一种采用微通道反应装置进行还原胺化反应的方法

技术领域

本发明属于还原胺化技术领域，特别涉及一种采用微通道反应装置进行还原胺化反应的方法。

背景技术

还原胺化反应，又称鲍奇还原，是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。还原胺化在有机合成、药物化学、生物化学等方面扮演着重要的角色，是构建C-N键的关键方法，也是合成不同种类胺的最有用和最重要的工具之一。目前，对应于不同类型的底物有大量的还原胺化方法报道。在实际应用中，最为常见的有两种：第一种方法是使用铂、钯或镍催化剂进行催化氢化。这是一种较为经济的还原胺化方法，尤其是在大规模反应中。然而，该反应可能会产生较多副产物，产率较低。第二种方法利用氢化物还原剂，主要是氰基硼氢化钠进行还原。该反应可能需要多达五倍过量的胺，通常对于芳香酮和弱碱性胺的反应速率较低，并可能导致产品被氰化物污染。该试剂具有剧毒并在处理时产生有毒副产物，如HCN和NaCN。这类试剂还存在对水和空气敏感，并且会释放硼烷和氢气的缺陷。

发明内容

发明目的：本发明提供了一种采用微通道反应装置进行还原胺化反应的方法，该方法绿色环保，反应时间短，且收率高。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种采用微通道反应装置进行还原胺化反应的方法，所述微通道反应装置包括串联的微反应器1和微反应器2，方法包括如下步骤：

(1)制备含有苯甲醇，醇氧化酶，黄素腺嘌呤二核苷酸和过氧化氢还原酶的溶液，作为第一均相溶液；制备苯胺化合物III的溶液，作为第二均相溶液；

(2)将第一均相溶液与空气经过混合后，同时泵入微反应器1中反应；

(3)将步骤(2)所得反应液与第二均相溶液混合后，同时泵入微反应器2中反应，得到式IV所示的N-苄基苯胺类化合物；

其中，R选自氢、羟基、C1-C3烷基、卤素中的一种或几种。

作为优选：

所述R为氢、2-甲基、3-氯、2-羟基或4-溴的任意一种。

步骤(1)中，所述第一均相溶液的溶剂为水；所述第二均相溶液的溶剂为乙腈，乙酸乙酯，二氯甲烷的任意一种或几种组合，优选为乙腈。

步骤(1)中，所述第一均相溶液中，苯甲醇与黄素腺嘌呤二核苷酸的摩尔比为(150-170)：1，优选160：1；以mol:u:mg计，苯甲醇与醇氧化酶、过氧化氢还原酶的用量比为1mol:～500-～900U:1-7mg。

步骤(2)中，所述微反应器1中的流速为40-72.5μL min

步骤(3)中，以第一均相溶液中苯甲醇的用量计，苯胺化合物III与苯甲醇的摩尔比为1-2：1。

步骤(3)中，所述微反应器2中的流速为50-60μL min

所述微反应器1的体积为1-2mL，优选1.4mL，微反应器2的体积为0.5-1.5mL，优选0.9mL。

所述微通道反应装置还包括泵1、泵2、泵3、微混合器1和微混合器2，所述泵1、泵2并联设置，并且均连接至微混合器1，微混合器1连接微反应器1；泵3和微反应器1并联设置，并且均连接至微混合器2，微混合器2连接微反应器2。

微反应器2中的反应液，经取得到有机相，浓缩，柱层析，即得到N-苄基苯胺类化合物IV的纯品。优选的，所述萃取为反应液经乙酸乙酯和水溶液萃取。所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚按照体积比1:5-1:20的混合溶剂。

本发明方法在新型微通道反应器中经过两步连续流，使用苯甲醇(Ⅰ)为起始原料，经过醇氧化酶的催化，得到苯甲醛(Ⅱ)，Ⅱ与苯胺(Ⅲ)进行缩合反应并通过三乙酰氧基硼氢化钠的还原作用，获得N-苄基苯胺化合物(IV)。本发明中涉及的微反应器具有反应安全性高、方便清洗、易于放大等特点。同时，与已有技术相比，该合成方法起始物料简单廉价易得、操作简单、反应效率高，有望应用于工业化生产。

有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：

本发明方法具有反应时间短，反应转化率高，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用贵金属催化，绿色环保且节能高效，适于推广应用，解决现有技术存在的反应时间长，反应条件苛刻及需要贵金属催化催化剂的问题。

附图说明

图1为本发明实施例中的化合物N-苄基苯胺的

图2为本发明实施例中的化合物N-苄基苯胺的

图3为本发明反应装置和流程示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

本发明所用微通道反应装置的结构如图3所示，包括泵1、泵2、泵3、微混合器1、微混合器2、以及串联烦人微反应器1和微反应器2，所述泵1、泵2并联设置，并且均连接至微混合器1，微混合器1连接微反应器1；泵3和微反应器1并联设置，并且均连接至微混合器2，微混合器2连接微反应器2。泵1、泵2、泵3分别泵第一均相溶液、空气和第二均相溶液。

下述实施例中，化合物Ⅲ所示的苯胺和化合物IV所示的N-苄基苯胺类化合物分别如表1和表2所示。

表1反应物：苯胺

表2N-苄基苯胺类化合物

实施例1：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例2：化合物2b的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例3：化合物2c的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例4：化合物2d的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例5：化合物2e的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例6：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例7：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例8：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例9：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例10：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

实施例11：化合物2a的合成

在注射器A中注入溶有1mmol苯甲醇(Ⅰ)，醇氧化酶(～700u),黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD,6μmol,5mg),过氧化氢还原酶(0.02μmol,4mg)的10mL水溶液，注射器B中吸入空气，两股样流速均以56.25μL min

对比例1

取50mL反应瓶，加入0.5mmol的苯甲醇，醇氧化酶(～700u)，黄素腺嘌呤二核苷酸(3μmol，2.5mg)和过氧化氢酶(0.01μmol，1mg)，用5mL H

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。