替卡格雷中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及药物化学领域，更为具体的说本发明涉及替卡格雷中间体的制备方法。

背景技术

替卡格雷是一种口服型的选择性P2Y12受体抑制剂，可预防ADP介导的血小板激活和集聚，同时可以降低心血管疾病死亡概率，心肌梗死和中风的患者的急性冠状动脉综合征(ACS)以及心肌梗死(MI)的历史速率。

替卡格雷化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(A)所示：

替卡格雷的合成以及制备方法是抗凝血药物研发领域技术人员研究的热点问题。在替卡格雷的合成和制备中，大多是通过中间体A、B、C按照不同次序、不同链接方式得到；

本发明涉及的是替卡格雷中间体C中的一种，化合物IV，其结构式具体为：

在专利US7067663中报道了该中间体的制备方法，

该方案需要用到昂贵的硼氢化锂和钯碳，整个制备工艺成本高。同时该方案具有工艺流程步骤多，工艺操作难度大，收率低等劣势。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新的替卡格雷中间体化合物IV的制备方法，该方法是以化合物I为起始原料，化合物I先与烷基酸甲酯反应合成化合物Ⅱ，然后化合物II在碱的作用下与烷基酸-2-卤代乙酯合成化合物Ⅲ，最后化合物III在碱性环境中水解得到目标化合物IV；

其中：R

烷基酸甲酯在本发明的方案中即作为反应试剂，又作为溶剂。

在一个优选的技术方案中，所述R

优选地，化合物I与烷基酸甲酯的质量体积比为1:(1～5)g/ml。

化合物I与烷基酸甲酯反应合成化合物Ⅱ的反应温度优选为55～60℃。

在一个优选的技术方案中，所述R

进一步优选地，所述卤代优选为氯代。在该优选条件下，烷基酸-2-卤代乙酯为烷基酸-2氯代乙酯。进一步地，当R

进一步优选地，所述化合物Ⅱ、烷基酸-2-卤代乙酯、碱的摩尔比为1：(1～3)：(2～5)，优选为1：1.5：3。

在一个优选的技术方案中，所述所述化合物II在碱的作用下与烷基酸-2-卤代乙酯合成化合物Ⅲ中碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种，优选为碳酸钾。

所述化合物III在碱性环境中水解得到目标化合物IV中，碱可以是碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐或有机胺或其组合，在一些实施例中，碱非限制性地可以为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基胺中的一种或几种的组合物。

进一步优选地，所述化合物Ⅲ与碱的摩尔比为1：2～5，优选为1：3。

同时，在本发明中还进一步公开了化合物V是由化合物IV与L酒石酸通过成盐反应制备而成，并且优选以下任一条件，或同时具备两个优选条件，

a.所述化合物IV与L酒石酸的摩尔比为1:1～2，优选为1：1.2；b.反应温度为40～55℃，结晶温度为5～20℃。

本发明采用酯交换形成酰胺，脱去保护基团后直接碱水解即可完成，无需通过钯碳加氢脱保护，同时，在本发明中采用烷基酸-2-卤代乙酯，改变现有技术成酯后再还原的合成模式，跳出原有的合成思路，无需还原酯基，进而不需要添加硼氢化锂，有效节约合成成本。同时，根据本发明公开的技术方案，仅需三步就可以获得目标产物，并且合成工艺更加简单，处理更加容易，是一种改进的适合于工业化推广的合成方法。

附图说明

图1为实施例2中制备得到的化合物Ⅲ的

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。

实施例1化合物Ⅱ的合成

向反应器中加入化合物I(52g，0.3mol)，加入乙酸甲酯(156ml)，氮气置换容器中空气三次，升温至回流，用分水器分离出甲醇，反应6h。

点板原料反应完全后，减压将溶剂完全蒸馏，收集残余物，即为化合物Ⅱ(60.2g，0.28mol)，收率93.3％

实施例2化合物Ⅲ的合成

向反应器中加入化合物Ⅱ(30g，0.14mol)，加入2-氯乙酸乙酯(25.7g，0.21mol)，加入甲苯(150ml)搅拌溶解，加入碳酸钾固体(58g，0.42mol)，搅拌升温回流，反应16h。

反应结束后，向体系中加水(100ml)洗涤两次，分出有机层，减压回收干溶剂，收集残余物，即为化合物Ⅲ(31.4g，0.121mol)，收率86.3％，化合物Ⅲ的核磁共振图谱见图1。

实施例3化合物IV的合成

向反应器中加入化合物Ⅲ(25.9g，0.1mol)，加入乙醇(200ml)搅拌混合，滴加碳酸钾水溶液100ml，其中碳酸钾含量为41.5g，碳酸钾浓度为3mol/L，升温至40～50℃，保温反应16h。

反应结束后，减压回收干体系中的乙醇，加入乙酸乙酯(200ml)萃取2次，合并有机层，干燥后蒸发溶剂，得到化合物IV(19.9g，0.0916mol)，收率91.6％。

实施例4化合物Ⅴ的合成

向反应器中加入化合物IV(15.2g，0.07mol)和乙醇(100ml)，搅拌全溶。体系升温至45-50℃；开始均匀分三批加入酒石酸，每批间隔5min；合计加入酒石酸(12.6g，0.084mol)，保温45-50℃，搅拌1h。

反应结束，先缓慢降温至30-40℃；温度达到30℃，进一步降温，体系逐渐有固体析出，将体系降温至10-15℃，搅拌析晶10-12h；

析晶结束，离心，滤饼需用冷乙醇(30ml)淋洗2次；

离心结束，湿品转至真空烘箱40-50℃干燥，得到化合物Ⅴ(22.86g，0.0622mol)，收率88.9％，液相纯度99.6％。

实施例5～6

其他条件同实施例1，不同的改变化合物I与乙酸甲酯的质量体积比值，实施例1及实施例5-6的反应条件和收率详见表1。

表1实施例1、实施例5-6不同条件与结果

实施例7～10

其他条件同实施例2，不同的是改变化合物Ⅱ、2-氯乙酸乙酯、碱的摩尔比；碱的种类，实施例2及实施例7-10的反应条件和收率详见表2。

表2实施例2、实施例7-10的不同条件与结果

实施例11～14

其他条件同实施例3，不同的是改变化合物Ⅲ与碱的摩尔比，实施例3及实施例11-14的反应条件和收率详见表3。

表3实施例3、实施例11-14的不同条件与结果

实施例15～20

其他条件同实施例4，不同的是改变化合物IV与L酒石酸的摩尔比、反应温度和结晶温度，实施例4与实施例15-20的反应条件和结果，详见表4。

表4实施例4、实施例15-20的不同条件与结果

实施例21～23

其他条件同实施例1、实施例2，不同的是改变R1、R2基团种类，实施例1、2与实施例21-23的反应条件和结果，详见表5。

表5实施例1、2、与实施例21-23的不同条件与结果

以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。