2-2-(2-氨乙氧基）乙氧基乙醇的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇的制备方法。

背景技术

2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇是聚乙二醇(PEG)的蛋白降解靶向嵌合体连接子(PROTAC linker)，可用于合成PROTAC(β-NF-JQ1)。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC，全称为proteolysis-targeting chimeras)，是一种杂合双功能小分子化合物，结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过linker相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3配体。PROTACs通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶的距离拉近，利用“泛素-蛋白酶体”途径特异性的降解靶蛋白。PROTACs能够改善“不可成药”靶点的成药性。

目前，有报道用2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇做原料，叠氮取代后，再还原。原料2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇价格昂贵，使得路线成本大大提升，仅适用于实验室制备少量样品。

还有报道用三甘醇直接上一个对甲苯磺酰基，叠氮取代后，再还原。但第一步选择性很差，会有较多上两个对甲苯磺酰基的副产物，沸点很高，难以使用蒸馏方式有效提纯，需要柱层析分离，从而使得该方法难以实现大规模生产。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种原料价格适宜，各步骤操作相对简单，中间体易于纯化，且三废少，适合工业化生产的2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，使三甘醇单苄醚和对甲苯磺酰氯发生反应，生成2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯；

步骤S2，使所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯和叠氮化钠发生反应，生成2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯；

步骤S3，使所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯在催化剂作用下发生催化加氢还原反应，得到2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇。

进一步地，所述制备方法还包括：

步骤S01，使三甘醇与溴化苄发生反应，生成所述三甘醇单苄醚。

进一步地，所述步骤S01的反应在碱性溶液中进行，所述碱性溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中任意一种或多种，所述步骤S01包括：将所述三甘醇滴加至碱性溶液中，此后向其中滴加所述溴化苄以使三甘醇与溴化苄发生反应。

进一步地，三甘醇：氢氧化钠：溴化苄的摩尔比为(1.5-3)：(1.5-3)：1，滴加所述三甘醇、溴化苄的温度为室温-40℃，滴加结束后反应1-4小时。

进一步地，所述步骤S1包括：将所述三甘醇单苄醚溶解在有机溶剂中，并加入有机碱，此后分批加入所述对甲苯磺酰氯，以使所述三甘醇单苄醚与所述对甲苯磺酰氯发生反应，生成所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述有机碱为三乙胺，所述三甘醇单苄醚、三乙胺、以及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(1-1.1)：(1-1.1)。

进一步地，所述步骤S1中，全程温度为5-10℃，反应时间为1-4小时。

进一步地，所述步骤S2包括：

在室温下将所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯和叠氮化钠加入N,N-二甲基甲酰胺中，此后将反应液加热至40-60℃下反应1-4小时，得到所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。

进一步地，所述步骤S2中，所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯与叠氮化钠的摩尔比为1:(1-1.2)。

进一步地，所述步骤S3包括：

将所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯加入到乙醇中，并在其中加入钯碳作为所述催化剂，此后通入氢气，在室温下反应1-4小时，催化加氢还原得到所述2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇。

进一步地，所述钯碳为所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯的质量的10％-20％。

本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

根据本发明实施例的制备方法，所需原料简单易得，价格适宜；各步骤操作相对简单；中间体易于纯化；三废少，适合工业化生产。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面首先描述根据本发明实施例的2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇的制备方法。

根据本发明是实力的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，使三甘醇单苄醚和对甲苯磺酰氯发生反应，生成2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(以下有时称作中间体1)。

也就是说，根据本申请的制备方法，作为出发原料，代替现有技术中的2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇，而使用三甘醇单苄醚，大大降低了原料成本，能适用于工业化大规模生产。此外，通过使用苄基保护的三甘醇单苄醚而非直接使用三甘醇作为出发原料，能够避免产生上两个对甲苯磺酰基的副产物，不仅有利于提高收率，且易于纯化处理。

在本发明的一些实施例中，步骤S1包括：

将所述三甘醇单苄醚溶解在有机溶剂中，并加入有机碱，此后分批加入所述对甲苯磺酰氯，以使所述三甘醇单苄醚与所述对甲苯磺酰氯发生反应，生成所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。

也就是说，反应在有机碱的存在下在有机溶剂中进行。通过分批加入对甲苯磺酰氯，有利于控制反应条件。

进一步地，所述有机溶剂可以为二氯甲烷，所述有机碱为三乙胺，所述三甘醇单苄醚、三乙胺、以及对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(1-1.1)：(1-1.1)，优选为1:1.05:1.05，能够保证收率。

化学反应式如下式(1)所示：

在本发明的一些实施例中，所述步骤S1中，全程温度为5-10℃，反应时间为1-4小时。也就是说，控制在5-10℃温度下，先滴加有机碱，后分批加入对甲苯磺酰氯，在对甲苯磺酰氯加入完毕之后，保温1-4小时进行上述反应。

在本发明的一些实施例中，所述步骤S1还包括：

点板监控所述三甘醇单苄醚反应完全，将反应液水洗，再饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，40℃水泵浓缩，得到所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。

也就是说，在反应结束后进行提纯处理，以便去除残留的反应物等，有利于提高最终产物的纯度以及收率。其中，纯化处理过程简单，且三废较少，适合工业化大规模生产。

其中，作为原料的三甘醇单苄醚，既可以使用市售的产品，也可以使用如下方法通过三甘醇制备。

在本发明的一些实施例中，所述制备方法还包括：

步骤S01，使三甘醇与溴化苄发生反应，生成所述三甘醇单苄醚(以下有时称作中间体01)。

也就是说，在本实施例中，以“三甘醇”为出发原料来合成“三甘醇单苄醚”。相对于现有技术中在三甘醇直接上一个对甲苯磺酰基而言，本发明的制备方法即以“三甘醇”为出发原料来合成“三甘醇单苄醚”此后通过“三甘醇单苄醚”与对甲苯磺酰氯发生反应，其选择性更好，且能够避免出现上两个对甲苯磺酰基的副产物，便于分离纯化。

在本发明的一些实施例中，所述步骤S01的反应在碱性溶液中进行，所述碱性溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中任意一种或多种，所述步骤S01包括：将所述三甘醇滴加碱性溶液中，此后向其中滴加所述溴化苄以使三甘醇与溴化苄发生反应。上述碱溶液，原料易得，且便于回收处理再利用。

以碱性溶液为氢氧化钠水溶液为例，步骤S01的化学反应式如下述式(2)所示：

其中，氢氧化钠作为强碱，起到缚酸剂的作用，中和反应产生的溴化氢，有利于促进反应、提高收率。

在本发明的一些实施例中，三甘醇：氢氧化钠：溴化苄的摩尔比为(1.5-3)：(1.5-3)：1，滴加所述三甘醇、溴化苄的温度为室温至40℃，滴加结束后反应1-4小时。通过控制原料组分比以及反应条件，很够促进反应完成的同时，使上两个苄基的副产物尽可能少。经发明人等大量研究发现，溴化苄会与三甘醇两端的醇发生反应，通过增加三甘醇的量有利于降低副产物的比例。

经发明人等大量反复研究发现，三甘醇过多，则成本增加且副产物降低不明显，三甘醇小于2倍当量，则副产物增加明显。优选地，三甘醇：氢氧化钠：溴化苄的摩尔比为2:2:1。也就是说使用定量的溴化苄以及二倍当量的三甘醇与氢氧化钠，在此情况下有利于提高收率，减少副产物的同时，控制原料用量，降低成本。

在本发明的一些实施例中，所述步骤S01还包括：通过液相监控溴化苄反应完，向反应液中加入饱和食盐水，并用二氯甲烷萃取分液，其中的有机相通过饱和食盐水洗后经无水硫酸钠干燥，过滤后滤液用水泵40℃浓缩得到粗品，对所述粗品通过油泵蒸馏，得到所述三甘醇单苄醚。

也就是说，在反应结束后进行提纯处理，以便去除残留的反应物等，有利于提高最终产物的纯度以及收率。其中，纯化处理过程简单，且三废较少，适合工业化大规模生产。

步骤S2，使2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(即中间体1)和叠氮化钠发生反应，生成2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(以下有时称作中间体2)。

也就是说，在得到上述中间体1之后，使其与叠氮化钠发生反应，生成中间体2。

化学反应式如下式(3)所示：

在本发明的一些实施例中，所述步骤S2包括：

在室温下将所述2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯和叠氮化钠加入N,N-二甲基甲酰胺中，此后将反应液加热至40-60℃下反应1-4小时，得到中间体2即2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。也就是说，在室温下例如20℃左右加入中间体1，接着分批加入叠氮化钠，在加料结束后将反应体系升温以完成上述反应。

在本发明的一些实施例中，所述步骤S2中，中间体1与叠氮化钠的摩尔比为1:(1-1.2)，优选为1:1.1。略微过量的叠氮化钠有助于提高提高反应速率，确保中间体1反应完。

在本发明的一些实施例中，所述步骤S2还包括：

液相监控2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯反应完，过滤，向滤液中加入乙酸乙酯，水萃取分液，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，硫酸钠干燥，过滤，45℃水泵浓缩，得到2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯。其中含有少量小极性杂质，无需纯化可直接投下一步。

步骤S3，使所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯在催化剂作用下发生催化加氢还原反应，得到2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇。

也就是说，在得到上述中间体2之后，进一步通过催化加氢，生成目标产物2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇。

反应式如下式(4)所示：

在一些实施例中，所述步骤S3包括：

将所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯加入到乙醇中，并在其中加入钯碳作为所述催化剂，此后通入氢气，在室温下反应1-4小时，催化加氢还原得到所述2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇。

进一步地，在一些实施例中，所述钯碳为所述2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯的质量的10％-20％。

在一些实施例中，所述步骤S3还包括：

点板监控中间体2和中间态(只还原叠氮基中间态)反应完。过滤，滤液50℃水泵浓缩得到粗品，油泵蒸馏，由此得到纯度98％以上的所述2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇。

通过上述说明可知，本发明的制备方法，中间体的纯化简单且三废少，并且副产物较少，总体收率高。

为使本领域的技术研究人员能够更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1：

a)中间体01(三甘醇单苄醚)的制备

室温约20℃，取1L反应瓶加入水(160ml)和氢氧化钠(80g，2mol，2.0eq)，冰水冷却降至内温30℃，滴加三甘醇(300.3g，2mol，2.0eq)，滴完继续滴加溴化苄(171.0g，1mol，1.0eq)，温度控制在30-40℃，滴完后保温反应2h，体系变为褐色液体。

液相监控溴化苄已基本反应完(占比0.4％)，向反应液中加入1LDCM，1L饱和食盐水萃取分液，有机相再用0.5L饱和食盐水洗。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液40℃水泵浓缩得到粗品。油泵(真空约50pa，140℃油温，馏分温度116℃)蒸馏，得到194.6g三甘醇单苄醚(中间体01)。无色透明液体，GC含量98.9％，此步收率81.0％。

b)中间体1(2-[2-(苄乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯)的制备

取2L反应瓶，加入1LDCM，再加入中间体01(194.6g，0.81mol，1.0eq)，冰盐浴降温至5℃，加入TEA(86.0g，0.85mol，1.05eq)，未观察到放热，分批加对甲苯磺酰氯(162.1g，0.85mol，1.05eq)，控温5-10℃加完，反应液逐渐变稠。保温反应2h，点板监控中间体1已反应完，向反应液中加入0.5L水洗，再用0.3L饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，水泵40℃浓缩至粗品，50℃脱溶剂，得285.3g中间体1，淡黄色液体，GC含量97.6％，此步收率89.3％。

c)中间体2(2-[2-(叠氮基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯)的制备

取2L反应瓶，加入0.9L DMF，室温下(22℃)加入中间体1(285.3g，0.72mol，1.0eq)，叠氮化钠(51.7g，0.80mol，1.1eq)。加完，升温至50℃反应2h，液相监控中间体1反应完，向反应液中加入2L乙酸乙酯，3L水，萃取分液。有机相用0.5L饱和碳酸氢钠水溶液洗两遍，无水硫酸钠干燥，过滤，45℃水泵浓缩，50℃脱溶剂，得167.1g中间体2，淡黄色液体，GC95.3％，此步收率87.1％，不纯化直接投下一步。

d)目标产物2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇的制备

S4，取5L反应瓶，室温23℃下，加入1.5L乙醇，再加入中间体2(167.1g，0.63mol，1.0eq)，再加入25g钯碳(中间体2质量的15％)。氢气置换后加氢气球加压给氢，20℃反应3h。点板监控中间体2和中间态(只还原叠氮基中间态)反应完，铺硅藻土过滤，滤液50℃浓缩得粗品。油泵(真空约50pa，115℃油温，馏分温度88℃)蒸馏，得76.7g 2-[2-(2-氨乙氧基)乙氧基]乙醇，无色液体，GC含量99.1％，此步收率81.6％。

四步总收率51.4％。

将反应物进行核磁共振实验确认产物结构，数据如下：

1H NMR(型号：AVANCE III HD 400M，D2O，400MHz):δ＝3.63-3.60(m，6H)，3.56-3.54(t，2H)，3.50-3.47(t，2H)，2.71-2.68(t，2H)，检测结果与结构吻合。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。