一种碳酸钙D3咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备领域，特别是涉及一种碳酸钙D3咀嚼片及其制备方法。

背景技术

β-环糊精是由七个葡萄糖单元结合形成的截椎体的环状化合物，具有外壁亲水、内腔疏水的特性。利用其疏水空腔嵌入客体分子形成包合物，可以增强客体分子的稳定性，而且所形成的包合物在多个领域有着广泛且成熟的应用。如在药剂领域中，现有技术有应用β-环糊精包合功能性药剂，作为配方的核心成分之一，应用于咀嚼片产品中。

碳酸钙D3咀嚼片是钙制剂市场的主要产品之一，其通常用于妊娠和哺乳期妇女、老年人、儿童等钙剂的补充领域，有利于骨质疏松症的治疗。如专利CN110755448A中公开了一种有效提高钙吸收率的复方碳酸钙咀嚼片的制备方法，专利CN112972408A公开了一种降低便秘副作用碳酸钙D3咀嚼片。然而，碳酸钙D3咀嚼片作为一种新推出的产品，目前仍有一下亟需解决的问题，如包合物与碳酸钙粉末等其他成分相容性较差、包合物不稳定、干颗粒粒度分布不均等现象。

因此，需要推出一种新的技术方案，来克服上述问题，以提高产品的稳定性，促进产品的吸收。

发明内容

本发明公开了一种碳酸钙D3咀嚼片，其在现有技术的基础上，创造性地对环糊精进行了酯化反应的改性，接枝上了长烷基链；然后再用该改性的环糊精包和维生素D3；最后与其他成分进行物理共混后，经后处理得到碳酸钙D3咀嚼片。本发明还公开了上述碳酸钙D3咀嚼片的制备方法。

本发明的一个目的，在于公开一种碳酸钙D3咀嚼片，其包括如下质量份数的成分：

其中，所述改性β-环糊精为β-环糊精与含烷基链的羧酸经酯化反应所得产物。

进一步地，所述醇类选自甘露醇、山梨糖醇、聚乙二醇、聚丙二醇的一种或多种。

进一步地，所述烷基链选自C3-C22的烷基链。

进一步地，所述烷基链选自直链、支链或环状链。

进一步地，所述碳酸钙粉末的粒径为5-10μm。

本发明的另一个目的，在于公开上述碳酸钙D3咀嚼片的制备方法。上述碳酸钙D3咀嚼片的制备方法包括如下步骤：

S1、改性β-环糊精的制备：将β-环糊精与水共混加热，使得所述β-环糊精完全溶解，再加入乙醇，获得β-环糊精浆液；将所述β-环糊精浆液在-10-0℃下搅拌，然后向其中加入过量的含烷基链的羧酸，补水，再滴加催化量的浓硫酸，加热反应，所得粗产物经浓缩成膏体，乙醇洗涤除掉杂质，然后干燥并制粉，得到所述改性β-环糊精；

该步骤需要将催化剂浓硫酸除尽，直到样品中测试检查不到浓硫酸的含量为止。

S2、改性β-环糊精包合维生素D3的制备：将所述改性β-环糊精与水共混，形成混合物，加热所述混合物，然后将所述混合物分批加入含有无水乙醇的VD3中，惰性气体保护下，恒温搅拌，然后放入低温环境下，析出固体颗粒，将所述固体颗粒干燥，得到所述改性β-环糊精包合维生素D3；

S3、将所述改性β-环糊精包合维生素D3与醇类预混，得到预混物；

S4、将碳酸钙粉末、崩解剂共混，用湿法制粒，并过筛整粒，得到目标颗粒；

S5、将所述预混物、目标颗粒、硬脂酸镁和剩余成分混合均匀并压片，得到产物。

进一步地，S1步骤中，所述加热的温度为70-90℃。

进一步地，所述改性β-环糊精与维生素D3的质量比为10:1-20:1。

进一步地，S2步骤中，所述低温环境为-10--5℃。

本发明具有以下有益效果：

本发明公开了一种碳酸钙D3咀嚼片及其制备方法，其采用改性的β-环糊精作为包合材料，对维生素D3进行包合。其中，采用改性的具体手段，是通过酯化反应，将含烷基链的羧酸接枝到β-环糊精上，使得环糊精拥有长烷基链，而该长烷基链由于替代了之前环糊精上的羟基，减小了分子的极性，而且长烷基链之间的相互缠绕和大体积，又使得分子间不易形成大块堆积，且对碳酸钙粉末、助剂等也具有较好的分散性能；而且还能增加包合的稳定性，使得维生素D3不易从包合物中溢出。

总而言之，该改性有效地提升了产品的稳定性，促进产品的吸收。

具体实施方式

为了更清楚地说明本发明的技术方案，列举如下实施例。实施例中所出现的原料、反应和后处理手段，除非特别声明，均为市面上常见原料，以及本领域技术人员所熟知的技术手段。

本发明实施例和对比例中选用的材料：

碳酸钙粉末采购自广西贺州科隆粉体，粒径为5μm；

β-环糊精采购自上海西宝生物科技有限公司；

维生素D3采购自Sigma-aldrich公司；

崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；

香精为市面上常见茉莉型香精。

实施例1

一种碳酸钙D3咀嚼片，其包括如下质量份数的成分：

其中，改性β-环糊精包合维生素D3为β-环糊精与辛酸经酯化反应所得产物。

上述碳酸钙D3咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

S1、改性β-环糊精的制备：在按有回流装置的三口瓶中，将10g的β-环糊精与30g的水共混，加热至80℃，然后再加入5g的无水乙醇，充分搅拌，得到β-环糊精浆液；然后将这β-环糊精浆液在0℃下搅拌1h，然后恢复至室温，向其中加入远远过量的辛酸(相对于β-环糊精和乙醇)和少量的水，以及催化量的浓硫酸，在90℃下反应1h，所得粗产物经减压蒸馏除去多余溶剂，浓缩为膏体，然后用大量乙醇反复洗涤，除去膏体中的残留浓硫酸和辛酸等底物，得到粗产物，然后将膏体干燥，然后粉碎成200目的粉末，得到改性β-环糊精；

S2、改性β-环糊精包合维生素D3的制备：将上述改性β-环糊精与足量的水混合，加热至50℃，机械搅拌下，向其中用恒压漏斗滴入维生素D3的无水乙醇溶液(无水乙醇的量以完全溶解维生素D3为准，且改性β-环糊精与维生素D3的质量比为10:1)；在氮气氛围下，50℃下恒温搅拌12h，然后0℃下，重结晶析出固体颗粒，将这一固体颗粒抽滤后乙醇洗涤并干燥，得到改性β-环糊精包合维生素D3；

S3、按质量份数，现将改性β-环糊精包合维生素D3与甘露醇预混，得到预混物；

S4、按质量份数，将碳酸钙粉末、崩解剂共混，用湿法制粒机制粒，并过40目筛整粒，得到目标颗粒；

S5、将预混物、目标颗粒和剩余成分在HD-5三维运动混合机中混合均匀，得到目标混合物；

S6、将上述目标混合物压片，得到碳酸钙D3咀嚼片(92kg/6万片)。

实施例2

一种碳酸钙D3咀嚼片，其包括如下质量份数的成分：

其中，改性β-环糊精包合维生素D3为β-环糊精与丁酸经酯化反应所得产物。

上述碳酸钙D3咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

S1、改性β-环糊精的制备：在按有回流装置的三口瓶中，将10g的β-环糊精与35g的水共混，加热至80℃，然后再加入4g的无水乙醇，充分搅拌，得到β-环糊精浆液；然后将这β-环糊精浆液在-2℃下搅拌1h，然后恢复至室温，向其中加入远远过量的丁酸(相对于β-环糊精和乙醇)和少量的水，以及催化量的浓硫酸，在80℃下反应2h，所得粗产物经减压蒸馏除去多余溶剂，浓缩为膏体，然后用大量乙醇反复洗涤，除去膏体中的残留浓硫酸和辛酸等底物，得到粗产物，然后将膏体干燥，然后粉碎成200目的粉末，得到改性β-环糊精；

S2、改性β-环糊精包合维生素D3的制备：将上述改性β-环糊精与足量的水混合，加热至55℃，机械搅拌下，向其中用恒压漏斗滴入维生素D3的无水乙醇溶液(无水乙醇的量以完全溶解维生素D3为准，且改性β-环糊精与维生素D3的质量比为20:1)；在氮气氛围下，55℃下恒温搅拌12h，然后-2℃下，重结晶析出固体颗粒，将这一固体颗粒抽滤后乙醇洗涤并干燥，得到改性β-环糊精包合维生素D3；

S3、按质量份数，现将改性β-环糊精包合维生素D3与山梨糖醇预混，得到预混物；

S4、按质量份数，将碳酸钙粉末、崩解剂共混，用湿法制粒机制粒，并过40目筛整粒，得到目标颗粒；

S5、将预混物、目标颗粒和剩余成分在HD-5三维运动混合机中混合均匀，得到目标混合物；

S6、将上述目标混合物压片，得到碳酸钙D3咀嚼片(95kg/6万片)。

实施例3

一种碳酸钙D3咀嚼片，其包括如下质量份数的成分：

其中，改性β-环糊精包合维生素D3为β-环糊精与丙酸经酯化反应所得产物。

上述碳酸钙D3咀嚼片的制备方法，包括如下步骤：

S1、改性β-环糊精的制备：在按有回流装置的三口瓶中，将10g的β-环糊精与40g的水共混，加热至90℃，然后再加入4.5g的无水乙醇，充分搅拌，得到β-环糊精浆液；然后将这β-环糊精浆液在-5℃下搅拌1.5h，然后恢复至室温，向其中加入远远过量的丁酸(相对于β-环糊精和乙醇)和少量的水，以及催化量的浓硫酸，在90℃下反应2h，所得粗产物经减压蒸馏除去多余溶剂，浓缩为膏体，然后用大量乙醇反复洗涤，除去膏体中的残留浓硫酸和辛酸等底物，得到粗产物，然后将膏体干燥，然后粉碎成200目的粉末，得到改性β-环糊精；

S2、改性β-环糊精包合维生素D3的制备：将上述改性β-环糊精与足量的水混合，加热至60℃，机械搅拌下，向其中用恒压漏斗滴入维生素D3的无水乙醇溶液(无水乙醇的量以完全溶解维生素D3为准，且改性β-环糊精与维生素D3的质量比为15:1)；在氮气氛围下，60℃下恒温搅拌10h，然后-5℃下，重结晶析出固体颗粒，将这一固体颗粒抽滤后乙醇洗涤并干燥，得到改性β-环糊精包合维生素D3；

S3、按质量份数，现将改性β-环糊精包合维生素D3与山梨糖醇预混，得到预混物；

S4、按质量份数，将碳酸钙粉末、崩解剂共混，用湿法制粒机制粒，并过40目筛整粒，得到目标颗粒；

S5、将预混物、目标颗粒和剩余成分在HD-5三维运动混合机中混合均匀，得到目标混合物；

S6、将上述目标混合物压片，得到碳酸钙D3咀嚼片(90kg/6万片)。

对比例1

对比例1中的碳酸钙D3咀嚼片与实施例1所用成分、成分配比和制备方法均一样，唯一不同点在于，对比例1中的β-环糊精未经改性，而是采用普通的β-环糊精参与至配方中。

测试例

对实施例1-3所得的产物，以及对比例1的对照样进行稳定性测试。稳定性测试方法包括：

高温实验：分别取上述样品，封装于10ml的安瓿瓶中，置于80℃的水浴中10d，并分别于第1(初始)、3、5和10d取样，测量样品中改性β-环糊精包合维生素D3/β-环糊精包合维生素D3的剩余量。

高湿实验：分别取上述样品，置于平面皿中，在40℃、相对湿度为75％的环境中，放置30d，测量在10d和30d的时候，样品中改性β-环糊精包合维生素D3/β-环糊精包合维生素D3的剩余量。

所得结果如表1所示

表1碳酸钙D3咀嚼片的稳定性测试数据表(改性β-环糊精包合维生素D3/β-环糊精包合维生素D3相对于初始含量的剩余量，单位：％)

从表1的数据可以清楚地看出，实施例1-3所得的碳酸钙D3咀嚼片，其在高温、高湿环境下的稳定性明显优于对比例1所得的对照物，在相同测试时间下跟踪测试的样品中，内容物的有效剩余量，前者更多，这与β-环糊精经改性后，增加了包合物的牢固性和稳定性有关。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。