性气氛下，向在0℃的2-氨基-5-(2-羟基乙基)-3-甲基苄腈(655mg,3.71mmol)在二氯甲烷(18.5mL)中的溶液中加入三乙胺(622μL,4.46mmol)和甲磺酰 氯(345μL,4.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠水 溶液(30mL)稀释。将得到的双相混合物剧烈搅拌15min，然后用二氯甲烷萃取 (3×20mL)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤6:

向甲磺酸4-氨基-3-氰基-5-甲基苯乙基酯(600mg,2.36mmol)在乙腈(24mL) 中的溶液中加入K

M/Z(M+H)

步骤7:

向5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)-2-氨基-3-甲基苄腈(340mg,1.31mmol)在DMSO(7mL)中的溶液中加入K

M/Z(M+H)

步骤8:

在惰性气氛下，在0℃，向噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(97mg,0.54mmol)在二 氯甲烷(1.4mL)中的溶液中滴加草酰氯(69μL,0.81mmol)，然后滴加DMF(2μL, 0.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干，与甲苯共蒸发2次。 将粗酰氯溶于二甲基乙酰胺(1.4mL)，然后加入三乙胺(113μL,0.81mmol)和 5-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)-2-氨基-3-甲基苯甲酰胺(75mg,0.27 mmol)，将反应混合物在室温搅拌1h。然后加入NaOH水溶液(1N,1.6mL,1.62 mmol)，将反应混合物在100℃加热1h。然后将溶液冷却至室温，加入水(15mL) 和乙醇(2mL)。通过过滤收集得到的固体，用水/乙醇1:1混合物冲洗。然后将其真空干燥。向游离碱在甲醇中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

化合物122(8-甲基-6-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-2-噻吩并[3,2-b]吡 啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

根据实施例38的操作制备了化合物122，在步骤8中以噻吩并[3,2-c]吡啶-6- 甲酸为原料。通过冷冻干燥游离碱在水和过量1N HCl水溶液中的混悬液得到 HCl盐，得到产物，为黄色固体。

化合物123(8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑 啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物123：进行实施例38的操作，在步骤6中使用吗啉代替高 吗啉，在步骤8中以噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。通过冷冻干燥游离碱在水 和过量1N HCl水溶液中的混悬液得到了HCl盐，得到产物，为黄色固体。

化合物124(8-甲基-6-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑 啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物124：进行实施例38的操作，在步骤6中使用吗啉代替高 吗啉，在步骤8中以吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸为原料。通过冷冻干燥游离碱在水 和过量1N HCl水溶液中的混悬液得到了HCl盐，得到产物，为黄色固体。

化合物125(8-甲基-6-(吗啉代甲基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物125：进行实施例37的操作，在步骤1中以6-溴-8-甲基-2- 吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮为原料。 通过制备型HPLC纯化游离碱，用水和过量1N HCl水溶液冷冻干燥纯级分，得 到产物，为绿色固体。

步骤1:

在0℃，向3-氟-5-甲基苯甲酸(1.00g,6.88mmol)在浓硫酸(8mL)中的混悬液 中一次性加入KNO

步骤2:

根据实施例1步骤1的操作由5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酸(640mg,3.214 mmol)制备5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺，将其分离出来，为淡黄色固体，92％ 收率。

步骤3:

在惰性气氛下，向5-氟-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺(379mg,1.912mmol)在二甲 亚砜(19mL)中的溶液中加入丙二酸叔丁酯乙酯(543μL,2.869mmol)和碳酸铯 (2.49g,7.648mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌3h，然后用水(100mL)稀释， 用二氯甲烷(2×100mL)萃取。用Na

步骤4:

向粗2-(3-氨基甲酰基-5-甲基-4-硝基苯基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(1.921mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(8mL)，将混合物在室温搅拌 2h，然后蒸发至干。将残余物在乙酸乙酯(40mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(40mL) 之间分配。然后用氢氧化钠溶液(10M,12mL)将水相调节至pH 11，用乙酸乙酯 萃取两次(2×50mL)。用Na

M/Z(M+H)

步骤5:

在惰性气氛下，在Parr高压反应器中，向2-(3-氨基甲酰基-5-甲基-4-硝基苯 基)乙酸酯(1.12g,4.10mmol)在甲醇(41mL)中的溶液中加入10％披钯炭(436mg, 0.41mmol)。将混悬液放在5巴的氢气下并在室温搅拌过夜。用

M/Z(M+H)

步骤6:

向2-(4-氨基-3-氨基甲酰基-5-甲基苯基)乙酸乙酯(350mg,1.48mmol)在四氢 呋喃(7mL)和水(7mL)中的溶液中加入氢氧化锂(61mg,1.85mmol)。将反应混合 物加热至70℃达4h，然后真空还原以除去四氢呋喃。冷冻干燥得到的水性混 合物，得到粗品2-(4-氨基-3-氨基甲酰基-5-甲基苯基)乙酸锂(323mg)，为白色固 体。

M/Z(M+H)

步骤7:

在惰性气氛下，向粗品2-(4-氨基-3-氨基甲酰基-5-甲基苯基)乙酸锂(1.48mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻(1.31g,2.96mmol)在二 甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入三乙胺(619μL,4.44mmol)和吗啉(324μL, 3.7mmol)。将混合物在室温搅拌2h。然后用氯化铵饱和水溶液(20mL)稀释混 合物，用乙酸乙酯萃取(8×100mL)。用Na

M/Z(M+H)

步骤8:

根据实施例38步骤8的操作以2-氨基-3-甲基-5-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯甲 酰胺(80mg,0.288mmol)和噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸(116mg,0.577mmol)为原料 制备了化合物126(105mg,87％)，未形成HCl盐，得到产物，为白色固体。

化合物127(8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H- 喹唑啉-4-酮)

按照实施例39的操作制备了化合物127，在步骤8中以噻吩并[2,3-c]吡啶-5- 甲酸为原料。

化合物128(8-甲基-6-(2-哌啶-1-基-乙基)-2-噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基-3H-喹唑 啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物128：进行实施例38的操作，在步骤6中使用哌啶代替高 吗啉。通过冷冻干燥游离碱在水、乙腈和过量1N HCl水溶液中的混悬液得到 HCl盐，得到产物，为黄色固体。

化合物129(8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物129：进行实施例27的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，使用偶氮 二甲酸二异丙酯代替偶氮二甲酸二乙酯，在步骤2中以5-羟基-1-甲基-哌啶-2- 酮为原料，得到产物，为米黄色固体。

化合物130(8-甲基-6-(1-甲基-2-氧代-哌啶-4-基甲氧基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶 -5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物130：进行实施例27步骤1和2的操作，使用偶氮二甲酸 二异丙酯代替偶氮二甲酸二乙酯，在步骤2中以4-(羟基甲基)-1-甲基哌啶-2-酮 为原料。然后进行实施例36步骤7的操作。通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲 烷/甲醇作为洗脱液，得到产物，为白色固体。

化合物131(8-甲基-6-(1-哌啶基甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物131：进行实施例37的操作，在步骤1中使用(哌啶-1-基) 甲基三氟硼酸钾代替吗啉鎓-4-基-甲基)三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

化合物132(8-甲基-6-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基 -3H-喹唑啉-4-酮二盐酸盐)

如下制备化合物132：进行实施例37的操作，在步骤1中使用1-甲基-4-三 氟硼酸钾合甲基哌嗪(potassium 1-methyl-4-trifluoroboratomethylpiperazine)代替 吗啉鎓-4-基-甲基)三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

化合物133(8-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物133：进行实施例37的操作，在步骤1中使用三氟[(吡咯 烷-1-基)甲基]硼酸钾代替吗啉鎓-4-基-甲基)三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色 固体。

化合物134(8-甲基-6-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H- 喹唑啉-4-酮)

根据实施例39的操作在步骤8中以吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-甲酸为原料制备了 化合物134，得到产物，为白色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，在2-室玻璃器皿系统中，将六羰钼(70mg,0.26mmol)在二 噁烷(1.7mL)中的混悬液放入第一室。在第二室中，向脱气的6-溴-8-甲基-2-(吡 咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(250 mg,0.51mmol)在二噁烷(1.7mL)中的溶液中加入吗啉(89μL,1.02mmol)、三乙 胺(142μL,1.02mmol)和XantPhos Pd G3(10mg,0.01mmol)。最后，将1,8-二氮 杂双环[5.4.0]十一-7-烯(114μL,0.77mmol)加入到第一室中，将两个室均在85℃ 搅拌16h。随后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释来自第二室的混合物，用二氯甲烷 萃取。用MgSO

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例27步骤3的操作由8-甲基-6-(吗啉-4-羰基)-2-(吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.26mmol)制备8-甲 基-6-(吗啉-4-羰基)-2-吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基-3H-喹唑啉-4-酮。通过硅胶闪式柱 色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，然后在乙醚中研磨，得到化合物135(24mg,2步收率12％)，为黄色固体。

化合物136(8-甲基-6-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氧基)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2- 基)-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物136：进行实施例27的操作，在步骤1中以6-溴-8-甲基-2-(4- 三氟甲基-吡啶-2-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-喹唑啉-4-酮为原料，使 用偶氮二甲酸二异丙酯代替偶氮二甲酸二乙酯，在步骤2中以5-羟基-1-甲基-哌 啶-2-酮为原料，得到产物，为白色固体。

化合物137(8-甲基-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-6-(硫吗啉代甲基)-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物137：进行实施例37的操作，在步骤1中使用4-三氟硼酸 钾合甲基硫吗啉代替吗啉鎓-4-基-甲基)三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

化合物138(8-甲基-6-[2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-2-氧代-乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物138：进行实施例39的操作，在步骤7中使用高吗啉代替 吗啉。通过用乙酸乙酯萃取步骤8的反应混合物分离产物，然后在乙醚中研磨， 得到白色固体。

化合物139(8-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物139：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用三氟[(吡咯烷-1-基)甲基]硼酸钾代替吗啉鎓-4-基-甲基)三氟硼酸盐内盐， 得到产物，为黄色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，向6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(251mg,0.50mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中 的混悬液中加入奎宁环(60mg,0.60mmol)、(Ir[dF(CF

M/Z(M+H)

步骤2:

根据实施例27步骤3的操作由(R)-8-甲基-6-((1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)氧基)-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮(106mg,0.197mmol)制备8-甲基-6-[(3R)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-2- 噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮，得到化合物140-R，为灰白色固体，84％ 收率。

化合物140-S(8-甲基-6-[(3S)-1-甲基-5-氧代-吡咯烷-3-基]氧基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮)

根据实施例41的操作制备化合物140-S，在步骤1中使用(4S)-4-羟基-1-甲 基吡咯烷-2-酮代替(4R)-4-羟基-1-甲基吡咯烷-2-酮。

化合物141((3S)-3-[(8-甲基-4-氧代-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-6- 基)氧基]吡咯烷-1-甲酸苄基酯)

如下制备化合物141：进行实施例27步骤1和2，在步骤1中以6-溴-8-甲 基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)- 酮，在步骤2中以(R)-(-)-1-Cbz-3-吡咯烷醇为原料，然后进行实施例30步骤2 的操作。通过硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，然后在 甲醇和乙醚中研磨，得到产物，为白色固体。

化合物142(8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡 啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物142：进行实施例38的操作，在步骤6中使用1-甲基哌嗪 -2-酮代替高吗啉。通过用乙酸乙酯萃取步骤8的反应混合物分离游离碱。在向 游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

化合物143(8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-噻吩并[3,2-c]吡 啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物143：进行实施例38的操作，在步骤6中使用1-甲基哌嗪 -2-酮代替高吗啉，在步骤8中以噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。通过冷冻干 燥游离碱在水和过量1N HCl水溶液中的混悬液得到HCl盐，得到产物，为黄色 固体。

化合物144(8-甲基-6-[2-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)乙基]-2-[4-(三氟甲基)-2- 吡啶基]-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物144：进行实施例38的操作，在步骤6中使用1-甲基哌嗪 -2-酮代替高吗啉，在步骤8中使用4-(三氟甲基)吡啶甲酸。通过用乙酸乙酯萃取 步骤8的反应混合物分离游离碱。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量 HCl(2N的Et

化合物145(8-甲基-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基]-2-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物145：进行实施例38的操作，在步骤6中使用2-氧杂-6-氮 杂-螺[3.3]庚烷代替高吗啉并且用三乙胺代替碳酸钾，在步骤8中不成盐。通过 硅胶闪式柱色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，然后用乙醚研磨，得 到产物，为黄色固体。

化合物146(8-甲基-6-[2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)乙基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物146：进行实施例38步骤1-7的操作，在步骤6中使用2- 氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷代替高吗啉并且用三乙胺代替碳酸钾，然后进行实施例 1步骤4的操作并且以噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。通过硅胶闪式柱色谱法 纯化，使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液，然后用乙醚研磨，得到产物，为白色固 体。

化合物147(8-甲基-6-[(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)甲基]-2-噻吩并[3,2-c]吡啶 -6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物147：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4-基-甲 基)三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

如下制备三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐：

在惰性气氛下，将氯甲基三氟硼酸钾(205mg,1.31mmol)和1-甲基哌嗪-2- 酮(300mg,2.62mmol)在四氢呋喃(3mL)和叔丁醇(1.5mL)中的混悬液在80℃加 热3h。将反应混合物蒸发至干。将得到的固体产物用HPLC级丙酮(15mL)吸收 并研磨，然后缓慢地加入乙醚(1mL)，以完全沉淀产物，通过过滤收集产物，真 空干燥，得到产物(205mg,55wt％纯度)，为白色固体，其中混合有氯化钾。

化合物148(6-(2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c] 吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物148：进行实施例38的操作，在步骤6中使用2-甲氧基-N- 甲基乙烷-1-胺代替高吗啉并且用三乙胺代替碳酸钾，在步骤8中以噻吩并[3,2-c] 吡啶-6-甲酸为原料。冷冻干燥游离碱在水、乙腈和过量1N HCl水溶液中的混悬 液得到HCl盐，得到产物，为黄色固体。

化合物149(6-(2-(1,1-二氧化硫吗啉代)乙基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6- 基)喹唑啉-4(3H)-酮)

如下制备化合物149：进行实施例38的方法，在步骤6中使用硫吗啉1,1- 二氧化物代替高吗啉并且用三乙胺代替碳酸钾，在步骤8中以噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸为原料。通过用乙酸乙酯萃取步骤8的反应混合物分离粗产物。向游离 碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量的HCl(2N的Et

化合物150(6-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡 啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物150：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用((1,1-二氧化硫吗啉代-4-鎓)甲基)三氟硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4-基-甲基) 三氟硼酸盐内盐。该方法没有形成HCl盐，得到游离碱，为黄色固体。

使用三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐的方法并且以硫吗啉1,1-二氧化物为原料制备了((1,1-二氧化硫吗啉代-4-鎓)甲基)三氟硼酸盐内 盐。

化合物151(6-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡 啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物151：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用三氟(((2-甲氧基乙基)(甲基)铵基)甲基)硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4-基-甲基) 三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

使用三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐的操作并且以硫吗啉1,1-二氧化物为原料制备三氟(((2-甲氧基乙基)(甲基)铵基)甲基)硼酸盐内 盐。在丙酮/Et

化合物152(6-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物152：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用三氟((4-甲氧基哌啶-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4-基-甲基)三 氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

使用三氟(((2-甲氧基乙基)(甲基)铵基)甲基)硼酸盐内盐的操作以4-甲氧基 哌啶盐酸盐为原料并且在反应混合物中添加1当量的碳酸钾制备三氟(((2-甲氧 基乙基)(甲基)铵基)甲基)硼酸盐内盐。

化合物153(6-[(2,2-二甲基吗啉-4-基)甲基]-8-甲基-2-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基 -3H-喹唑啉-4-酮盐酸盐)

如下制备化合物153：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用((2,2-二甲基吗啉代-4-鎓)甲基)三氟硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4-基-甲基)三 氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

使用三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐的操作并且以2,2-二甲基吗啉为原料制备了((2,2-二甲基吗啉代-4-鎓)甲基)三氟硼酸盐内盐。

化合物154(8-氯-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)- 酮盐酸盐)

如下制备化合物154：进行实施例38步骤5-8的操作，在步骤6中用吗啉 代替高吗啉并且用三乙胺代替碳酸钾，在步骤8中以4-(三氟甲基)吡啶甲酸为原 料。通过用乙酸乙酯萃取步骤8的反应混合物、然后通过使用二氯甲烷/甲醇的 硅胶闪式柱色谱法纯化、然后在乙醚中研磨分离出游离碱。通过在向游离碱的 二氯甲烷溶液中添加过量HCl(2N的Et

如下制备2-氨基-3-氯-5-(2-羟基乙基)苄腈：

在惰性气氛下，向2-氨基-5-(2-羟基乙基)苄腈(351mg,2.16mmol)在二甲基 甲酰胺(11mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(578mg,4.33mmol)。将反应混 合物在50℃搅拌1h，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃 取物，用Na

M/Z(M+H)

化合物155(8-甲基-6-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-2-噻吩并[3,2-c] 吡啶-6-基-3H-喹唑啉-4-酮)

如下制备化合物155：进行实施例37步骤1的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻 吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原 料，用((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-鎓-7-基)甲基)三氟硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4- 基-甲基)三氟硼酸盐内盐，然后进行实施例30步骤2的操作。在乙醇和乙醚中 研磨，得到产物，为米黄色固体。

使用三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐的操作并且以2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷为原料制备了((2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-鎓-7-基)甲基)三氟硼酸盐内盐。

化合物156(N,N-二甲基-1-((8-甲基-4-氧代-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3,4- 二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐)

如下制备化合物156：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用((4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-鎓-1-基)甲基)三氟硼酸盐代替吗啉鎓-4-基 -甲基)三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

使用三氟((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐的操作并且以N,N-二甲基哌啶-4-甲酰胺为原料制备了((4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-鎓-1-基) 甲基)三氟硼酸盐。

化合物157(6-((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)甲基)-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物157：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(噻吩并[3,2-c]吡啶-6-基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮为原料，在步骤1 中使用三氟((4-(甲氧基甲基)哌啶-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐代替吗啉鎓-4-基-甲基) 三氟硼酸盐内盐，得到产物，为黄色固体。

使用三氟(((2-甲氧基乙基)(甲基)铵基)甲基)硼酸盐内盐的操作以4-甲氧基 哌啶盐酸盐为原料并且在反应混合物中添加1当量的碳酸钾制备了三氟((4-(甲 氧基甲基)哌啶-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐。

步骤1:

根据实施例38步骤5的操作由2-氨基-3-溴-5-(2-羟基乙基)苄腈制备了甲磺 酸4-氨基-3-溴-5-氰基苯乙基酯，将其分离出来，为红色油状物，原样用于下一 步。

M/Z(M[

步骤2:

按照实施例38步骤6的操作由甲磺酸4-氨基-3-溴-5-氰基苯乙基酯制备2- 氨基-3-溴-5-(2-吗啉代乙基)苄腈，使用吗啉代替高吗啉，使用三乙胺代替碳酸钾。 通过使用环己烷/乙酸乙酯的硅胶闪式柱色谱法纯化粗残余物，得到产物，为米 黄色固体，2步收率61％。

M/Z(M[

步骤3:

在惰性气氛下，向脱气的2-氨基-3-溴-5-(2-吗啉代乙基)苄腈(285mg,0.92mmol)、甲醇(186μL,4.59mmol)和叔丁醇钠(177mg,0.33mmol)在二噁烷(1mL) 中的混悬液中加入

M/Z(M+H)

步骤4:

根据实施例38步骤7的操作由2-氨基-3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙基)苄腈制备 了2-氨基-3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺，得到产物，为白色固体，84％收 率。

步骤5:

在惰性气氛下，向2-氨基-3-甲氧基-5-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(154mmol,0.55mmol)、4-(三氟甲基)吡啶甲酸(115mg,0.61mmol)和三乙胺(156μL,1.10 mmol)在二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入T3P的二甲基甲酰胺溶液(50％w/w, 198μL,0.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后真空浓缩。将残余物用 饱和碳酸氢钠水溶液吸收，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取几次。真空浓缩合并的 有机萃取物，得到粗N-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基-4-(2-吗啉代乙基)苯基)-4-(三氟 甲基)吡啶酰胺，将其原样用于下一步。

M/Z(M+H)

步骤6:

向粗N-(2-氨基甲酰基-6-甲氧基-4-(2-吗啉代乙基)苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(0.55mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中滴加NaOH水溶液(1N,3.30mL,3.30 mmol)。将反应混合物回流1h，然后用甲醇/二氯甲烷9:1萃取6次。真空浓缩 合并的有机萃取物，通过制备型HPLC纯化粗产物。用水和过量1N HCl水溶液 冷冻干燥纯级分，得到化合物158(23mg,2步收率9％)，为白色固体。

化合物159(8-溴-6-(2-吗啉代乙基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)- 酮盐酸盐)

如下制备化合物159：进行实施例42步骤1-3的操作，然后进行步骤5和6 的操作。通过使用二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色谱法、然后在乙醇中研磨纯化 游离碱。在向游离碱在二氯甲烷中的溶液中添加过量HCl(2N的Et

化合物160(6-(2-(2,2-二甲基吗啉代)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基) 喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物160：进行实施例38的操作，在步骤6中使用2,2-二甲基 吗啉代替高吗啉并且用三乙胺代替碳酸钾，然后进行实施例42步骤5和6的操 作，但在步骤5中不分离产物。通过使用二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色谱法以 及通过制备型HPLC纯化游离碱。用水和过量1N HCl水溶液冷冻干燥纯级分， 得到产物，为白色固体。

化合物161(8-甲基-6-((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物161：进行实施例37的操作，以6-溴-8-甲基-2-(4-甲基-2- 吡啶基)-3-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)喹唑啉-4-酮为原料，在步骤1中用三氟 ((4-甲基-3-氧代哌嗪-1-鎓-1-基)甲基)硼酸盐内盐代替吗啉鎓-4-基-甲基)三氟硼 酸盐内盐，得到产物，为白色固体。

步骤1:

根据实施例42步骤2的操作由甲磺酸4-氨基-3-氰基-5-甲基苯乙基酯制备 了5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基)-2-氨基-3-甲基苄腈，使用8-氧 杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷代替吗啉。通过使用二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色谱 法纯化粗残余物，得到产物，为黄色油状物，41％收率。

M/Z(M+H)

步骤2:

向在0℃的5-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基)-2-氨基-3-甲基苄 腈(87mg,0.32mmol)在二氯甲烷(4.3mL)中的溶液中加入4-(三氟甲基)吡啶甲酸(79mg,0.41mmol)、磷酰氯(V)(58μL,0.64mmol)和吡啶(52μL,0.64mmol)。将 反应混合物搅拌30min，然后用1N NaOH水溶液洗涤(2*4mL)。用二氯甲烷(2*30 mL)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤3:

向N-(4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)乙基)-2-氰基-6-甲基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(0.292mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入过氧化氢 (30％的水溶液,687μL,6.727mmol)、NaOH水溶液(3.5mL,3.509mmol)和二甲 亚砜(477μL,6.727mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。然后将其用饱和 硫代硫酸钠溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取2次(2*30mL)，用盐水洗涤，用 MgSO

化合物163(6-(2-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三 氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物163：进行实施例43的操作，在步骤1中使用3-氧杂-8-氮 杂双环[3.2.1]辛烷代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。通过使用二氯甲烷/甲醇的 硅胶闪式柱色谱法纯化游离碱。通过冷冻干燥游离碱在水和过量1N HCl水溶液 中的混悬液得到了HCl盐，得到产物，为白色固体。

化合物164(6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基) 喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物164：进行实施例43的操作，在步骤1中使用哌啶-4-醇代 替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。通过使用二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色谱法 纯化游离碱。通过冷冻干燥游离碱在水和过量1N HCl水溶液中的混悬液得到了 HCl盐，得到产物，为浅黄色固体。

化合物165(6-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基) 喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物165：进行实施例43的操作，在步骤1中使用4,4-二氟哌 啶代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。通过使用二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色 谱法纯化游离碱。通过冷冻干燥游离碱在水和过量1N HCl水溶液中的混悬液得 到HCl盐，得到产物，为白色固体。

化合物166(6-(2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基)-8-甲基-2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮盐酸盐)

如下制备化合物166：进行实施例43的操作，在步骤1中使用4-甲氧基哌 啶代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷。通过使用二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色 谱法纯化游离碱。通过冷冻干燥游离碱在水和过量1N HCl水溶液中的混悬液得 到HCl盐，得到产物，为白色固体。

步骤1:

在惰性气氛下，向在0℃的丙二酸叔丁酯乙酯(2.43mL,12.82mmol)在四氢 呋喃(42mL)中的溶液中分份加入氢化钠(60％在矿物油中,512mg,12.82mmol)。 将混合物在0℃搅拌30min，然后加入2-氟-4-甲基-5-硝基吡啶(1g,6.41mmol)， 将反应在室温搅拌2h。然后将其倾入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取2 次。用Na

步骤2:

向在0℃的粗品2-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)丙二酸1-叔丁酯3-乙酯(6.41mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(12mL)，将混合物在室温搅 拌1h，然后用碳酸钠饱和水溶液缓慢地水解。然后用二氯甲烷萃取产物1次， 用乙酸乙酯萃取2次。用Na

M/Z(M+H)

步骤3:

在惰性气氛下，向2-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯和2-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)乙酸乙酯(100mg,0.45mmol)的混合物在乙醇中的溶液中加入披钯炭 (10wt％,4mg,0.045mmol)。向混合物中用氢气鼓泡，在氢气气氛下于室温搅拌 过夜。然后用

M/Z(M+H)

步骤4:

在惰性气氛下，向2-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)乙酸甲酯和2-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)乙酸乙酯(627mg,3.23mmol)的混合物在乙醇(16mL)中的溶液中加入 硼氢化钠(611mg,16.14mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜，然后加入NaOH水 溶液(3N,16mL)，将混合物在室温搅拌20h。用1N HCl将pH调节至8，将混 合物冷冻干燥。将粗产物在二氯甲烷/甲醇中研磨，过滤。通过使用二氯甲烷/甲 醇的硅胶闪式柱色谱法纯化滤液，得到2-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-醇(325 mg,66％)，为橙色固体。

步骤5:

根据实施例38步骤1的操作以2-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-醇为原料 制备了2-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-醇，得到产物，为棕色油状物。 不纯化粗产物，原样用于下一步。

M/Z(M[

步骤6:

根据实施例38步骤2的操作以粗品2-(5-氨基-6-溴-4-甲基吡啶-2-基)乙烷-1-醇为原料制备了3-氨基-6-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶甲腈，得到产物，为米黄色固 体，2步收率55％。

M/Z(M+H)

步骤7:

根据实施例38步骤3的操作以3-氨基-6-(2-羟基乙基)-4-甲基吡啶甲腈为原 料并且使用四氢呋喃代替二氯甲烷作为溶剂制备了甲磺酸2-(5-氨基-6-氰基-4- 甲基吡啶-2-基)乙酯，得到产物，为米黄色固体。将粗产物直接原样用于下一步。

M/Z(M+H)

步骤8:

根据实施例43步骤1的操作以甲磺酸2-(5-氨基-6-氰基-4-甲基吡啶-2-基) 乙酯为原料并且使用吗啉代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷制备了3-氨基-4-甲 基-6-(2-吗啉代乙基)吡啶甲腈，得到产物，为白色固体，2步收率75％。

M/Z(M+H)

步骤9:

根据实施例43步骤2的操作以3-氨基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙基)吡啶甲腈(70mg,0.284mmol)为原料制备了N-(2-氰基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙基)吡啶-3- 基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(80mg,67％)，得到产物，为白色固体。

M/Z(M+H)

步骤10:

向N-(2-氰基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡啶酰胺(78mg,0.186mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入过氧化氢(30％的水溶液,128μL, 4.28mmol)、NaOH水溶液(1N,2.2mL,2.23mmol)和二甲亚砜(301μL,4.28 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。然后将其用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL) 淬灭，用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水洗涤，用MgSO

M/Z(M+H)

步骤11:

向4-甲基-6-(2-吗啉代乙基)-3-(4-(三氟甲基)吡啶酰氨基)吡啶酰胺(46mg,0.105mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1N,1.05mL,1.05 mmol)，将溶液在室温搅拌3h。用水(7mL)稀释混合物，用二氯甲烷(5*15mL) 萃取产物。用疏水性滤膜过滤器过滤合并的有机萃取物，蒸发至干。通过使用 二氯甲烷/甲醇的硅胶闪式柱色谱法纯化粗残余物。通过冻干游离碱在水和过量 1N HCl水溶液中的混悬液得到HCl盐，得到化合物167(45mg,94％)，为白色 固体。

II.生物学测定法

依次测试化合物对在HEK-293细胞中瞬时过表达的人mGluR4(hmGluR4) 的激动剂和正变构调节剂活性。如果在不存在谷氨酸的情况下它们本身能活化 mGluR4，则化合物发挥激动剂活性；如果它们增加谷氨酸的作用，则它们发挥 正变构调节剂活性。

将HEK-293细胞在37℃/5％CO

通过电致孔用编码hmGluR4、嵌合G蛋白(其允许激活信号重定向至胞内钙 途径)和谷氨酸转运蛋白(其降低胞外谷氨酸浓度，以便限制受体脱敏)的四个 DNA质粒共转染细胞。转染后，将细胞在37℃/5％CO

通过使用荧光Ca

在测定当天，抽吸培养基并在3小时期间中用不含血清的培养基代替，该 培养基补充了1％Glutamax、1％青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸。然后，用 新鲜制备的缓冲液B(HBSS 1X(PAA),Hepes 20mM,MgSO

在同一细胞板上连续评估化合物的激动剂和正变构调节剂活性。首先在10 分钟中测试激动剂活性，在细胞上仅加入化合物。然后，用EC20谷氨酸浓度刺 激细胞，记录荧光另外3分钟。所述EC20谷氨酸浓度是产生最大谷氨酸响应的 20％的浓度。与分别由单独的缓冲液B或EC20谷氨酸引起的基础信号相比，评 估激动剂或正变构调节剂活性。

为了进行EC50的测定，使用每种化合物的20种浓度(范围跨越6个对数) 进行剂量响应测试。使用GraphPad Prism程序(Graph Pad Inc)中的

下面的列表代表了测定的半数最大有效浓度(EC50)>10μM的显示出 mGluR4正变构调节剂活性的所选择的本发明的化合物：

-化合物:24,27,33,34,36,41,68,71

下面的列表代表了具有1μM

-化合物:2,7,8,13,14,16,22,35,39,54,70,128,132,133,139,145,148,158

下面的列表代表了具有0.1μM

-化合物:1,3,4,5,9,10,11,12,15,18,19,23,30,32,37,44,47,48,51,57,58,59,60,61,62,63,64,66,67,69,72,73,74,75,77,79,82-R,83-R,84,87,94,97, 99,101,103,104,111-R,111-S,113,116,121,127,131,135,141,142,144,146, 151,154,157,161,164,165,166

下面的列表代表了具有EC50≤0.1μM的显示出mGluR4正变构调节剂活性 的所选择的本发明的化合物：

-化合物:17,65,76,78,80,80-R,80-S,81,81-E1,81-E2,82-S,83-S,86,88,89,90,91,92,93,96,100,102,105,106,107,108,109,110-R,110-S,112,114,115, 117,118,119,120,122,123,124,125,126,129,130,134,136,137,138,140-R, 140-S,143,147,149,150,152,153,155,156,159,160,162,163

III.氟哌啶醇诱导的小鼠僵住模型的体内评估

这种检测抗僵住活性的方法遵循本领域技术人员公知的和在文献中描述的 那些方法(例如，Pires等人Braz J Med and Biol Res 38,1867-1872,2005；Shiozaki 等人Psychopharmacology 147,90-95,1999)。僵住是帕金森病的症状，以肌肉强 直和姿势固定为特征。

应用于本发明化合物的方法如下：

在接受氟哌啶醇急性施用(1mg/kg，腹膜内或i.p.)的小鼠中使用棒试验评估 僵住。将小鼠(雄性RjOrl:SWISS小鼠，实验开始时重30-35g)放在树脂玻璃笼 中(每组6至9只)，注射氟哌啶醇(1mg/kg i.p.)。当动物保持强加的姿势(将两个 前肢放在悬挂在平台上方4cm的水平的0.9cm直径的金属线棒上)时，测量一 只小鼠的僵住响应。当两个前肢都从杆上移开、小鼠爬到棒上时或者如果动物 以探索性方式移动头部，就认为出现了僵住的终点。施加180秒的截止(cut-off) 时间。氟哌啶醇施用后45分钟对僵住程度进行评分，以45分钟的时间间隔持 续记录共计270分钟。在两次测定之间，将动物放回它们的居住笼中。

氟哌啶醇后60分钟，评价以1mg/kg口服施用的化合物81、100、114、119、 143和144，并且与溶媒对照组比较。

图1显示了每组动物花费在棒上以及在氟哌啶醇注射后135-270min之间测 量的平均潜伏时间。将化合物的抗僵住作用与溶媒治疗组比较。

在图1中，氟哌啶醇注射后60分钟以1mg/kg口服施用的化合物81、100、 114、119、143、144显示出了显著的抗僵住作用(分别具有<0.0001、0.0065、0.0066、 0.0307、0.0176和0.0115的调整p值)。

这些结果表明，本发明的化合物在氟哌啶醇诱导的僵住小鼠模型中显示出 抗僵住活性，这证实了这些化合物适合用于治疗帕金森病。