1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法和应用

技术领域

本发明属于合成医药、化工领域，尤其是涉及一种1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法和应用。

背景技术

咪唑类有机物作为一类重要的药效团，在药物化学和农药化学中有着广泛的应用，特别在抗真菌、抗霉、治疗滴虫病方面发挥着重要作用。其中，1,2,5-多取代咪唑的药物活性尤为突出，如常用于口腔厌氧菌治疗的甲硝唑、替硝唑均为1,2,5-多取代咪唑类药物。因此，作为一类重要的药效团，1,2,5-多取代咪唑在药物研发中有着巨大的应用潜力。于是，关于1,2,5-多取代咪唑类结构的合成始终是有机合成和药物合成工作者的研究热点。

目前，虽然相关的1,2,5-多取代咪唑结构的合成方法已有报道，但存在原料不易得、底物使用范围不足、操作繁琐、区域选择性差等缺点。

发明内容

本发明针对现有技术不足，克服了现有技术合成方法中所存在的缺点，提出了一步合成1,2,5-多取代咪唑类化合物的合成方法，该方法具有原料廉价易得、底物普适性广、催化剂用量低、操作简便安全、区域选择性高等优点。

本发明使得1,2,5-多取代咪唑类化合物的合成变得更为简便可行，有力地推动了1,2,5-多取代咪唑类化合物库的构建。

本发明采用的技术方案：

本发明提出了一种1,2,5-多取代咪唑类衍生物，其结构如下式（1）所示：

其中，R

优选地，所述R

R

R

本发明还提出了一种如式（1）所示的1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，以苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺为原料，以醋酸铑、磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述的1,2,5-多取代咪唑类衍生物：

所述合成反应过程 反应式（I）所示：

本发明所述方法具体包括以下步骤：将所述苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺、醋酸铑、磷酸至于反应瓶中，后加入有机溶剂形成混合液，经加热反应，后得到所述的1,2,5-多取代咪唑类衍生物。

所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=（2.0-3.0）：（1.0-1.5）：（1.0-1.5）：（0.02-0.05）：（0.1-0.2）；所述反应温度为90~110℃；所述反应时间为12~18h；所述有机溶剂包括1,2-二氯乙烷，芳香烃；其中，所述芳香烃选自甲苯、氯苯、二甲苯、氟苯、苯甲醚中的任意一种或多种。优选地，所述反应温度为100℃；所述反应时间为12h；所述有机溶剂为甲苯、1,2-二氯乙烷。

发明有益效果：

1、本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法，使用的原料廉价易得，操作简便安全，可以一步合成1,2,5-多取代的咪唑杂环类化合物，改善了该类化合物合成方法的不足。具有底物普适性广、催化剂用量低、区域选择性高等优点。

2、本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法，具有较高的收率。以苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺为原料，以醋酸铑、磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在90~110℃下经过一步反应，得到所述1,2,5-多取代咪唑类衍生物。具有高原子经济性等优点。

3、本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法，首次实现了苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺参与的多组分反应，一步构建了具有良好生物活性的1,2,5-多取代咪唑类衍生物。合成得到的咪唑类衍生物广泛存在于上市的药物分子中，是重要的有机合成、医药中间体。

4、本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法，所需催化剂用量极低。其中，醋酸铑用量仅为底物物料的2%，磷酸用量仅为底物物料的10%时，即可以中等到良好的收率得到所述的多取代咪唑类衍生物，体现了该反应的高效性和实用性。

附图说明

图1A-1B图所示为本发明实施例8 为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

图2A-2B所示为本发明实施例9 为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

图3A-3B所示为本发明实施例10 为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

图4A-4B所示为本发明实施例11为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

图5A-5B所示为本发明实施例12为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

图6A-6B所示为本发明实施例13为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

图7A-7B所示为本发明实施例14 为1,2,5-多取代咪唑类衍生物的核磁共振

具体实施方式

下面通过具体实施例，结合附图对本发明技术方案做进一步的详细描述。本发明的保护内容不局限于以下实施例，在不背离发明技术构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都应当被包括在本发明的权利要求书保护范围。

实施例1

本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物，其结构如式（1）所示：

其中，R

优选的，所述R

实施例2

本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，以苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺为原料，以醋酸铑、磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述的1,2,5-多取代咪唑类衍生物；所述反应过程如反应式（I）所示：

将所述苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺、醋酸铑、磷酸至于反应瓶中，后加入有机溶剂形成混合液，经加热反应，后得到所述的1,2,5-多取代咪唑类衍生物。

所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=（2.0-3.0）：（1.0-1.5）：（1.0-1.5）：（0.02-0.05）：（0.1-0.2）。

所述有机溶剂采用1,2-二氯乙烷或芳香烃；其中，所述芳香烃选自甲苯、氯苯、二甲苯、氟苯、苯甲醚中的任意一种或多种。

反应得到所述1,2,5-多取代咪唑类衍生物的过程，还包括分离纯化的步骤；所述分离纯化是用体积比为1:（20~5）的乙酸乙酯和石油醚的混合溶液进行柱层析。

本发明合成方法制得的1,2,5-多取代咪唑类衍生物，在农药化学、药物化学以及有机合成中，具有广泛的应用。

实施例3：

本实施例的1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，与实施例2不同的是，所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=2.0:1.0:1.0:0.02:0.1。

实施例4：

本实施例的1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，与实施例2不同的是，所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=2.0:1.0:1.0:0.05:0.2。

实施例5：

本实施例的1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，与实施例2不同的是，所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=3.0:1.5:1.5:0.02:0.1。

实施例6：

本实施例的1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，与实施例2不同的是，所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=3.0:1.5:1.5:0.05:0.2。

实施例7：

本实施例的1,2,5-多取代咪唑类衍生物的合成方法，与实施例2不同的是，所述原料的摩尔比为苯乙烯基叠氮化合物：芳香醛：芳香胺：醋酸铑：磷酸=2.5:1.2:1.2:0.03:0.15。

实施例8：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），苯胺（0.15 mmol），苯甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-1）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 = 1:20~1:10）得到纯产品。产率为80%。核磁共振

实施例9：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），对甲基苯胺（0.15 mmol），对溴苯甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002 mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-2）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 = 1:20~1:10）得到纯产品。产率为75%。核磁共振

实施例10：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），苯胺（0.15 mmol），对甲氧基苯甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002 mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-3）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 = 1:10~1:5）得到纯产品。产率为82%。核磁共振

实施例11：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），对溴苯胺（0.15 mmol），对甲基苯甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002 mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-4）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 = 1:20~1:10）得到纯产品。产率为76%。核磁共振

实施例12：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），对溴苯胺（0.15 mmol），苯甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-5）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 = 1:20~1:10）得到纯产品。产率为81%。核磁共振

实施例13：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），对溴苯胺（0.15 mmol），2-噻吩甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002 mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-6）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 = 1:20~1:10）得到纯产品。产率为84%。核磁共振

实施例14：

苯乙烯基叠氮（0.3 mmol），对甲氧基苯胺（0.15 mmol），2-苄氧基苯甲醛（0.15 mmol），醋酸铑（0.002 mmol），磷酸（0.01 mmol）中加入2.5mL甲苯，在100°C油浴锅中搅拌12h，减压除去溶剂，得到粗产物，其结构式如（4-7）所示。将粗产物进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚 =1:20~1:5）得到纯产品。产率为77%。核磁共振

实施例15：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为对氯苯胺、芳香醛为对甲基苯甲醛，所得到的产物如结构式（4-8）所示。产率为71%。

实施例16：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为邻氟苯胺、芳香醛为对甲氧基苯甲醛，所得到的产物如结构式（4-9）所示。产率为81%。

实施例17：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为2-萘胺、芳香醛为间甲氧基苯甲醛，所得到的产物如结构式（4-10）所示。产率为70%。

实施例18：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为3,5-二甲基苯胺、芳香醛为2-萘甲醛，所得到的产物如结构式（4-11）所示。产率为78%。

实施例19：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为间溴苯胺、芳香醛为2-呋喃甲醛，所得到的产物如结构式（4-12）所示。产率为76%。

实施例20：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为3,5-二氯苯胺、芳香醛为2-噻吩甲醛、叠氮化合物为对甲基苯乙烯基叠氮，所得到的产物如结构式（4-13）所示。产率为69%。

实施例21：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的叠氮化合物为对氯苯乙烯基叠氮，所得到的产物如结构式（4-14）所示。产率为72%。

实施例22：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为间甲氧基苯胺、芳香醛为邻氟苯甲醛、叠氮化合物为对甲氧基苯乙烯基叠氮，所得到的产物如结构式（4-15）所示。产率为68%。

实施例23：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为邻甲氧基苯胺、芳香醛为2-吡咯甲醛，所得到的产物如结构式（4-16）所示。产率为75%。

实施例24：

本实施例实验方法基本与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为对氯苯胺、芳香醛为2-噻吩甲醛、叠氮化合物为2-萘乙烯基叠氮，所得到的产物如结构式（4-17）所示。产率为65%。

实施例25：

本实施例实验方法参考与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为对苄氧基苯胺、芳香醛为间溴苯甲醛，所得到的产物如结构式（4-18）所示。产率为72%。

实施例26：

本实施例实验方法与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为3,5-二甲基苯胺、芳香醛为3,5-二氯苯甲醛，所得到的产物如结构式（4-19）所示。产率为78%。

实施例27：

本实施例实验方法与实施例8相同，本实施例中所采用的芳香胺为对甲基苯胺、芳香醛为对甲基苯甲醛、叠氮化合物为对甲基苯乙烯基叠氮，所得到的产物如结构式（4-20）所示。产率为82%。

实施例28：

本实施例实验方法与实施例1相同，本实施例中所采用的芳香胺为邻苄氧基苯胺、芳香醛为邻苄氧基苯甲醛，所得到的产物如结构式（4-21）所示。产率为75%。

本发明1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法，可以一步合成1,2,5-多取代的咪唑杂环类化合物，首次实现了苯乙烯基叠氮、芳香醛、芳香胺参与的多组分反应。该方法一步构建了具有良好生物活性的1,2,5-多取代咪唑类衍生物，该类咪唑类衍生物是重要的有机合成、医药中间体。原料廉价易得、底物普适性广、催化剂用量低、操作简便安全、区域选择性高等优点。改善了该类化合物合成方法的不足。具有高原子经济性和较高的收率等优点。