作为激酶抑制剂的炔基烟酰胺化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月12日提交的美国临时专利申请号62/730,046的优先权。该专利申请的全部内容和公开内容通过引用并入本文。

背景技术

在人类细胞中，存在500多种调节重要过程(例如细胞周期调节、增殖、凋亡和迁移)的激酶。蛋白激酶抑制剂具有治疗多种由蛋白激酶的失调控制的疾病的潜力。迄今已有20多种激酶抑制剂被FDA批准用于治疗各种疾病。

帕纳替尼(Ponatinib)，由阿瑞雅德(Ariad)制药公司开发的一种多激酶抑制剂，于2012

尽管目前正在评估帕纳替尼所针对的这些令人瞩目的癌症类型，但该药物具有相对毒性，并与心血管不良事件有关

在开发针对几种与疾病相关的激酶抑制剂的努力中，发现4-取代的异喹啉是特权激酶抑制剂。此外，这些4-取代的异喹啉的取代形式在激酶选择性进而癌症选择性中起关键作用。4-炔基取代的氨基异喹啉尤其对各种激酶表现出优异的活性，并有效地抑制癌症的扩散。这一重要发现促进了将4-取代的氨基异喹啉修饰成抑制各种癌症的化合物。另外，可以对4-炔基取代的1-或3-氨基异喹啉进行选择性和毒性的调节，因此代表了具有所需药物样性质的新一代含炔烃的激酶抑制剂。参见2017年8月15日提交的美国申请号16/325,022。该专利申请的全部内容和公开内容通过引用并入本文。

发明内容

根据第一广泛的方面，本发明提供了帕纳替尼的烟酰胺类似物，其中帕纳替尼的苯甲酰胺部分被烟酰胺类似物代替，该帕纳替尼的烟酰胺类似物可以是帕纳替尼的更好的且毒性较小的替代物。

另一方面，本发明涉及药物组合物，其包括一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

又一方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗、防止、抑制或者减轻与蛋白激酶相关的疾病或病症的严重性的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。

在以下描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据说明书和附图以及权利要求书，本发明的其他特征、目的和优点将是显而易见的。

附图的简要说明

并入本文并构成本说明书一部分的附图示出了本发明的示例性实施方案，并且与以上给出的一般描述和以下给出的详细描述一起用于解释本发明的特征。

图1示出了根据本发明的一个实施方案在帕纳替尼中用烟酰胺部分代替甲基苯甲酰胺的示意图。

图2示出了根据本发明一个实施方案的本发明化合物的一般结构的图示。

图3示出了根据本发明一个实施方案的第1组本发明化合物的结构的图示。

图4示出了根据本发明一个实施方案的第2组本发明化合物的结构的图示。

图5示出了根据本发明一个实施方案的第3组本发明化合物的结构的图示。

图6示出了根据本发明一个实施方案的第4组本发明化合物的结构的图示。

图7A和图7B示出了根据本发明一个实施方案的第5组本发明化合物的结构的图示。

图8示出了根据本发明一个实施方案的第6组本发明化合物的结构的图示。

图9示出了根据本发明一个实施方案的第7组本发明化合物的结构的图示。

图10示出了根据本发明一个实施方案的第8组本发明化合物的结构的图示。

图11示出了根据本发明一个实施方案的第9组本发明化合物的结构的图示。

图12示出了根据本发明一个实施方案的第10组本发明化合物的结构的图示。

图13示出了根据本发明一个实施方案的第11组本发明化合物的结构的图示。

图14示出了根据本发明一个实施方案的第12组本发明化合物的结构的图示。

图15示出了根据本发明一个实施方案的第13组本发明化合物的结构的图示。

图16示出了根据本发明一个实施方案的第14组本发明化合物的结构的图示。

图17示出了根据本发明一个实施方案的第15组本发明化合物的结构的图示。

图18示出了根据本发明一个实施方案的第16组本发明化合物的结构的图示。

图19示出了根据本发明一个实施方案的第17组本发明化合物的结构的图示。

图20示出了根据本发明一个实施方案的第18组本发明化合物的结构的图示。

图21示出了根据本发明一个实施方案的第19组本发明化合物的结构的图示。

图22示出了根据本发明一个实施方案的第20组本发明化合物的结构的图示。

图23示出了根据本发明一个实施方案的第21组本发明化合物的结构的图示。

图24示出了根据本发明一个实施方案的第22组本发明化合物的结构的图示。

图25示出了根据本发明一个实施方案的第23组本发明化合物的结构的图示。

图26示出了根据本发明一个实施方案的第24组本发明化合物的结构的图示。

图27示出了根据本发明一个实施方案的第25组本发明化合物的结构的图示。

图28示出了根据本发明一个实施方案的第26组本发明化合物的结构的图示。

图29示出了根据本发明一个实施方案的第27组本发明化合物的结构的图示。

图30是根据本发明的一个实施方案的治疗输送设备的示意图。

本发明的详细描述

定义

除非另有定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语与所要求保护的主题所属的通常理解的含义相同。如果此处的术语有多个定义，则以本节中的定义为准。本文引用的所有专利、专利申请、出版物和公开的核苷酸和氨基酸序列(例如，GenBank或其他数据库中可获得的序列)均通过引用并入本文。在提到URL或其他此类标识符或地址的地方，应当理解，这样的标识符可以改变并且互联网上的特定信息可以不时更换，但是可以通过搜索互联网来找到等效信息。对其的引用证明了此类信息的可用性和公开传播。

应该理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示例性和说明性的，并且不限制所要求保护的任何主题。在本申请中，单数的使用包括复数，除非另有明确说明。必须注意，在说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一种(a)”，“一种(an)”和“该(the)”包括复数对象，除非上下文另外明确指出。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用表示“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式(例如“包括(include)”，“包括(includes)”和“包括(included)”)的使用不是限制性的。

就本发明的目的而言，术语“包括(comprising)”，术语“具有(having)”，术语“包括(including)”以及这些词的变形旨在是开放式的，并且意味着除列出的要素外可能还有其它要素。

就本发明的目的而言，方向性术语诸如“顶部”、“底部”、“上部”、“下部”、“上方”、“下方”、“左侧”、“右侧”、“水平”、“垂直”、“向上”、“向下”等仅为了方便描述本发明的各种实施方案。本发明的实施方案可以以各种方式定向。例如，附图中所示的图示、设备等可以翻转、沿任何方向旋转90°、颠倒等。

就本发明的目的而言，如果通过使用特定值、属性或其他因素执行数学计算或逻辑判定而得出值，则该值或属性“基于”特定值、属性、满足的条件或其他因素。

就本发明的目的而言，应当注意，为了使描述更简洁，本文给出的一些定量表达不以术语“约”来限定。应当理解，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的每个数量均指代实际给定值，并且还指代基于本领域普通技术合理推断的该给定值的近似值，包括由于该给定值的实验条件和/或测量条件而导致的近似值。

就本发明的目的而言，术语“类似物(analogue)”和术语“类似物(analog)”是指一组具有结构和/或功能相似但元素组成方面不同的化合物中的一种。结构类似物是具有与另一种化合物的结构类似但在一个或多个组成(例如一个或多个原子、官能团或子结构等)方面有所不同的化合物。功能类似物是具有相似的物理、化学、生物化学或药理特性的化合物。功能类似物也不一定是具有相似化学结构的结构类似物。

就本发明的目的而言，术语“改善(ameliorate)”和术语“改善(amelioration)”是指无论是永久的还是暂时的减轻严重性、延迟发作、减慢进展或缩短持续时间，通过给予药物或药物组合物维持或缩短特定疾病、病症或状况的症状。

就本发明的目的而言，术语“氨基酸”是指由末端胺和羧酸官能团组成的分子，其中在末端胺和羧酸官能团之间的碳原子有时包括连接到该碳原子上的侧链官能团(例如，形成氨基酸丝氨酸的甲氧基官能团)。通常，氨基酸分为天然氨基酸和非天然氨基酸。天然氨基酸的实例包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯嘌呤、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等。非天然氨基酸的实例包括L-3,4-二羟基苯丙氨酸、2-氨基丁酸、脱水丙氨酸、g-羧基谷氨酸、肉碱、γ-氨基丁酸、羟基脯氨酸和硒代蛋氨酸等。在本说明书的上下文中，应当理解，氨基酸可以是L-光学异构体或D-光学异构体。

就本发明的目的而言，术语“分析物”是指术语“分析物”的常规含义，即，在样品中被检测或测量的样品的物质或化学成分。在本发明的一个实施方案中，待分析的样品可以是水性样品，但是也可以使用本发明的装置来分析其他类型的样品。

就本发明的目的而言，术语“拮抗剂”是指与受体结合并阻断或破坏激动剂对受体的作用的化合物。

就本发明的目的而言，术语“生物分子”是指术语生物分子的常规含义，即，由活细胞产生或在活细胞中发现的分子，例如蛋白质、碳水化合物、脂质、磷脂、核酸等。

就本发明的目的而言，术语“胶囊”是指包封活性物质的凝胶状包膜。胶囊可以是软壳胶囊(软胶囊)或硬壳胶囊。可以将胶囊设计成在摄入后保持完整状态几个小时从而延迟吸收。它们也可能包含慢速释放颗粒和快速释放颗粒的混合物，以在相同剂量下产生快速和持续的吸收。

就本发明的目的而言，术语“载体”是指相对无毒的化合物或试剂，其有助于将药物掺入细胞或组织中。

就本发明的目的而言，术语“共同给药”是指将两种或更多种组合物或化合物施用给单个受试者。两种或多种组合物中的每一种可以在相同时间或不同时间通过相同或不同的给药途径来给药。第一治疗有效化合物和第二治疗有效化合物的共同给药，所述第一治疗有效化合物和第二治疗有效化合物例如可以溶解或混合在相同的药学上可接受的载体中。

就本发明的目的而言，术语“组合”是指“固定剂量组合”或“共同包装的药物产品”。“固定剂量组合”或“固定组合”是包括以单一剂型物理组合的两种或更多种药物活性成分(例如药物、化合物)的制剂。换句话说，药物或化合物可以溶解或混合在相同的药学上可接受的载体中。单一剂型的形式可以是但不限于片剂、软胶囊、胶囊、硬胶囊、囊片、咀嚼片、软糖、注射液、透皮贴剂等。“组合产品”是指将药物、装置和/或生物产品组合在一起的产品。有时，组合产品可以是例如片剂、胶囊剂等剂型的多丸剂或组合丸剂。有时，“组合产品”可以是“非固定组合”或“共同包装的药物产品”，其中两种或多种单独的剂型一起包装在一个包装中或作为一个单元包装。药物、装置或生物产品可以根据特定需求(例如建议的标签)单独包装。“非固定组合”的内容物可以在不同的时间间隔或没有特定的介入时间限制的同时(simultaneously)、同时(concurrently)或顺序地向受试者给药，其中这种给药提供了受试者体内有效水平的药物或化合物。“联合给药”包括以治疗有效量共同给药多种化合物，其中多种化合物可以以“固定剂量组合”或“非固定组合”的形式存在。“同时给药”包括在不同时间点同时或以任何顺序依次分别给予各种化合物以提供适合于治疗的效果。伴随疗法或序贯疗法可能取决于所用其他药物或化合物的特征，作用的起效和持续时间、血浆水平、清除率等特征。

就本发明的目的而言，术语“控释”是指时间依赖性释放。定时释放具有几种不同的变体，例如打算延长释放的缓释，脉冲释放，延迟释放等。时间依赖性释放可能以口服剂型(如丸剂、胶囊剂、凝胶剂)形式存在，也可能以诸如可注射药物的载体、植入物和装置以及透皮贴剂的形式存在。

就本发明的目的而言，术语“延迟释放”是指不会立即崩解并将活性成分释放到体内的口服药物。例如，肠溶衣口服药物溶解在肠中而不是胃中。

就本发明的目的而言，术语“膳食补充剂”是指通过口腔摄取的产品，其包含旨在补充饮食的“膳食成分”。这些产品中的“膳食成分”可能包括维生素、矿物质、草药或其他植物药、氨基酸以及诸如酶和代谢物之类的物质。膳食补充剂也可以是提取物或浓缩物，并且可以以许多剂型出现，例如片剂、硬胶囊、软胶囊、咀嚼片、软糖、液体或粉剂。膳食补充剂也可以其他剂型的形式存在，例如棒(bar)，但如果是，则膳食补充剂标签上的信息可能并不代表该产品为常规食品或唯一的餐食或饮食。

就本发明的目的而言，术语“诊断”是指通过检查个体或患者中的症状来识别疾病(disease)、疾病(illness)、状况或其他问题的性质。

就本发明的目的而言，术语“稀释剂”是指在递送之前用于稀释药物的化合物。稀释剂还可以用来稳定试剂，因为它们可以提供更稳定的环境。溶解在缓冲溶液中的药学上可接受的盐(其也可以提供pH值的控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐溶液。

就本发明的目的而言，术语“剂量”是指在特定时期内施用特定量、特定数量和特定频率的剂量。剂量表示持续时间。“剂量方案”是一段时期内给药的治疗计划。

就本发明的目的而言，“剂型”和术语“单位剂量”是指药物产品的单独剂量。剂型可包含活性药物成分和非药物成分(赋形剂)的混合物，以及可能不被视为成分或包装的其他不可重复使用的材料。

就本发明的目的而言，术语“剂量”是指一次服用规定量的药物。

就本发明的目的而言，术语“药物”是指可能对细胞具有生物学效应的材料，包括但不限于小的有机分子、无机化合物、聚合物(如核酸、多肽、糖类)或其他生物材料、纳米粒子等。

就本发明的目的而言，术语“有效量”或“有效剂量”或其语法变形是指足以产生一种或多种期望效果的药剂的量。有效量可以由本领域技术人员根据本文提供的指导确定。

就本发明的目的而言，术语“增强(enhance)”和术语“增强(enhancing)”是指增加或延长期望效果的效力或持续时间。举例来说，单独地或联合地“增强”治疗剂的作用是指在效力、持续时间和/或强度上增加或延长治疗剂对疾病、病症或状况的治疗作用的能力。当用于患者时，有效使用量取决于疾病、病症或状况的严重程度和病程、前期治疗、患者的健康状况和对药物的反应以及治疗医师的判断。

就本发明的目的而言，术语“肠溶衣”是指应用于口服药物的聚合物屏障。

就本发明的目的而言，术语“流体”是指液体或气体。

就本发明的目的而言，术语“个体”是指个体哺乳动物，例如人。

就本发明的目的而言，术语“配体”是指与生物分子形成复合物以用于生物学目的的物质，例如小分子。在蛋白质-配体结合中，配体通常是信号触发分子，与目标蛋白质上的位点结合。配体与受体蛋白(受体)的结合会改变受体的化学构象(三维形状)。受体的构象状态决定其功能状态。配体包括底物、抑制剂、活化剂和神经递质。

就本发明的目的而言，术语“脂质”是指疏水或两亲性分子，包括但不限于生物衍生的脂质，例如磷脂、三酰基甘油、脂肪酸、胆固醇；或合成脂质，例如表面活性剂、有机溶剂、油等。

就本发明的目的而言，术语“长链脂肪酸”是指具有13个或更多个碳原子的脂族尾的脂肪酸。

就本发明的目的而言，术语“长链脂肪酸基团”是指衍生自长链脂肪酸的酯基。长链脂肪酸基团的实例是硬脂酸酯基团。

就本发明的目的而言，术语“医学疗法”是指在体内或离体对人或其他哺乳动物进行的预防、诊断和治疗方案。

就本发明的目的而言，术语“mg/kg”是指给予个体或受试者的物质的剂量，以毫克/个体或受试者的体重的千克计。

就本发明的目的而言，术语“功能食品”是指可在营养和药物应用领域中使用的化合物和组合物。因此，本发明的功能食品组合物可以用作食品和饮料的补充剂，并且可以用作肠道内或肠道外应用的药物制剂，其可以是固体制剂，例如胶囊或片剂，或液体制剂，例如溶液或悬浮液。在本发明的一些实施方案中，功能食品组合物还可包含食品和饮料，其包含治疗有效量的一种或多种相应的选择性多巴胺D4受体激动剂和/或所述一种或多种相应的选择性多巴胺D4受体激动剂的药学上可接受的类似物、药学上可接受的盐或水合物，以及补充剂组合物，例如膳食补充剂。

就本发明的目的而言，术语“肠道外途径(parenteral route)”是指以不同于通过消化道的方式给予组合物，例如药物。肠道外途径包括诸如静脉内、动脉内、经皮、鼻内、舌下和骨内等途径。例如，静脉内也被称为静脉注射，其通过注射直接进入静脉。当药物直接进入体循环时，它到达作用部位，导致作用发作。

就本发明的目的而言，术语“患者”和术语“受试者”是指哺乳动物、动物、鱼类、爬行动物、鸟类或治疗、观察或实验的对象。仅作为示例，受试者可以是但不限于哺乳动物，哺乳动物包括但不限于人。

就本发明的目的而言，术语“药学上可接受的”是指用于哺乳动物(包括人类)的、在美国药典或其他普遍认可的药典中列出或可列出的、由联邦或州政府的监管机构批准或可批准的化合物或药物。

就本发明的目的而言，术语“药学上可接受的载体”是指包含药学上可接受的材料的载体。药学上可接受的载体包括但不限于盐溶液和缓冲溶液。药学上可接受的载体描述于该领域的标准参考文献中，例如在Gennaro，Alfonso，Ed.，雷明顿药学，第18版，1990，麦克出版社，伊斯顿，宾夕法尼亚州。可以根据预期的给药途径和标准药物实践选择药物载体。

就本发明的目的而言，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合与人和低等动物的组织接触而没有异常毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的受益/风险比相称的化合物的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。当最终分离和纯化本发明的化合物时，它们可以原位制备，或者通过使它们与药学上可接受的无毒碱或酸(包括无机碱或有机碱以及无机酸或有机酸)反应而分别被制备。药学上可接受的盐可以使用本领域公知的标准方法获得，例如通过将本发明的化合物与合适的酸例如无机酸或有机酸混合。药学上可接受的盐包括存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐(fumarate)、葡萄糖酸盐、古洛糖酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))盐。本发明的某些化合物可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。

就本发明的目的而言，术语“药物组合物”是指包含一种或多种活性成分和一种或多种其他组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的产品。药物组合物包含足够的活性目标化合物，以对疾病的进展或状况产生期望的作用，并有助于将活性成分施用于生物体。施用活性成分的多种技术在本领域中存在，包括但不限于局部施用、眼科施用、眼内施用、眼周施用、静脉内施用、口服施用、气雾施用、肠胃外施用。通过“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容并且对其接受者即受试者无害。

就本发明的目的而言，术语“药物制剂(pharmaceutical formulation)”和术语“药物制剂(drug formulation)”是指混合物或结构，其中不同的化学物质，包括活性药物，被结合以形成最终的药物产品，例如无菌产品、胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、乳剂、局部制剂、非常规产品(例如半固体或缓释制剂)、液体等。药物制剂是根据特定程序(“配方”)准备的。形成的药物因给药途径而不同。例如，口服药物通常以片剂或胶囊剂形式服用。

就本发明的目的而言，术语“多丸剂”是指丸剂形式的药物产品(即，片剂或胶囊剂)，其结合了多种活性药物成分。在给定的“丸剂”中，多丸剂包含多种不同的药物。它可以制成固定剂量的组合药物产品。

就本发明的目的而言，术语“预防有效量”是指在某种程度上减轻患者正在治疗的疾病、状况或病症的一种或多种症状的药物、化合物、试剂、组合或药物组合物的量。在这种预防性应用中，这样的量可以取决于患者的健康状况、体重等。在本领域技术范围内通常通过常规实验确定此类预防有效量，包括但不限于剂量递增临床试验。

就本发明的目的而言，术语“协同效应”是指当两种或更多种物质或生物结构相互作用而产生的整体效应大于两种或多种物质或生物结构中任一种的个体效应之和时的组合效应。例如，两种治疗化合物的协同效应是指两种治疗化合物组合给药的效果大于两种治疗化合物中的每一种单独给药时的每种效果的总和。

就本发明的目的而言，术语“片剂”是指药物剂型。片剂包含通常为粉末形式的活性物质和赋形剂的混合物，将其从粉末压扁或压制成固体剂。赋形剂可包括稀释剂、粘合剂或制粒剂、助流剂和润滑剂以确保有效地压片；崩解剂促进片剂在消化道中的分解；甜味剂或增香剂增强味道；和颜料使片剂具有视觉吸引力。通常会使用聚合物涂层，以使片剂更光滑且更容易吞咽，控制活性成分的释放速率，使其对环境的抵抗力更强(延长其保质期)或增强片剂的外观。可以改变崩解时间以获得迅速效果或持续释放。例如，某些片剂被设计为具有渗透活性的芯，被具有孔的不渗透膜围绕。当片剂在消化道中移动时，这可使药物以恒定的速率从片剂中渗出。片剂也可以用糖、清漆或蜡包衣以掩盖味道。在本发明的一个实施方案中的片剂可以包含没有或具有一种或多种包衣的片剂。片剂也可以有一层或多层。片剂可以是迷你片剂、可溶化的片剂、可咀嚼的片剂、泡腾片剂或口腔崩解片剂。

就本发明的目的而言，术语“靶”是指一些其他实体，例如配体或药物，所针对和/或结合的活生物体或生物分子。例如，“靶蛋白”可以是能够被生物活性组合物(如药理学活性药物化合物)结合和调节的生物分子，例如蛋白质或蛋白质复合物、受体或生物分子的一部分等。

就本发明的目的而言，术语“定时释放”，术语“缓释”或“控释”是指延长具有短半衰期的药物的吸收，从而允许更长的给药间隔，同时最大程度减少血清药物水平的波动。例如，定时释放片剂或胶囊药中的药物可以随时间溶解，并且释放得更慢，更连续地进入血流，同时具有比相同药物的速释制剂更不频繁服用的优势。

就本发明的目的而言，术语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”和术语“治疗有效量(treatment-effective amount)”是指当将药物、化合物或组合物给予受试者用于治疗疾病或病症、或疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、病症或症状的治疗的该药物、化合物或组合物的量。“治疗有效量”可以根据例如化合物、疾病、病症、和/或疾病或病症的症状，疾病和病症的严重程度，和/或疾病或病症的症状，待治疗对象的年龄、体重和/或健康状况以及开药医生的判断而变化。在任何给定情况下的适当量可以由本领域技术人员容易地确定或能够通过常规实验确定。

就本发明的目的而言，术语“透皮贴剂”是指被放置在皮肤上以将特定剂量的药物通过皮肤输送到血液中的含药粘合贴剂。透皮贴剂可以控制药物向受试者体内的释放。

就本发明的目的而言，任何疾病或病症的术语“治疗(treating)”或术语“治疗(treatment)”是指阻止或改善自然发生的状况(例如，由于衰老所致)、疾病、病症、或疾病或病症的至少一种临床症状，降低疾病、病症、或疾病或病症的至少一种临床症状的发展，降低疾病、病症、或疾病或病症的至少一种临床症状的发展的风险。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还指从身体上(例如，可辨别症状的稳定)或生理上(例如，物理参数的稳定)或身体上和生理上减慢病状的进展，抑制疾病或失调，以及抑制或减慢受试者可能识别或可能无法识别的至少一个人体生理参数的发展。在本发明的一些实施方案中，术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指延迟可能暴露于或易患疾病或病症的受试者中疾病或病症或其至少一种或多种症状的发作，即使该受试者尚未经历或未显示出该疾病或病症的症状也是如此。如本文所用，术语“治疗(treatment)”还指受试者的任何治疗，例如人类状况或疾病，并且包括：(1)抑制疾病或状况，即，阻止疾病或状况的发展或进展，(2)减轻疾病或状况，即使疾病恢复，(3)停止疾病症状，和/或(4)改善预期的状况。

就本发明的目的而言，术语“载体”是指没有治疗价值的物质，用于输送用于给药的活性药物。

就本发明的目的而言，术语“室温”是指约20℃至约25℃的温度。

就本发明的目的而言，术语“微溶于水”是指溶解度为每100ml水0.1g至每100ml水1g的物质。除非另有说明，否则术语“微溶”和“微溶于水”在以下本发明的描述中可互换使用，是指微溶于水的物质。

描述

尽管本发明易于进行各种修改和替代形式，但是其具体实施方案已经在附图中以示例的方式示出，并且将在下面进行详细描述。然而，应当理解，其并非旨在将本发明限制为所公开的具体形式，相反，本发明将覆盖落入本发明的精神和范围内的所有修改、等同形式和替代形式。

US8,114,874B2教导含有苯甲酰胺单元的取代的炔基咪唑并-[1，2-B]哒嗪化合物是激酶抑制剂。此类化合物之一的帕纳替尼是一种多激酶抑制剂，可有效抑制ABL1，FLT3，RET，c-Src，c-Kit，FGFR，VEGFR，PDGFRα，PDGFRβ，BRAF和其他激酶。迄今为止，帕纳替尼已显示出可以有效地抑制多种细胞系驱动的癌症

帕纳替尼的给药与许多不良毒性有关，部分原因是同时抑制了许多必需的激酶。帕纳替尼具有降低心血管相关激酶的抑制作用的类似物，例如VEGFR1-3，c-Src，c-Kit等，预期具有较低的不良毒性

雷帕霉素(mTOR)的机械靶是重要的药物靶，因为mTOR整合了许多刺激并协调了许多细胞过程的适应性反应

MNK1和MNK2调节功能eIF4E(翻译控制中的关键成分，在人类癌症中升高)MNK1和MNK2使eIF4E的保守丝氨酸(Ser209)磷酸化以调节功能。同时抑制MNK1和MNK2已显示会产生对癌症的生长抑制

然而，帕纳替尼不能有效抑制在癌症进展中起重要作用的激酶MNK1和MNK2。然而，我们已经发现用烟酰胺基团代替帕纳替尼中的苯甲酰胺基团会产生新的化合物，例如HSN748，它可以有效抑制MNKs。参照图1，示出了在帕纳替尼中用烟酰胺部分来代替甲基苯甲酰胺。

如图1所示，在本发明的化合物中，酰胺头基的长度、取代方式和相对于炔基的相对位置显著影响了对MV4-11细胞系(AML细胞系)的抗癌活性。例如，图1所示分子中酰胺基的性质对所测试分子的抗癌活性具有显著的影响。

帕纳替尼有效抑制FLT3-ITD，但对耐药性FLT3-D835Y和/或FLT3-ITD-D835Y活性弱。因此，继发性突变FLT3-ITD-D835Y是帕纳替尼治疗急性骨髓性白血病的一种可能的逃逸机制。帕纳替尼的烟酰胺类似物例如HSN748，是FLT3-ITD-D835Y的有效抑制剂。HSN748对Molm14(FLT3-ITD，D835Y)细胞系的抑制比帕纳替尼强约100倍。

帕纳替尼和HSN748之间的区别是用烟酰胺核心替换帕纳替尼中的苯甲酰胺核心，并用氢替换帕纳替尼苯甲酰胺上的甲基。这两个修饰形成了化合物HSN748和类似物，其LogP降低(或疏水性降低)。计算得出的LogP从4.47(帕纳替尼)变为3.44(HSN748)

帕纳替尼在体外是血小板相关的c-Src的有效抑制剂，而不含甲基HSN748的烟酰胺形式在体外不是强c-Src抑制剂。c-Src对于血小板功能很重要，因此对c-Src的有效和持续抑制可能导致不良反应，而本发明所述的化合物可以避免这些不良反应。

基于发现具有不同的和期望的性质的烟酰胺形式的帕纳替尼，本发明的化合物具有图2所示的一般结构，提供如下：

其中Y＝＝酰胺；

O-烷基，例如OMe，OEt，OPr，OBu，OiPr，OCF

NH

N-(烷基)

CN，Cl，Br，iPr，Et，环丙基，丁基，CF

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第1组化合物，并在图3中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第2组化合物，并在图4中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第3组化合物，并在图5中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

其中Y＝＝酰胺；

O-烷基，例如OMe，OEt，OPr，OBu，OiPr，OCF

NH

N-(烷基)

CN，Cl，Br，iPr，Et，环丙基，丁基等。

这些化合物在下文中称为第4组化合物，并在图6中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第5组化合物，并在图7A和图7B中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第6组化合物，并在图8中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第7组化合物，并在图9中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第8组化合物，并在图10中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第9组化合物，并在图11中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第10组化合物，并在图12中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第11组化合物，并在图13中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第12组化合物，并在图14中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第13组化合物，并在图15中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第14组化合物，并在图16中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第15组化合物，并在图17中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第16组化合物，并在图18中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第17组化合物，并在图19中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第18组化合物，并在图20中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第19组化合物，并在图21中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第21组化合物，并在图22中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第21组化合物，并在图23中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第22组化合物，并在图24中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第23组化合物，并在图25中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第24组化合物，并在图26中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第25组化合物，并在图27中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第26组化合物，并在图28中进行了说明。

在一些实施方案中，本发明的化合物是：

这些化合物在下文中称为第27组化合物，并在图29中进行了说明。

应当理解，本发明的教导包括上述化合物的前药。另外，上述化合物的缀合物，其中所述化合物是靶向剂或有助于靶降解的试剂(例如PROTAC策略)的缀合物。还应理解，WO2015/001098A1教导(该专利申请的全部内容和公开内容通过引用并入本文)的公开的化合物的多晶型盐形式及其变体，而药学上可接受的盐可以是HCl、乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐且对本领域技术人员显而易见的其他盐也在本发明的范围内。

在一些实施方案中，被要求保护的化合物抑制的蛋白激酶是本领域已知的一种。在一些实施方案中，蛋白激酶包括但不限于FLT3和Haspin。在一些实施方案中，蛋白激酶是Abl、Abl2、AFK、ALK、AKT1、AMPK_组、ATM、ATR、极光激酶A、极光激酶B、极光激酶C、Axl、BCKDK、BLK、BMPR1B、BMX、BRAF、Brk、BRSK1、BTK、CaM-KIα、CaM-KIIα、CaMKK_组、CaM-KIV、CaM-KKα、CaM-KKβ、CCDPK、CCRK、CDK1、CDK11、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK18、CDK19、CDK_组、CDPK、Chak1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1β、CK1ε、CK1_组、CK2α、CK2_β、CK2_组、CLK1、CSF1R、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DAPK_组、DCAMKL1、DMPK_组、DNA-PK、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、eEF2K、Eg3激酶、EGFR、EIF2AK2、EphA2、EphA3、EphA4、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、ErbB2、ERK1、ERK2、ERK5、ERK7、ERN1/IRE1、FAK、Fer、Fes、FGFR1、FGFR3、FGFR4、FGFR_组、Fgr、FLT1、FLT3、FLT4、Fyn、GRK-1、GRK-2、GRK-3、GRK-4、GRK-5、GRK-6、GRK_组、GSK-3α、GSK-3β、GSK-3_组、HER2、HER4、HCK、HIPK2、HIPK3、HRI、ICK、IGF1R、IKK-α、IKK-β、IKK-εILK、InsR、IPL1、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JAK_组、JNK_组、KDR、KIS、Kit、KSR1、Lck、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、LRRK2、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP2K7、MAPK2_组、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K14、MAP3K5、MAP3K7、MAP3K8、MAPK3_组、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MAPK1、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK_组、MAPKAPK2、MARK_组、Mer、MEK1、MEK2、Met、MERTK、MHCK、MLCK_组、MLKL、MK2、Mnk1、Mnk2、MOS、MRCKa、MST1、MST3、mTOR、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK6、NEK9、NEK_组、NLK、NuaK1、p37激酶、p38_组、p70S6K、p70S6Kb、PBK/TOPK、P70S6K_组、PAK1、PAK2、PAK3、PAK5、PAK6、PAK_组、PASK、P-CIP2、PCTAIRE1、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR_组、PDHK1、PDHK2、PDHK3、PDHK4、PDK-1、PDK-2、PDK_组、PHK_组、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、Pim-1、PKAα、Pka_组、PKBβ、PKB_组、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCε、PKCγ、PKCι、PKCθ、PKCδ、PKC_组、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1/cGK-I、PKG2/cGK-II、PKG2/cGK_组、PKN1、PLK1、PLK2、PLK3、PRP4、PYK2、RAF1、Ret、RIPK1、RIPK2、RIPK3、RIPK4、ROCK1、ROCK2、Ron、ROS、RPL10、RSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-5、SDK1、SGK_组、SIK、Sky、Src、Src_组、STLK3、Syk、TBK1、Tec、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、Tie1、Tie2、肌联蛋白激酶、TNK2、TRKA、TRKB、TRKC、原肌球蛋白激酶、TSSK3、TXK、Tyk2、TYK2、ULK1、ULK2、VRK1、Wee1、Wnk1、WNK1、Yes、ZAP70。

本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

另一方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗、抑制、防止或者减轻癌症的严重性的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。

又一方面，本发明涉及在有需要的受试者中治疗、抑制、防止或减轻与蛋白激酶有关的疾病或病症的严重性的方法，其中该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或者光学异构体，或者包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物。

实施例

实施例1

帕纳替尼比HSN748对心血管相关激酶更混杂

针对各种疾病相关的激酶筛选了帕纳替尼和HSN748，已经显示出这些激酶能够被帕纳替尼抑制(见表1)。有趣的是，HSN748对ABL1(T315I)和FLT3-ITD的抑制作用与帕纳替尼相似，但与某些激酶存在一些显著差异。

表1：帕纳替尼和HSN748对几种激酶的IC50

在反应生物学((Malvern，PA))中测定了

参见表1，HSN748对c-Src激酶无活性(IC50>1μM)，而帕纳替尼有效抑制c-Src(IC50为4.6nM)。已显示Src在心脏功能中起多种作用。例如，Src在维持肌细胞的结构中起关键作用

因此，尽管Src在多种癌症中起着致癌作用，但抑制Src可能伴随着正常细胞和血小板的失调。因此，值得注意的是，HSN748不会像帕纳替尼那样有效地抑制Src。

帕纳替尼已经显示出抑制FGFRs的作用，并且目前正在进行用于治疗FGFR2融合的胆管癌的临床试验

ABL1和FLT3分别在CML和AML中发生了突变。帕纳替尼和HSN748对ABL1、ABL1(T315I)和FLT3-ITD具有相似的活性。有趣的是，HSN748对FLT3(D835Y)激酶的IC50明显低于帕纳替尼(HSN748的IC50为14nM，而帕纳替尼的IC50为173nM，参见表2)。临床上使用的大多数FLT3抑制剂均显示出最初的疗效，但几个月后由于激酶突变使患者复发，从而降低了治疗效果

实施例2

HSN748比帕纳替尼更有效抑制AML细胞系

表2：HSN748和帕纳替尼对FLT3、ABL1、FGFR和RET驱动的癌症的活性。

我们继续测试帕纳替尼和HSN748对FLT3、ABL1、RET和FGFR驱动的癌症的抑制程度是否反映了激酶抑制的顺序。两种化合物对MV4-11(FLT3)、K562(ABL1)和LC2/ad(RET)的生长抑制IC50相似。HSN748比帕纳替尼更好地抑制了对奎扎替尼(Quizartinib)耐药的AML(MOLM14-D835Y细胞系)(HSN748的IC50为0.69nM，帕纳替尼的IC50为52.6nM)。对于耐吉列替尼(gilteritinib)的AML细胞系Molm14(ITD，F691L)，HSN748也比帕纳替尼更有效力(HSN748的IC50为0.18nM，帕纳替尼的IC50为6.8nM)。

其他烟酰胺化合物的细胞活性：

HSN748:5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(72mg，0.37mmol，1当量)、Pd(PPh

HSL338：N-(5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)吡啶-3-基)-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺

溴化物(80mg，0.404mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL381：5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(75mg，0.381mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL382：5-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(75mg，0.378mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL385：5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(70mg，0.353mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL407：5-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(56mg，0.283mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL420：5-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-6-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(100mg，0.510mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL432：5-((6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)烟酰胺

溴化物(100mg，0.43mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL442：N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基乙炔基)烟酰胺

溴化物(80mg，0.406mmol，1当量)，Pd(PPh

HSL412：N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基乙炔基)烟酰胺

溴化物(80mg，0.404mmol，1当量)，Pd(PPh

根据一些实施方案，本文公开的组合物可以通过注射递送至受试者。可以以注射液剂型制备选自lncRNA转录物簇Mhrt RNA的选自第1组至第1组或经矿石修饰的物种的一种或多种组化合物的组合物，并将其装入可注射装置(例如注射器)，以注入受试者的体内。图30是治疗输送设备(9100)的图示，其包括可注射药物输送装置(9120)和组合物或组合物的组合，本文公开的组合物或组合物的组合的剂型为注射流体(9110)。本文公开的组合物可以通过穿过受试者的身体部位或器官(9140)的壁(9150)的注射而递送并进入受试者的身体部位或器官(9140)。在选择的实施方案中，可注射药物输送装置可以停留在受试者的身体部位或器官(9140)的外部(9142)。

图30仅表示用于将所公开的药物组合物递送至受试者体内的一个说明性实施方案。输送器械可以不限于注射器型装置。本领域的普通技术人员将容易理解，根据本发明的方面，可以使用适合于将所公开的产品或药剂递送至患者身体的任何可注射装置。例如，治疗输送设备可以是胶囊、药丸、片剂、透皮贴剂或膳食补充剂或上述的组合等。还应当理解，输送设备可以设计成控制释放或延迟释放所公开的化合物。

本文所引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用整体并入本文，以达到如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指出通过引用整体并入本文的程度相同的程度。

尽管已经参考某些实施方案公开了本公开，但是在不脱离如所附权利要求所限定的本公开的范围的前提下，可以对所描述的实施方案进行多种修改、变型和改变。因此，本公开不限于所描述的实施方案，而是具有由所附权利要求的语言所限定的全部范围及其等同方式。

参考：

1.FDA Approves Pronatinib,U.S Food&Drug Administration

2.Mingqiang,R.et al.Noel FGFR inhibitor ponatinib suppresses growthof non-small cell lung cancer cells overexpressing FGFR1.Oncol.Rep.29,2181-2190(2013).

3.De Falco,V.et al.Ponatinib(AP24534)is a novel potent inhibitor ofoncogenic RET mutants associated with thyroid cancer.J.Clin.Endocrinol.Metab.98,E811-E819(2013).

4.Gibbons,D.L.,Pricl,S.Kantargian,H.,Cortes,J.,&Quintas-Cardama,A.Therise and fall of gatekeeper mutations？The BCR-ABL T315I paradigm.Cancer.118,293-299(2011).

5.NCT02428543 Ponatinib for FLT3-ITD acute myelogenous leukemia(PONATINIB-AML),NIH U.S.National Library of Medicine

6.NCT02265341 Ponatinib hydrochloride in treating patients withadvanced biliary cancer with fgfr2 fusions,NIH U.S.National Library ofMedicine

7.NCT01813734ponatinib in advanced NSCLC w/RET translocation,NIHU.S.National Library of Medicine

8.Aghel,N.,Delgado,D.H.,&Lipton,J.H.cardiovascular toxicities of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia:preventivestrategies and caridovasuclar surveillance.Vasc.Health.Risk.Manag.13,293-303(2017).

9.Pasvolsky,O.et al.Tyrosine kinase inhibitor associated vasculartoxicity in chronic myeloid leukemia.Cardio-Oncology.1；

10.Banavath,H.N.,Sharma,O.P.,Kumar,M.S.,&Baskaran,R.Identification ofnovel tyrosine kinase inhibitors for drug resistant T315I muatant BCR-ABL:avirtual screening and molecular dynamics simulations study.Sci.Rep.4,6948；DOI:10.1038/srep06948(2014).

11.Moslehi,J.J.,&Meininger,M.Tyrosine kinase inhibitor-associatedcardiovascular toxicity in chronic myeloid leukemia.J.Clin.Oncol.,35,4210-7218(2015).

12.Hou J et al.,Targeting Mnks for Cancer Therapy.Oncotarget,118–131(2012).

13.LogP was calculated using the Swiss Institute of BioinformaticsSwissADME online software.

14.Kuppuswamy,D.et al.Association of tyrosine-phosphorylated c-Srcwith the cytoskeleton of hypertrophying myocardium.J.Biol.Chem.272,4500-4501(1997).

15.Schlichter,L.C.et al.Regulation of hERG and hEAG channels by Srcand by SHP-1tyrosine phosphatase via an ITIM region in the cyclic nucleotidebinding domain.Plos.One.9,e90024；doi:10.1371/journal.pone.0090024(2014).

16.Golden,A.,Nemeth S.P.,&Brugge,J.S.Blood platelets express highlevels of the pp60c-src-specific tyrosine kinase activity.PNAS.83,852-856(1986).

17.Shattil,S.J.,Kim,C.,&Ginsberg,M.H.The final steps of integrinactivation:the end game.Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.11,288-300(2010).

18.Hierro,H.,Roden,J.,&Tabernero,J.Fibroblast Growth Factor(FGF)Receptor/FGF inhibitors:novel targets and strategies for optimization ofresponse of solid tumors.Semin.Oncol.42,801-819(2015).

19.Yanochko,G.M.et al.Pan-FGFR inhibition leads to blockade of FGF23signaling,soft tissue mineralization,and cardiovasculardysfunction.Toxicol.Sci.135,451-464(2013).

20.Daver,N.et al.Secondary mutations as mediators of resistance totargeted therapy in leukemia.Blood.125,3236-3245(2015).

21.Levis,M.FLT3 mutations in acute myeloid leukemia:what is the bestapproach in 2013？Hematology.Am.Soc.Hematol.Educ.Program.2013,220-226(2013).

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.由式(I)的化合物表示的化合物：

其中Y1-Y6＝酰胺；

O-烷基，例如OMe、OEt、OPr、OBu、OiPr、OCF

NH

N-(烷基)

CN、Cl、Br、iPr、Et、环丙基、丁基、CF

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

13.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

14.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

15.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

17.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

20.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

21.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

22.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

23.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

24.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

25.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

27.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

28.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为下式表示的化合物：

30.药物组合物，其包含权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

31.在有需要的受试者中改善癌症的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体或权利要求30所述的药物组合物。

32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述癌症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、结肠癌、头癌、颈癌、甲状腺癌、肾癌、肝癌和胃癌。

33.在有需要的受试者中改善与蛋白激酶相关的疾病或病症的方法，其中，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体或权利要求29所述的药物组合物。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述蛋白激酶是Abl、Abl2、AFK、ALK、AMPK_组、ATM、ATR、极光激酶A、极光激酶B、Axl、BCKDK、BLK、BMPR1B、BMX、Brk、BRSK1、BTK、CaM-KIα、CaM-KIIα、CaMKK_组、CaM-KIV、CaM-KKα、CaM-KKβ、CCDPK、CCRK、CDK1、CDK11、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDK_组、CDPK、Chak1、CHK1、CHK2、CK1α、CK1β、CK1ε、CK1_组、CK2α、CK2_β、CK2_组、CLK1、CSF1R、Csk、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DAPK_组、DCAMKL1、DMPK_组、DNA-PK、DYRK1A、DYRK1B、DYRK2、DYRK3、eEF2K、Eg3激酶、EGFR、EIF2AK2、EphA2、EphA3、EphA4、EphA8、EphB1、EphB2、EphB3、EphB5、ErbB2、FAK、Fer、Fes、FGFR1、FGFR3、FGFR4、FGFR_组、Fgr、FLT1、FLT3、FLT4、Fyn、GRK-1、GRK-2、GRK-3、GRK-4、GRK-5、GRK-6、GRK_组、GSK-3α、GSK-3β、GSK-3_组、HCK、HIPK2、HIPK3、HRI、ICK、IGF1R、IKK-α、IKK-β、IKK-εILK、InsR、IPL1、IRAK1、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、JAK_组、JNK_组、KDR、KIS、Kit、KSR1、Lck、LIMK1、LIMK2、LKB1、LOK、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K3、MAP2K4、MAP2K6、MAP2K7、MAPK2_组、MAP3K1、MAP3K11、MAP3K14、MAP3K5、MAP3K7、MAP3K8、MAPK3_组、MAP4K1、MAP4K2、MAP4K4、MAPK1、MAPK10、MAPK11、MAPK12、MAPK13、MAPK14、MAPK3、MAPK4、MAPK6、MAPK7、MAPK8、MAPK9、MAPK_组、MAPKAPK2、MARK_组、Mer、Met、MHCK、MLCK_组、MLKL、MK2、MOS、MRCKa、MST1、MST3、mTOR、NDR1、NDR2、NEK1、NEK2、NEK6、NEK9、NEK_组、NLK、NuaK1、p37激酶、p38_组、p70S6K、p70S6Kb、P70S6K_组、PAK1、PAK2、PAK3、PAK5、PAK6、PAK_组、PASK、P-CIP2、PCTAIRE1、PDGFRα、PDGFRβ、PDGFR_组、PDHK1、PDHK2、PDHK3、PDHK4、PDK-1、PDK-2、PDK_组、PHK_组、PIK3CA、PIK3CB、PIK3CD、PIK3CG、Pim-1、PKAα、Pka_组、PKBβ、PKB_组、PKCα、PKCβ、PKCδ、PKCε、PKCε、PKCγ、PKCι、PKCθ、PKCδ、PKC_组、PKD1、PKD2、PKD3、PKG1/cGK-I、PKG2/cGK-II、PKG2/cGK_组、PKN1、PLK1、PLK2、PLK3、PRP4、PYK2、RAF1、Ret、RIPK1、ROCK2、Ron、RPL10、RSK-1、RSK-2、RSK-3、RSK-5、SDK1、SGK_组、SIK、Sky、Src、Src_组、STLK3、Syk、TBK1、Tec、TESK1、TESK2、TGFbR1、TGFbR2、Tie1、Tie2、肌联蛋白激酶、TNK2、TRKA、TRKB、原肌球蛋白激酶、TSSK3、TXK、Tyk2、TYK2、VRK1、Wee1、Wnk1、WNK1、Yes、ZAP70。

35.根据权利要求33所述的方法，其中，所述疾病或病症是癌症、糖尿病、疟疾、病毒感染、心血管疾病和高血压、CNS和神经变性、骨质疏松症、肺纤维化、视网膜色素变性、湿性黄斑变性、杜氏肌营养不良症、糖尿病性眼疾病、炎症和自身免疫疾病或者过敏。

36.治疗输送设备，包括装置和包含在所述装置中的至少一个剂量的组合物，其中所述组合物是治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物或化合物的组合，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体或权利要求30所述的药物组合物。

37.治疗输送设备，包括选自以下的输送机构：胶囊、多丸、片剂、透皮贴剂、膳食补充剂或其组合；以及包含在所述输送机构中的至少一个剂量的组合物，其中所述组合物是治疗有效量的权利要求1-29中任一项所述的化合物或所述化合物的组合，或其药学上可接受的盐、N-氧化物、水合物、溶剂化物、互变异构体或光学异构体或权利要求30所述的药物组合物。

38.根据权利要求36或37所述的治疗输送系统，其中，所述输送设备允许包含在所述输送系统中的组合物的受控释放。

39.根据权利要求36或37所述的治疗输送系统，其中，所述输送设备允许包含在所述输送系统中的组合物的延迟释放。