用于医药产品的多种浓缩制剂

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年8月22日提交的美国临时申请序列号63/103,771的权益。上述申请的全部公开内容通过引用合并于此。

本申请要求于2020年10月13日提交的美国临时申请序列号63/204,576的权益。上述申请的全部公开内容通过引用合并于此。

技术领域

本公开涉及多种浓缩物，并且更具体地，涉及用于制备医药产品的浓缩物的组合，所述医药产品为诸如用于全厚度烧伤的天然烧伤凝胶。一种浓缩物是胶凝剂，一种浓缩物是含有月桂酸甘油酯(monolaurin)的防腐凝胶的独特的新发明。浓缩物以产品形式出售，购买后与纯净水在1加仑瓶中混合，形成烧伤凝胶。

背景技术

烧伤可导致明显的发病率和死亡率。伴随烧伤存在明显的感染风险，尤其是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。烧伤会引起免疫抑制，因此烧伤凝胶必须对包括细菌和真菌在内的多种微生物具有抗菌作用。烧伤凝胶必须足够浓稠才能附着在伤口部位，但附着程度不宜在清洁烧伤时引起疼痛。它们必须引起最小的灵敏度，因为烧伤部位可能暴露了可能对化学物质敏感的发炎组织。

烧伤导致的早期死亡通常是由于脱水导致的，这是由于流体损失导致的休克。烧伤凝胶需要能够抑制脱水以防止患者体液量减少。

当前的烧伤膏存在若干问题。烧伤膏可能会附着到清洁时引起明显疼痛的地步。它们还可以引起烧伤部位的过敏，引起过敏反应或免疫反应。

与烧伤膏相比，烧伤凝胶对于烧伤是有利的，因为主要成分是水，并且湿伤口愈合比干伤口快3倍。烧伤凝胶的问题在于，它们可能难以附着在烧伤部位，或者可能缺乏粘在伤口上的粘度。因此，烧伤凝胶必须浓稠并有足够的附着力，以保持与烧伤部位的接触。它们可能需要更粘稠和附着的凝胶。

有时需要更高粘度的凝胶以增加超声传导，增加电传导或提供更多的附着力。发明人发现他可以通过将两种或更多种单独的浓缩物与水混合来制造更粘的产品。在一个非限制性实例中，发现通过将水与两种单独的浓缩物(一种为胶凝浓缩物，另一种防腐浓缩物)混合，可产生具有更高粘度的凝胶。

烧伤可能需要大量的凝胶以覆盖大的烧伤表面区域。这会导致相当大的费用来覆盖较大的烧伤表面区域。烧伤凝胶可能会占用医院或储存设施中的大量储存空间，并且运输成本很高。

持续需要用于制备医疗器械，医疗产品或急救产品的浓缩物，其被配置为在现场混合。这样可以节省储存空间和运输成本，以运输和储存浓缩物，而不是主要由水组成的产品。期望地，所述浓缩物具有抗微生物生长的能力，并且最终产品具有高粘度。浓缩物的水活度水平较低，或可供微生物使用的水量较低，这可最大程度减少使用前微生物污染的可能性，并提高产品的安全性。

本发明涉及已经发现的将月桂酸甘油酯和山梨酸与丙二醇混合并加热而在冷却时产生凝胶的发现。月桂酸甘油酯是一种天然抗菌剂，通过在酸性pH下破坏细胞膜或病毒膜来抑制微生物。月桂酸甘油酯特别有可能成为广谱防腐剂。已经发现它可以杀死或抑制包膜病毒，细菌和真菌，这使其具有广谱的防腐和抗菌作用。山梨酸是自然界中发现的用作防腐剂的化学物质。丙二醇是用作防冻剂的溶剂和湿润剂，在高浓度下具有抗菌性能。表1和2显示了月桂酸甘油酯对铜绿假单胞菌和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的最小抑制浓度。表3显示了山梨酸对大肠杆菌(Escherichia coli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)的最小抑制浓度。

过去，月桂酸甘油酯的问题是其水溶性有限。发明人发现，还通过以1：3至1:10的比例将月桂酸甘油酯与水溶液(诸如如芦荟汁，生姜汁或蜂蜜)一起加热来产生凝胶。另一个发现是在将月桂酸甘油酯与丙二醇或苯氧基乙醇以1：3至1:10的比例加热后，在室温下产生凝胶，该凝胶在人体温度下熔化。当人们希望在水分蒸发后直接对皮肤产生抗菌作用时，这是非常有利的。

这些凝胶可以与水基凝胶混合以形成最终产品。月桂酸甘油酯的优点在于它可以用作天然抗菌剂，并且在加热并与溶剂混合后，可以用作局部防腐剂或抗菌剂。

月桂酸甘油酯与螯合剂具有协同的抗菌作用。螯合剂是与金属离子结合的化学物质，可防止微生物使用它们。表3显示了月桂酸甘油酯与EDTA的协同作用。

加热之前可以添加多种天然防腐剂，例如姜黄素，山梨酸，香兰素和精油。低浓度添加的产品不会影响凝胶的形成，但能够提供协同作用，从而产生协同的天然抗菌或防腐凝胶。可以将该天然凝胶与水基凝胶混合以产生最终产品。

发明内容

根据本公开内容，令人惊讶地发现了用于制备医疗器械，医疗产品或急救产品的浓缩物的组合，其被配置为在现场混合，具有增加的粘度，使用天然成分，并且对抗微生物的生长。

本申请涉及适于以多种浓缩物制造，运输和出售的凝胶，其只能在添加水或酒精之后使用。

在一个实施例中，两种用于制备烧伤凝胶的浓缩物包括

含有胶凝剂和湿润剂的浓缩物和含有防腐剂和湿润剂的另一种浓缩物。当在添加防腐剂之前将胶凝剂与水单独混合时，这提供了更高粘度的益处。

在一个实施例中，防腐浓缩物包含月桂酸甘油酯，月桂酸和甘油的组合。

在另一个实施例中，一种制备手消毒剂的方法，包括将水和/或酒精与两种浓缩物混合以制备稠的、保湿的手消毒剂的步骤。酒精对皮肤有干燥效果。附着在皮肤上的稠的保湿抗菌凝胶在皮肤上提供了薄层，保护皮肤免受脱水。相对于较薄的可能使皮肤干燥的手消毒剂而言，这是有利的。皮肤干燥时会破裂，从而增加了湿疹，过敏反应和感染的风险。

本公开的浓缩物被配置为以浓缩形式出售，运输和储存，以简化运输。另外，本公开的浓缩物将降低运输和储存的成本；优化储存空间；具有成本效益；并将产品污染的风险降到最低。

浓缩的医疗器械，医疗产品或急救产品有几个好处。第一个是更容易且更具成本效益的运输。医疗器械，医疗产品或急救产品中有一定百分比的水，这会增加运输过程中的重量和空间。当用于运输的包装可以变得更小时，运输尺寸和重量也可能更小。

浓缩的医疗器械，医疗产品或急救产品的第二个好处是，与常规医疗器械，医疗产品或急救产品相比，在储存方面，它们占用的空间更少。这通过减少所需的储存空间量而使医疗保健机构受益。

易于获得和成本也是有益的。不必将粘性医疗器械，医疗产品或急救产品从大容器中倒入较小的容器中使用，而只需向两个或多个医疗器械，医疗产品或急救产品中加水，将其浓缩在瓶中并混合以制成最终产品。

浓缩物具有较低的水活度水平，或可供微生物使用的水量。这样可以最大程度减少使用前微生物污染的可能性，并提高产品的安全性。细菌和念珠菌不能在水活度低于0.87的产品中繁殖。

通过使用浓缩物的组合并将其分别与水混合，通过在添加防腐浓缩物之前先将胶凝剂与水混合，可以使医疗器械，医疗产品或急救产品达到更高的粘度。

在最特定的实施例中，一种用于医疗器械的浓缩物包含胶凝剂，并且一种浓缩物包含防腐剂。凝胶浓缩物可以与其他成分混合以制成最终产品，也可以作为最终产品出售。最终产品的水活度水平低于0.87，使用前需要加水。作为非限制性实例，浓缩物可用于烧伤凝胶，超声传导产品，无菌超声凝胶(以溶液或凝胶形式提供，以崩解包的形式提供，以FDA指南定义的全天然产品的形式提供)，导电凝胶和消毒剂。

在另一个特定的实施例中，提供用于医疗用品或急救用品的浓缩物。浓缩物可以与其他成分混合制成最终产品，也可以作为最终产品出售。浓缩物的水活度水平低于0.87，使用前需要加水。作为非限制性实例，浓缩物可用于水溶性润滑剂，无菌水溶性润滑剂，消毒剂，伤口凝胶，含有芦荟粉的产品，溃疡凝胶，按摩凝胶，防晒霜和驱虫剂。

在又一个特定的实施例中，可以将用于酒精消毒剂的浓缩物与酒精混合。浓缩物可以与其他成分混合制成最终产品，也可以作为最终产品出售。浓缩物的水活度水平应低于0.87，并且在使用前需要添加酒精。

具体实施方式

以下描述本质上仅是示例性的，并且无意于限制本公开，应用或用途。关于所公开的方法，所呈现的步骤的顺序本质上是示例性的，因此，除非另外公开，否则是不必要的或不重要的。

在此提供的以下说明书中所使用的术语在此定义为包括相似和/或等效的术语，和/或在给出本专利申请的教导后对于本领域技术人员而言显而易见的替代实施例。另外，除非另外特别说明，否则词语“一”和“一个”被定义为包括一个或多个所引用的项目。

术语“超声凝胶”是指扫描凝胶，透射凝胶，超声凝胶，超声洗剂，或为透射超声波而设计或出售的任何其他溶液。

术语“烧伤凝胶”是指设计或用于缓解疼痛和/或治愈三度或全厚度烧伤的凝胶。

术语“防腐剂”是指用于抵抗腐化的物质。

除非另外公开，否则在下文中在描述特定制剂中使用百分比应理解为是指相对于该制剂总重量的重量百分比。

本公开内容涉及用于制备烧伤凝胶的浓缩物。烧伤凝胶可包括胶凝浓缩物和防腐浓缩物。

胶凝浓缩物可以被配置为提供适合用作烧伤凝胶的粘度。同样，防腐浓缩物可提供低刺激性和非敏化特性。另外，防腐浓缩物可以具有使得在烧伤凝胶中使用时所述防腐浓缩物不被生物吸收或代谢的性质。胶凝浓缩物可以进一步不经预分散而分散在水中。在一些实施例中，胶凝浓缩物可以具有小于约10％的水分含量。

胶凝浓缩物可以在水中具有适合用于人类伤口的pH。在某些实施例中，胶凝浓缩物可以被“预中和”，使得不需要额外的成分来调节胶凝剂的pH。在进一步的实施例中，胶凝浓缩物可以包括基础添加剂，其可以改变超声凝胶的总pH以达到本文公开的合适的pH范围。

在非限制性实例中，胶凝浓缩物可包含羟丙基甲基纤维素。浓缩物中羟丙基甲基纤维素的含量约为7.5克。烧伤凝胶中羟丙基甲基纤维素的浓度可以为约1％。技术人员可以根据需要为浓缩物和最终的烧伤凝胶选择其他合适量的羟丙基甲基纤维素。

尽管已经发现上述胶凝剂是有用的，但是在本公开的范围内，本领域普通技术人员还可以采用其他合适的胶凝剂。

在进一步的非限制性实施例中，浓缩物可包含天然胶凝成分。在这些实施例中，胶凝剂可以是植物甘油，琼脂，藻酸盐，加工的纤维素，明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，魔芋胶，月桂酸甘油酯，黄原胶或其组合。技术人员可以根据需要选择其他合适的胶凝剂。

水活度可以定义为在相同温度下物质中水的蒸气压与纯净水的蒸气压的比率。微生物需要最低水平的水活度才能生长，因此，减少水活度可用于控制微生物的生长。

因此，期望浓缩物具有低水活度水平。例如，浓缩物的水活度水平可以小于约0.87。至少一种湿润剂可用于降低浓缩物的水活度水平。湿润剂可与浓缩物中的游离水分子结合，从而降低水活度水平。作为非限制性实例，湿润剂可以是丁二醇，辛二醇，右旋糖，左旋糖，甘油，甘氨酸，植物甘油，葡萄糖，己二醇，蜂蜜，苹果酸，硝酸，丙二醇，盐，山梨糖醇，蔗糖和酒石酸。

在一个非限制性实例中，湿润剂可以是甘油。有利地，甘油可以防止浓缩物中的不希望的结块，因此，改善了浓缩物的分散性。技术人员可以根据需要选择其他合适的湿润剂和浓缩物中湿润剂的量。

至少一种防腐剂可以是非刺激性的和非敏化的。防腐剂可以是非反应性的，使得防腐剂不会不期望地与浓缩物，空气或光的其他组分反应。例如，至少一种防腐剂可有效对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌，以及酵母白色念珠菌。理想地，防腐剂可能不会释放甲醛并且可能不含对羟基苯甲酸酯。至少一种防腐剂也可以是多种防腐剂的组合。作为非限制性实例，防腐剂可以是山梨酸，苯氧乙醇和月桂酸甘油酯的组合。技术人员可以根据需要选择其他合适的防腐剂和浓缩物中湿润剂的量。

在进一步的非限制性实施例中，浓缩物可包括其他天然防腐剂或抗菌剂。在这些实施例中，防腐剂可以是精油，儿茶素或类黄酮或其组合。技术人员可以根据需要选择其他合适的天然抗菌剂。

在某些实施方案中，浓缩物可包含至少一种螯合剂。螯合剂可以是用于结合金属离子的一种或多种化学物质。有利地，螯合剂可以对抗微生物。螯合剂可以选自批准的螯合成分列表，包括EDTA二钠(乙二胺四乙酸)，EDTA四钠(乙二胺四乙酸)，柠檬酸，柠檬酸钠，植酸钠，植酸，葡萄糖酸钠，EDDS(乙二胺二琥珀酸三钠)，环糊精和活性炭。该列表不限制可能的螯合剂，并且本领域技术人员可以选择其他合适的螯合剂。

在最特定的非限制性实例中，烧伤凝胶浓缩物可以是包含约3％植物甘油，约0.4％黄原胶，约1％魔芋胶，约1％羟甲基纤维素钠和约0.2％的乙二胺四乙酸(EDTA)二钠的溶液。第二烧伤凝胶浓缩物可以是包含约0.5％苯氧基乙醇，约0.04％八角茴香精油，约0.1％山梨酸，约0.1％香兰素，约0.5％月桂酸甘油酯和约2％丙二醇的凝胶的防腐浓缩物。百分比是添加水后基于最终凝胶产品的重量百分比。

在该非限制性实例中，将胶凝浓缩物置于干净的一加仑瓶中。在设定的填充线将约12杯或约2839毫升的纯净水添加到瓶中，并通过摇动30秒进行混合。加入防腐浓缩物，并通过第二次摇动另外30秒进行混合。在30分钟内，烧伤凝胶变稠并可以使用。可以将手动泵拧到瓶上，然后将烧伤凝胶涂在全厚度烧伤处。

请注意，黄原胶与魔芋胶组合具有协同胶凝作用。羟甲基纤维素钠与黄原胶的组合具有协同的较高粘度。羟甲基纤维素钠与魔芋根(konjac root)的组合具有协同的较高粘度。月桂酸甘油酯与EDTA具有协同抗菌作用。月桂酸甘油酯和山梨酸对包膜病毒具有协同抗病毒作用。

凝胶可以在体温下熔化，有利地允许凝胶附着到施用部位并形成保护性屏障，以在施用之后保持伤口部位的水分。

应当理解，可以以多种形式提供浓缩物。在一个实施例中，浓缩物可以浓缩溶液的形式提供，该浓缩溶液被配置为混合并因此用乙醇稀释以形成消毒剂凝胶。在其他实施例中，浓缩物可以是被配置为与蜂蜜混合以形成伤口凝胶的凝胶。在第三实施例中，一种浓缩物是溶液，一种浓缩物是凝胶，其被配置为与纯净水混合以形成烧伤凝胶。

如本文所公开的，可以在各种最终包装中提供浓缩物。根据需要，可以使用瓶来分配预定量的液体浓缩物。

当浓缩物为粉末形式时，可以提供散装粉末。使用者可以根据需要测量预定量的粉末。或者，可以将粉末压制成片剂。片剂可以包含预定量的粉末，从而使用者不需要测量粉末。技术人员可以根据需要选择其他合适的方法和材料以形成粉末或片剂。

在其他实施例中，浓缩物可以以可溶解的小包形式提供。可溶解的小包可包含凝胶形式，溶液形式，粉末形式或液体形式的浓缩物。使用者可以根据需要选择两个可溶解的小包中的每一个，然后将小包放入水中，小包将在其中溶解，浓缩液可以与纯净水混合形成烧伤凝胶。作为一个非限制性实例，可溶解的小包可以被热成型。可将水溶性薄膜片材密封在一起以分别封装浓缩物。例如，片材可以由聚乙烯醇制成，聚乙烯醇是水溶性合成聚合物。作为非限制性实例，片材可以被热密封。技术人员可以根据需要选择其他合适的方法和材料来封装浓缩物。

本公开进一步设想了一种制备烧伤凝胶的方法。该方法包括提供浓缩物的第一步骤。如上文所公开，可以以多种形式和包装提供浓缩物。

然后，该方法可以包括将水和浓缩物混合的第二步骤。更具体地，在使用者需要烧伤凝胶的情况下，使用者可以将预定量的浓缩物(作为非限制性实例)、凝胶包和溶液包转移到配置用于最终用途的瓶中。然后，使用者可以将预定量的纯净水放入瓶中。然后，使用者可以将浓缩物和水混合，直到形成烧伤凝胶。可选地，使用者可以根据需要通过添加更多的水来调节粘度。

尽管已经描述了浓缩物用于形成烧伤凝胶，但是应当理解，本公开考虑了由浓缩物与水混合形成的凝胶的多种最终用途。作为非限制性实例，凝胶的最终用途可包括润滑剂，消毒剂，伤口凝胶，超声凝胶，溃疡凝胶，按摩凝胶，防晒剂和驱虫剂。技术人员可以在需要凝胶的合适用途中使用浓缩物。

应当理解，基于最终用途，可以根据需要将其他成分混合到最终凝胶中。作为一个非限制性实例，可以将酒精与浓缩物和水混合以形成消毒凝胶。

在本公开的又一个实施例中，例如，在浓缩物适于用作手消毒剂的情况下，可以使用诸如乙醇的酒精代替水，以提供消毒效果。

其他成分可以包括在本发明的组合物中，例如各种赋形剂，包括一种或多种抗粘剂(例如硬脂酸镁)，粘合剂(例如糖，明胶，聚合物)，崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素，变性淀粉)，气味和色素。技术人员可以选择合适的赋形剂，以有利于将成分浓缩到容器，可溶解的小包或片剂中，并根据需要在以后制备最终的凝胶产品。

如本文中可能呈现的，语言“基本上由……组成”旨在将权利要求的范围限制于不实质上影响添加剂的基本和新颖特性的指定材料。应当理解，对添加剂有重大影响的成分可能会对水活度水平或浓缩物的胶凝特性产生不利影响。因此，基本上由上述某些成分组成的浓缩物不包括可能会改善或不利地影响浓缩物的水活度水平或胶凝特性的成分，这将对浓缩物的基本和新颖特性产生实质性影响。

表1-3证明了月桂酸甘油酯的抗菌作用。表3证明了山梨酸的抗菌性能以及月桂酸甘油酯与EDTA的协同作用。

尽管出于说明本发明的目的已经示出了某些代表性实施例和细节，但是对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本公开的范围的情况下可以进行各种改变，这在所附权利要求书中将进一步描述。