一种伏格列波糖的合成方法

技术领域

本申请属于伏格列波糖合成方法技术领域，更具体地说，是涉及一种伏格列波糖的合成方法。

背景技术

我国糖尿病(DM)发病率逐年升高。目前，治疗DM的药物主要有几类：α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、双胍类、餐时血糖调节剂、钒类化合物、胰岛素、调脂治疗药、NO合成酶抑制剂、β3-受体激动剂等。其中，α-葡萄糖苷酶抑制剂作为新一代的降血糖药物，通过抑制α-葡萄糖苷酶，减少和推迟肠道吸收碳水化合物，降低餐后高血糖，对Ⅱ型DM进行有效治疗。对肝、肾功能受到的影响较小。已经上市的α-葡萄糖苷酶抑制剂主要包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等。

目前伏格列波糖的制备工艺复杂，市场价格昂贵，因此发展一种伏格列波糖的高效合成方法具有重要意义。

发明内容

本发明就是为了解决上述背景技术的不足，提供了一种伏格列波糖的合成方法，本发明经过十一步反应步骤，以葡萄糖一水合物和乙酸钠为原料合成化合物V，利用化合物V经过加成反应、开环反应和羟醛缩合反应制备化合物VIII，通过化合物VIII胺化还原得伏格列波糖。本发明反应原料均廉价易得，反应条件温和，且后处理过程操作简单，显著节约其生产成本和提高了经济效益，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念。

为此，本发明提供了一种伏格列波糖的合成方法，具体包括以下步骤：

步骤1：以葡萄糖一水合物和乙酸钠为原料，加入乙酸酐，制得化合物I，结构式如下：

步骤2：将步骤(1)制得的化合物I和对甲基苯硫酚混合，搅拌滴加路易斯酸(BF3·Et2O)，发生糖苷化反应，制得化合物II，结构式如下；

步骤3：将步骤2制得化合物II和甲醇钠混合，反应得到中间体，再加入氢化钠和溴化苄，制得化合物III，结构式如下：

步骤4：分批将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)加入步骤3制得的化合物III中，发生氧化反应，制得化合物IV，结构式如下：

步骤5：在二甲基亚砜中加入步骤4制得的化合物IV，滴加乙酸酐，发生氧化反应，制得化合物V，结构式如下：

步骤6：在步骤5制得的化合物V中滴加二异丙基氨基锂(LDA)溶液，发生加成反应，制得化合物VI，结构式如下：

步骤7：将硼氢化钠分批加入步骤6制得的化合物V，发生开环反应，制得化合物VII，结构式如下：

步骤8：在有机溶剂中加入二甲基亚砜和三氟乙酸酐，然后加入步骤7制得的化合物VII和三乙胺，发生羟醛缩合反应，制得化合物VIII，结构式如下：

步骤9：将步骤8制得化合物VIII和偶氮二异丁腈(AIBN)、三丁基锡混合，保护气下升温反应，后加入乙酸乙酯，制得化合物IX，结构式如下：

步骤10：步骤9制得化合物IX与2-氨基-1,3-丙二醇和甲醇反应，再加入还原剂氰基硼氢化钠，制得化合物X，结构式如下：

步骤11：在甲醇-甲酸溶剂体系中加入步骤10制得的化合物X和催化剂10％Pd/C，通入氢气，发生还原反应，制得伏格列波糖，结构式如下：

优选的，步骤1中，反应温度100-140℃，反应时间为1-5h；

步骤2的反应温度为20-40℃，反应时间为4-8h；

步骤3的反应温度为10-20℃，反应时间为0.5-1h；

步骤4的反应温度为20-40℃，反应时间为反应0.5-2h；

步骤5的反应温度为15-25℃，反应时间为10-25h；

步骤6的反应温度为-50—-80℃，反应时间为1-2h；

步骤7的反应温度为20-40℃，反应时间为4-8h；

步骤8的反应温度为-50—-80℃，反应时间为1-3h；

步骤9的反应温度为90-110℃，反应时间为1-2h；

步骤10的反应温度为20-40℃，反应时间为40-50h；

步骤11的反应温度为30-50℃，反应时间为16-20h。

优选的，步骤1中，反应物葡萄糖一水合物与乙酸酐的摩尔比为1：(5-6)；

步骤2中，化合物I与对甲基苯硫酚的摩尔比为1:(1-1.5)；

步骤3中，化合物II与甲醇钠的摩尔比为1:(4-5)，化合物II与氢化钠的摩尔比为1:5-7，化合物与溴化苄的摩尔比为1:(5-6)；

步骤4中，化合物III与N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1：(3-4)；

步骤5中，化合物IV与乙酸酐的摩尔比为1:(1-1.5)；

步骤7中，化合物VI与硼氢化钠的摩尔比为1：(1-2)；

步骤9中，化合物VIII与偶氮二异丁腈(AIBN)、三丁基锡的摩尔比为1:(0.1-0.5):(3-4)。

优选的，步骤6中的LDA溶液是通过二异丙基胺和丁基锂制得的。

优选的，二异丙基胺和丁基锂的反应条件为：反应温度为-5℃～-1℃，反应时间为1-2h，二异丙基胺和丁基锂的摩尔之比为1：(1-2)。

优选的，步骤6中，开环反应后需要柱层析，柱层析中的梯度洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6-10)：1。

优选的，步骤8中，羟醛缩合反应后需要柱层析，柱层析中的梯度洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(6-12)：1。

优选的，步骤9中，三丁基锡是由三丁基氯化锡和氢化铝锂反应制得的。

优选的，三丁基氯化锡和氢化铝锂的反应条件为：反应温度为20-40℃，反应时间为2-4h，三丁基氯化锡和氢化铝锂的摩尔之比为1:(3-4)。

优选的，步骤9中，还原反应后需要柱层析，柱层析中的梯度洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯混合，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(3-8)：1。

本发明的有益效果为：

(1)本发明提供了一种伏格列波糖的制备方法，经过十一步反应步骤，以葡萄糖一水合物和乙酸钠为原料合成化合物V，利用化合物V经过加成反应、开环反应和羟醛缩合反应制备化合物VIII，通过化合物VIII胺化还原得伏格列波糖。本发明反应原料均廉价易得，反应条件温和，且后处理过程操作简单，显著节约其生产成本和提高了经济效益，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念。

(2)本发明步骤2中，化合物I在路易斯酸(BF3·Et2O)催化下与对甲苯硫酚发生糖苷化反应后，用无水乙醇-环己烷重结晶，以95.8％的高收率得到化合物II。在步骤3-4中，利用甲醇钠脱除化合物II中的乙酰基保护基，后经苄基保护、脱硫苷得到异头位羟基裸露的苄基保护的化合物IV。在步骤5中，本发明采用廉价易得的二甲基亚砜-乙酸酐体系，将化合物IV的羟基氧化为羰基得到中间体化合物IV，该步骤反应收率提高到98％以上，并且反应条件非常温和，对空气及水汽不敏感。本发明采用对甲苯硫苷保护葡萄糖的异头位，不仅可以避免不愉快的味道，且产物为固体，可通过重结晶方法纯化，极大地提高了反应收率。五步反应总收率高达85.1％，且操作简便易行、无需柱层析纯化、成本低、绿色环保。

(3)本发明步骤6中，通过反应时间的限定，提高反应收率，收率近100％。本发明步骤7中，化合物VI经硼氢化钠还原为直链醇，得到的开环产物化合物VII，为差向异构体混合物。本发明步骤8中，首先采用DMSO/TFAA体将两个游离羟基氧化为酮，之后加入有机碱三乙胺发生分子内的羟醛缩合反应形成化合物VIII，三步反应收率高达76.7％。

(4)本发明步骤10中，本发明利用氰基硼氢化钠做还原剂，以73.1％的收率、高立体选择性得到所需的唯一α-构型产物，避免了复杂的分离过程，极大的提高了生产效率。本发明步骤11中，甲醇-甲酸溶剂体系对原料和产物均有较好的溶解能力，可以缩短反应时间、提高反应收率，且利用10％Pd-C作为催化剂，替代原有的Pd-black，进一步提高了反应收率。在后处理过程中，本发明仅仅经过中和甲酸、过滤及DCM洗涤后即可达到纯度要求，极大的提高了效率，降低了反应成本。

具体实施方式

为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

反应的合成路线如下：

实施例1

步骤1：全乙酰化葡萄糖的合成

将19.8g葡萄糖一水合物和15g乙酸钠混合研磨后，转移至三口瓶中，加入120mL乙酸酐(Ac

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：原料比(葡萄糖一水合物：乙酸酐＝1：5或1：6)、反应的温度(100℃，140℃)，反应时间(1h、3h、5h)，得到的产品收率为68％-73％。

步骤2：2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苯甲硫苷的合成

在茄形瓶中加入150mL二氯甲烷，向二氯甲烷中加入步骤1制备的全乙酰化葡萄糖20g和对甲基苯硫酚9.5g，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加13mL路易斯酸(BF

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：原料比(全乙酰化葡萄糖：对甲基苯硫酚＝1：1或1：5)、反应的温度(20℃，40℃)，反应时间(4h、6h、8h)，得到的产品收率为93.85％-96.11％。

步骤3：2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖苯甲硫苷的合成

在茄形瓶中加入200mL甲醇/二氯甲烷溶液，向甲醇/二氯甲烷溶液中加入17.6g步骤2制备的2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苯甲硫苷，搅拌下加入50mg甲醇钠，于20℃反应0.5h。加入阳离子交换树脂中和、过滤，滤液减压浓缩得淡黄色液体，直接进行下步反应。

将淡黄色液体溶于200mL DMF中，冰水浴冷却，搅拌下分批加入10.4g NaH，于20℃反应0.5h。冰水浴冷却，滴加28.5mL溴化苄，反应6h。缓慢加入50mL蒸馏水至出现大量气泡终止反应。用1mol/L盐酸调至pH＜1，出现大量黄色颗粒，在-18℃中静置3h。过滤，滤饼用冷水洗涤，干燥得25.2g黄色固体产物，收率99.9％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：原料比(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苯甲硫苷：甲醇钠：氢化钠：溴化苄＝1：4：5:6或1：5:7:6)、反应的温度(10℃，15℃)，反应时间(06h、0.8h、1h)，得到的产品收率为99.11％-99.9％。

步骤4：2,3,4,6-四-O-苄基-葡萄糖的合成

在500mL丙酮中加入19.4g步骤3制备的2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖苯甲硫苷，搅拌下分批加入18.7g N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，加毕，于25℃反应0.5h。减压蒸除大部分丙酮，析出白色固体，加入1mol/L盐酸200mL稀释，在-18℃中静置3h。抽滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，用无水乙醇-环己烷重结晶得15.6g白色絮状固体产物，收率96.6％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：原料比(2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-葡萄糖苯甲硫苷：N-溴代丁二酰亚胺)＝1：3或1：4)、反应的温度(20℃，40℃)，反应时间(1h、1.5h、2h)，得到的产品收率为94.85％-96.46％。

步骤5：2,3,4,6-四-O-苄基-葡萄糖内酯的合成

在40mL二甲基亚砜中加入5.4g步骤4制备的2,3,4,6-四-O-苄基-葡萄糖，搅拌下滴加20mL乙酸酐(Ac

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：原料比(2,3,4,6-四-O-苄基-葡萄糖：乙酸酐)＝1：1或1：1.5)、反应的温度(15℃，20℃)，反应时间(10h、15h、20h、25h)，得到的产品收率为96.02％-98.74％。

步骤6：(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄基-6-苄氧甲基-2-二氯甲基-四氢-2H-吡喃-2-醇的合成

在干燥6mL四氢呋喃中加入850μL二异丙基胺，冰盐浴冷却至-5℃～-1℃，搅拌下滴加丁基锂的正己烷溶液2.4mL，滴毕，反应1-2h得LDA溶液。

在15mL二氯甲烷中加入1.6g步骤5制备的2,3,4,6-四-O-苄基-葡萄糖内酯，冷却至-70℃，搅拌下滴加LDA溶液，滴毕，于-70℃反应1h。加入20mL 1mol/L盐酸终止反应，用200mL二氯甲烷稀释，依次用60mL 1mol/L盐酸，60mL饱和碳酸氢钠溶液，40mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体，经硅胶柱层析(梯度洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1～6:1)纯化得1.84g淡黄色油状液体产物，收率99.6％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：二异丙基胺：丁基锂的＝1：1或1:2，2,3,4,6-四-O-苄基-葡萄糖内酯与LDA溶液的反应温度(-50℃，-60℃、-80℃)，反应时间(1.5h、2h)，得到的产品收率为98.66％-99.2％。

步骤7：(3R,4S,5R)-3,4,5,7-四-苄氧基-1,1-二氯庚烷-2,6-二醇的合成

在20mL甲醚中加入1.84g步骤6制得的(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄基-6-苄氧甲基-2-二氯甲基-四氢-2H-吡喃-2-醇，冰浴冷却下分批加入190mg硼氢化钠，加毕，于25℃反应6h。减压浓缩，残余物加20mL水分散，用100mL乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用30mL1mol/L盐酸，30mL和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩得1.74g淡黄色油状液体产物，收率93.1％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：原料比((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三-苄基-6-苄氧甲基-2-二氯甲基-四氢-2H-吡喃-2-醇：硼氢化钠)＝1：1或1：2)、反应的温度(20℃，40℃)，反应时间(4h、8h)，得到的产品收率为92.77％-93.65％。

步骤8：(2R,3S,4S,5S)-4,5,6-三-苄氧基-3-苄氧甲基-2,2-二-氯-3-羟基环己酮的合成

在反应瓶中加入1.2mL二甲基亚砜和15mL二氯甲烷，搅拌使其混合，冷却至-70℃，滴加1.16mL三氟乙酸酐，滴毕，反应0.5h；滴加步骤7制得的1.18g(3R,4S,5R)-3,4,5,7-四-苄氧基-1,1-二氯庚烷-2,6-二醇，滴毕，反应1h。加入2.3mL Et3N，反应15min。逐渐升温至0℃，加入10mL冰水，搅拌15min后加入100mL二氯甲烷稀释，分别用30mL 1mol/L盐酸、40mL饱和碳酸氢钠溶液、40mL饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后浓缩，残余物经柱层析(梯度洗脱剂：V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝12:1～6:1)纯化得1.02g白色固体产物，收率75.5％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：反应的温度(-50℃，-60℃、-80℃)，反应时间(2h、3h)，得到的产品收率为70.25％-76.42％。

步骤9：(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三-苄氧基-5-苄氧甲基-5-羟基环己酮的合成

在5mL乙醚中加入1.5g三丁基氯化锡，冰水浴冷却，搅拌下分批加入60mg氢化铝锂，加毕，反应15min；升至25℃，反应3h。加适量冰水，搅拌至无明显气泡冒出为止。加入50mL乙醚，用50mL冰水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩，得无色澄清透明液体三丁基锡(Ar气氛下保存备用)。

在10mL甲苯溶液中加入745.2mg步骤8制得的(2R,3S,4S,5S)-4,5,6-三-苄氧基-3-苄氧甲基-2,2-二-氯-3-羟基环己酮，搅拌下加入40mg偶氮二异丁腈(AIBN)，1.22g三丁基锡，氩气保护下升温至100℃反应1h。冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，分别用1mol/L盐酸40mL、40mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(梯度洗脱剂V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8:1～3:1)纯化得571.7mg白色固体产物，收率88.5％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：三丁基氯化锡：氢化铝锂＝1:3或1：4、反应的温度(20℃，40℃)，反应时间(2h、4h)，

(2R,3S,4S,5S)-4,5,6-三-苄氧基-3-苄氧甲基-2,2-二-氯-3-羟基环己酮：偶氮二异丁腈(AIBN)：三丁基锡的)＝1：0.1：3或1：0.5:4)、反应的温度(90℃，110℃)，反应时间(1.5h、2h)，得到的产品收率为85.73％-89.85％。

步骤10：(1S)-1-(羟基)-2,3,4-三-苄氧基-5-(2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基)-1-碳-苄氧基甲基-1,2,3,4-环己烷四醇(化合物X)的合成

在反应瓶中加入440mg步骤9制得的(2R,3S,4S,5S)-2,3,4-三-苄氧基-5-苄氧甲基-5-羟基环己酮、218.4mg 2-氨基-1,3-丙二醇和5mL甲醇，搅拌使其溶解，于30℃反应18h。加入202mg氰基硼氢化钠，反应26h。减压浓缩，加入5mL蒸馏水，慢慢滴加1mol/L盐酸至没有气泡冒出为止。用100mL乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用1mol/L盐酸20mL、饱和碳酸氢钠溶液20mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得343.8mg黄色液体产物，收率68.9％。

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如：反应的温度(20℃，40℃)，反应时间(16h、24h；21h、29h)，得到的产品收率为65.75％-67.25％。

步骤11：伏格列波糖的合成

在反应瓶中加入300mg步骤10制得的(1S)-1-(羟基)-2,3,4-三-苄氧基-5-(2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基)-1-碳-苄氧基甲基-1,2,3,4-环己烷四醇、15mL甲醇和1mL甲酸，搅拌使其混匀，加入80mg催化剂10％Pd-C，通入H

在本步骤中，尝试选用了不同的反应条件。如反应的温度(30℃，50℃)，反应时间(16h、20h)，得到的产品收率为94.28％-96.99％。

本发明提供了一种伏格列波糖的制备方法，经过十一步反应步骤，以葡萄糖一水合物和乙酸钠为原料合成化合物V，利用化合物V经过加成反应、开环反应和羟醛缩合反应制备化合物VIII，通过化合物VIII胺化还原得伏格列波糖。本发明反应原料均廉价易得，反应条件温和，且后处理过程操作简单，显著节约其生产成本和提高了经济效益，成本低，适合工业生产，符合当今追求的环保节能理念。

本发明步骤2中，化合物I在路易斯酸(BF3·Et2O)催化下与对甲苯硫酚发生糖苷化反应后，用无水乙醇-环己烷重结晶，以95.8％的高收率得到化合物II。在步骤3-4中，利用甲醇钠脱除化合物II中的乙酰基保护基，后经苄基保护、脱硫苷得到异头位羟基裸露的苄基保护的化合物IV。在步骤5中，本发明采用廉价易得的二甲基亚砜-乙酸酐体系，将化合物IV的羟基氧化为羰基得到中间体化合物IV，该步骤反应收率提高到98％以上，并且反应条件非常温和，对空气及水汽不敏感。本发明采用对甲苯硫苷保护葡萄糖的异头位，不仅可以避免不愉快的味道，且产物为固体，可通过重结晶方法纯化，极大地提高了反应收率。五步反应总收率高达85.1％，且操作简便易行、无需柱层析纯化、成本低、绿色环保。

本发明步骤6中，通过反应时间的限定，提高反应收率，收率近100％。本发明步骤7中，化合物VI经硼氢化钠还原为直链醇，得到的开环产物化合物VII，为差向异构体混合物。本发明步骤8中，首先采用DMSO/TFAA体将两个游离羟基氧化为酮，之后加入有机碱三乙胺发生分子内的羟醛缩合反应形成化合物VIII，三步反应收率高达76.7％。

本发明步骤10中，本发明利用氰基硼氢化钠做还原剂，以73.1％的收率、高立体选择性得到所需的唯一α-构型产物，避免了复杂的分离过程，极大的提高了生产效率。本发明步骤11中，甲醇-甲酸溶剂体系对原料和产物均有较好的溶解能力，可以缩短反应时间、提高反应收率，且利用10％Pd-C作为催化剂，替代原有的Pd-black，进一步提高了反应收率。在后处理过程中，本发明仅仅经过中和甲酸、过滤及DCM洗涤后即可达到纯度要求，极大的提高了效率，降低了反应成本。

以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。