一种S-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐及其制备方法

技术领域

本发明涉及尼古丁乙酰胆碱受体药物制备领域，特别涉及一种S-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐及其制备方法。

背景技术

神经退行性疾病是对人类健康的重大威胁之一，随着对这类疾病研究的不断深入，有学者认为神经原中的尼古丁乙酰胆碱受体(nAChR)是药物治疗的重要靶点(Neuropharmacology,1995,34,563)。许多研究已证实天然生物碱尼古丁对于帕金森症、阿尔茨海默氏症(Alzheimer)和抽动秽语综合征症(Tourette)均有一定的缓解和治疗作用，然而其本身对心血管系统和消化系统具有毒副作用，大大限制了它的临床应用(ChemEng.News 2000,78,23-26)。现有文献(J.Med.Chem.1997,40,4169；J.Pharm.Exp.Ther.2000,292,461)通过系统研究总结了nachr配体的构效关系，早在二十世纪末也已经发现了一些新型的尼古丁类似物，并用于临床治疗帕金森症(j.org.chem.1999，64，5299)。Dukat等(Eur.J.Med.Chem.1999,34,31)总结报道了取代尼古丁与nAChR受体亲和力与6位取代基的亲脂性有关，相关研究进一步表明，随着取代基的大小增加，亲和力下降，也就是说，尼古丁类似物的亲和力由6位取代基的亲脂性决定，同时也与取代基的大小有关。其中，6-甲基尼古丁的6位取代基体积最小，亲脂性强，与nAChR受体也有强亲和力，有着很好的药用前景。然而，多年来对6-甲基尼古丁合成的研究并没有理想的结果，至今仍没有实现工业生产和应用。

发明内容

本发明的目的是提供一种S-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，是一种新型的固体盐，有着良好的临床价值；同时通过结晶能很好的去除有关杂质，得到高纯的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，该盐同样可以进行游离得到高纯度(S)-6-甲基尼古丁，可以替代蒸馏等操作，更好的实现工业化应用。

本发明的另一个目的是提供上述S-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的制备方法。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

一种S-(-)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将(S)-6-甲基尼古丁溶于甲基叔丁醚中，形成(S)-6-甲基尼古丁溶液；将水杨酸溶于甲基叔丁醚中，形成水杨酸溶液；

优选的，所述(S)-6-甲基尼古丁溶液中的(S)-6-甲基尼古丁和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：100-200mL。进一步优选的，所述(S)-6-甲基尼古丁溶液中的(S)-6-甲基尼古丁和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：150mL。

优选的，所述水杨酸溶液中的水杨酸和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：80-150mL。进一步优选的，所述水杨酸溶液中的水杨酸和甲基叔丁醚的加入量配比为1g：120mL。优选的配比，可以保证大量产品充分溶解，然后缓慢挥发来形成晶体，否则容易成油。

在温度20-30℃条件下，将水杨酸溶液滴加至(S)-6-甲基尼古丁溶液中，敞口搅拌，自然缓慢挥发干甲基叔丁基醚，得到(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，备用；

S2、将(S)-6-甲基尼古丁溶于有机溶剂中，形成(S)-6-甲基尼古丁有机溶液；将水杨酸溶于有机溶剂中，形成水杨酸有机溶液；

优选的，所述(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中的(S)-6-甲基尼古丁含量为0.5-1.5g/mL。进一步优选的，所述(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中的(S)-6-甲基尼古丁含量为1g/mL。

优选的，所述水杨酸有机溶液中水杨酸和有机溶液的加入比为0.1-0.4g：1mL。进一步优选的，所述水杨酸有机溶液中水杨酸和有机溶液的加入比为0.235g：1mL。如果有机溶剂太少，会造成水杨酸浓度过大，容易成油；如果有机溶剂太多，水杨酸浓度浓度过低的话，滴加效率较低，且造成产品母液损失过大。

S3、温度20-30℃条件下，将水杨酸有机溶液滴加至(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中，并在滴加的过程中，加入步骤S1中的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，滴加完毕后，20-30℃条件下保温，搅拌3-4小时，晶体析出，过滤，得到滤饼；

优选的，搅拌转速不低于200转/分钟，滴加速度不高于100mL/小时，否则会形成油；

优选的，将水杨酸有机溶液向(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中滴加，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，同时向(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中加入步骤S1中的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，晶种加入量为(S)-6-甲基尼古丁总重量的0.1-0.3％。

进一步优选的，晶种加入量为(S)-6-甲基尼古丁总重量的0.2％。

S4、将步骤S3中的滤饼用有机溶剂洗涤，真空干燥8-10小时即可。

优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯中的一种或几种。进一步优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中的一种。

优选的，真空干燥时的真空度为小于1500帕。

一种(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，通过上述任一方法制备而得。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

1)本制备方法简单，易于操控；

2)通过本制备方法获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的纯度高，达到99.5％以上，单杂小于0.1％。

3)通过本制备方法获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的溶解性好，溶解

度>10g/100mL，有利于后续片剂等的加工制作，使用非常方便。

附图说明

图1为实施例2中获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的X-RPD图。

图2为实施例2中的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐的核磁共振氢谱图。

图3为实施例2中的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐进行DSC图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：

晶种溶液的制备：将0.2克(S)-6-甲基尼古丁溶解于30mL甲基叔丁醚中，形成(S)-6-甲基尼古丁溶液；将0.25克水杨酸溶解于30mL甲基叔丁醚中，形成水杨酸溶液；

控制温度20-30℃，将水杨酸溶液滴加至(S)-6-甲基尼古丁溶液中，敞口搅拌，自然缓慢挥发干甲基叔丁基醚，得到(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，备用。

实施例2：

将100克(S)-6-甲基尼古丁溶解于100mL甲基叔丁基醚中，形成(S)-6-甲基尼古丁有机溶液备用；将94克水杨酸酸溶解于400mL甲基叔丁醚中，形成水杨酸有机溶液备用。

控制温度20～30℃，将配置好的水杨酸有机溶液缓慢滴加至(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，加入0.2克实施例1中制备获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，然后保温20～30℃，搅拌3-4小时，过滤，滤饼用50mL甲基叔丁醚洗涤。

真空40-50度干燥8-10小时得到160克(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，收率90％，纯度99.7％。

实施例3：

将100克(S)-6-甲基尼古丁溶解于100mL乙酸乙酯中，形成(S)-6-甲基尼古丁有机溶液备用；将94克水杨酸酸溶解于400mL乙酸乙酯中，形成水杨酸有机溶液备用。

控制温度20～30℃，将配置好的水杨酸有机溶液缓慢滴加至(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，加入0.2克实施例1中制备获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，然后保温20～30℃，搅拌3-4小时，过滤，滤饼用50mL乙酸乙酯洗涤。

真空40-50度干燥8-10小时得到152克(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，收率85％，纯度99.8％。

实施例4：

将100克(S)-6-甲基尼古丁溶解于100mL乙醇中，形成(S)-6-甲基尼古丁有机溶液备用；将94克水杨酸酸溶解于400mL乙醇中，形成水杨酸有机溶液备用。

控制温度20～30℃，将配置好的水杨酸有机溶液缓慢滴加至(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，加入0.2克实施例1中制备获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，然后保温20～30℃，搅拌3-4小时，过滤，滤饼用25mL乙醇洗涤。

真空40-50度干燥8-10小时得到38克(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，收率21％，纯度99.9％。

实施例5：

将100克(S)-6-甲基尼古丁溶解于100mL异丙醇中，形成(S)-6-甲基尼古丁有机溶液备用；将94克水杨酸酸溶解于400mL异丙醇中，形成水杨酸有机溶液备用。

控制温度20～30℃，将配置好的水杨酸有机溶液缓慢滴加至(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，加入0.2克实施例1中制备获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，然后保温20～30℃，搅拌3-4小时，过滤，滤饼用25mL异丙醇洗涤。

真空40-50度干燥8-10小时得到63克(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，收率35％，纯度99.9％。

实施例6：

将100克(S)-6-甲基尼古丁溶解于100mL甲苯中，形成(S)-6-甲基尼古丁有机溶液备用；将94克水杨酸酸溶解于400mL甲苯中，形成水杨酸有机溶液备用。

控制温度20～30℃，将配置好的水杨酸有机溶液缓慢滴加至(S)-6-甲基尼古丁有机溶液中，滴加至水杨酸有机溶液总量的20-30％时，加入0.2克实施例1中制备获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐晶种，然后保温20～30℃，搅拌3-4小时，过滤，滤饼用50mL甲苯洗涤。

真空40-50度干燥8-10小时得到157克(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐，收率88％，纯度99.7％。

测试结果：

1、溶解度：将实施例2-6中获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐在不同pH条件下检测其溶解度，结果如下表所示：

2、将实施例2-6中的获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐进行X-RPD检测，晶型具有的X射线粉末衍生图特征性的衍生角2θ为：

8.46±0.1、10.62±0.1、12.53±0.1、13.21±0.1、14.19±0.1、15.58±0.1、16.54±0.1、16.95±0.1、17.29±0.1、18.27±0.1、19.65±0.1、20.51±0.1、20.72±0.1、21.35±0.1、22.38±0.1、22.59±0.1、22.97±0.1、23.69±0.1、24.28±0.1、25.35±0.1、25.60±0.1、26.14±0.1、26.60±0.1、27.04±0.1、27.72±0.1、28.05±0.1、28.65±0.1、28.66±0.1、29.19±0.1、29.95±0.1、30.98±0.1、31.59±0.1、32.23±0.1、33.35±0.1、33.57±0.1、34.39±0.1、35.00±0.1、35.50±0.1、35.82±0.1、37.09±0.1、37.56±0.1、38.05±0.1、39.04±0.1。详细的X-RPD图见说明书附图的图1所示。

3、核磁共振氢谱图

将实施例2-6中的获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐进行检测，1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.34(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.17(ddd,J＝9.6,8.0,2.0Hz,1H),2.97(dd,J＝9.0,7.6Hz,1H),2.47(s,3H),2.22(td,J＝9.3,8.3Hz,1H),2.17～2.09(m,1H),2.09(s,3H),1.99～1.81(m,1H),1.81～1.57(m,2H).核磁共振氢谱图见说明书附图的图2所示。

4、DSC图谱

将实施例2-6中获得的(S)-6-甲基尼古丁水杨酸盐进行DSC检测，熔点为119.19～123.40℃，具体图谱见说明书附图3中所示。

本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。