一种氟灭酸的制备方法

技术领域

本发明涉及消炎镇痛药品的生产技术领域，特别涉及一种氟灭酸的制备方法。

背景技术

氟灭酸，又名：氟芬那酸，为非甾体类抗炎镇痛药。对风湿性、类风湿关节炎和急性风湿热有效，能使关节肿胀减轻和降低，并有明显的抗炎、止痛作用，其作用比阿司匹林好，和保泰松及肾上腺皮质激素类似，亦有解热作用，对消除关节肿胀积水有一定疗效，其作用机制为抑制环氧酶，从而减少前列腺炎酸的合成，从而达到抗类、镇痛的目的，属外周性镇痛药，仅对轻、中度痛疼有效，具有无成瘾性、无镇静安眠作用特点。

在现有技术中，氟灭酸制备方法是在传统的乌尔曼反应条件下，二芳基与卤代芳烃的偶联反应，是在金属铜或铜盐的存在下，在碳酸钾的作用下，经过27个小时完成缩合反应，再经过后续蒸馏、酸化得到氟灭酸粗品，进行精制得到氟灭酸，该生产工艺使用的碳酸钾成本高，且反应时间长，收率偏低，制备过程中产生大量废水。

发明内容

为了解决现有技术的问题，本发明提供了一种氟灭酸的制备方法，所述方法包括：

在反应罐中压入DMF、邻氯苯甲酸和纯碱，进行搅拌，得到第一混合物，将所述第一混合物升温加热，并压入甲苯升温脱水；

脱水完成后停止加热，在反应罐中加入间氨基三氟甲苯、铜粉和氯化亚铜，进行搅拌，得到第二混合物，将所述第二混合物升温加热脱水；

脱水后蒸馏甲苯；甲苯蒸馏后，加水进行水汽蒸馏，水汽蒸馏结束后回流蒸馏所述间氨基三氟甲苯；

将所述间氨基三氟甲苯回流蒸馏后，降温，缓慢加入盐酸进行酸化，酸化结束后，加热搅拌，得到第三混合物；

将所述第三混合物离心，得到氟灭酸粗品；

将所述氟灭酸粗品精制脱色得到第四混合物；

将所述第四混合物成品结晶、干燥，得到所述氟灭酸。

进一步地，所述DMF、邻氯苯甲酸、纯碱、甲苯、间氨基三氟甲苯、铜粉、氯化亚铜和水之间的质量比为15～20:40～55:30～40:40～80:30～60:0.02～0.08:0.01～0.05:20～50。

进一步地，将所述第一混合物升温至100～105℃加热。

进一步地，所述甲苯升温脱水时间为3～4小时，温度为111～115℃。

进一步地，将所述第二混合物升温加热至105～120℃脱水7小时。

进一步地，所述蒸馏甲苯在温度为115～125℃下，蒸馏0.5～1小时。

进一步地，将所述间氨基三氟甲苯蒸馏后，降温至80～90℃，缓慢加入盐酸，调pH4.0～5.0，酸化结束后，加热至90℃搅拌30分钟，得到所述第三混合物。

进一步地，将所述第三混合物离心包括：打开氮气保护，离心机上低速，放入所述第三混合物，待所述第三混合物放满，关闭放料阀，离心机上高速，高速甩滤5min，用热水洗涤5min，再甩干5min；然后用冷水冲凉；最后用甲苯洗涤，洗涤两次，每次2min，中间间隔5min，甩干10min；停机卸料，得到所述氟灭酸粗品。

进一步地，将所述氟灭酸粗品精制脱色包括：在脱色罐投入甲苯、所述氟灭酸粗品和药用炭，开蒸汽升温至90℃开始保温1小时，保温期间温度控制在90～110℃；保温结束，将脱色料液经过加压过滤器、砂芯过滤器和精密过滤器压滤，得到所述第四混合物。

进一步地，将所述第四混合物成品结晶、干燥包括：开冷却水将成品结晶罐降温至30℃以下，冷却结束后开氮气置换5～10秒，放入所述第四混合物，每次料放完后用甲苯洗涤2次，每次约20秒，洗涤结束甩干5分钟，离心过程中持续氮气保护，得到氟灭酸湿品；

将所述氟灭酸湿品放入沸腾干燥器进行烘干，待所述沸腾干燥器出风温度上升55～65℃时取样检测干失，干失控制在0.5％以下，当干失检测合格后停止加热，冷吹至50℃以下，搅拌振打3分钟后出料，得到所述氟灭酸。

本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明氟灭酸制备方法是在最初催化剂铜粉的基础上，增加了配体辅助催化剂氯化亚铜，形成高效乌尔曼反应复合催化剂体系，具有反应条件温和、对活性官能团有兼容性等优点，不仅使反应的收率得到了提高，而且缩短了反应时间，减少了能源消耗。其次，采用碳酸钠(纯碱)替代碳酸钾，降低成本，而且产品质量得到了提高和保证。另外，优化蒸馏工艺，减少废水的产生，大大减少了污染物排放。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例一提供的一种氟灭酸的制备方法流程图。

具体实施方式

除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体地实施例目的，不是旨在于限定本发明。

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施方式作进一步地详细描述。

实施例一

一种氟灭酸的制备方法，参见图1，该方法包括以下步骤：

步骤(1)：在反应罐中压入DMF、邻氯苯甲酸和纯碱，进行搅拌，得到第一混合物，将第一混合物升温加热，并压入甲苯升温脱水。

需要说明的是，DMF，中文名称，N，N-二甲基甲酰胺，分子式：C

邻氯苯甲酸，白色粗粉末，易升华。不溶于水，溶于甲醇、无水乙醇、乙醚等有机溶剂。用于有机合成，杀菌剂，分析试剂。分子式：C

步骤(2)：脱水完成后停止加热，在反应罐中加入间氨基三氟甲苯、铜粉和氯化亚铜，进行搅拌，得到第二混合物，将第二混合物升温加热脱水。

步骤(3)：脱水后蒸馏甲苯；甲苯蒸馏后，加水进行水汽蒸馏，水汽蒸馏结束后回流蒸馏间氨基三氟甲苯。

需要说明的是，水汽蒸馏结束的标准：分水器视盅内的间氨基三氟甲苯层在10分钟上浮不到视盅的1/3处，蒸馏结束，待调酸。

步骤(4)：将间氨基三氟甲苯回流蒸馏后，降温，缓慢加入盐酸进行酸化，酸化结束后，加热搅拌，得到第三混合物。

步骤(5)：将第三混合物离心，得到氟灭酸粗品。

步骤(6)：将氟灭酸粗品精制脱色得到第四混合物。

步骤(7)：将第四混合物成品结晶、干燥，得到氟灭酸。

需要说明的是，采用铜粉和氯化亚铜的复合催化剂，在缩合反应的第二阶段，减慢反应的速度，使反应在温和条件下持续进行脱水，防止反应激烈引起冲料，有效地避免了反应拖尾的现象，从而缩短了反应总体时间。

在卤代芳烃进行乌尔曼反应时在铜粉/氯化亚铜复合催化剂条件下与芳胺反应，生成高一级芳胺。当卤代芳烃有吸电子基团和芳胺有给电子基团，则有利于反应进行，增加了活性官能团的兼容性。

实施例二

一种氟灭酸的制备方法，对上述图1所述的一种氟灭酸的制备方法进行详细描述。

步骤(101)：在反应罐中压入1.57L DMF、4kg邻氯苯甲酸和3kg纯碱，进行搅拌，得到第一混合物，将第一混合物升温至100℃加热，并压入4.6L甲苯升温升温脱水时间为3小时，温度为111℃。

步骤(102)：脱水完成后停止加热，在反应罐中加入3kg间氨基三氟甲苯、20g铜粉和10g氯化亚铜，进行搅拌，得到第二混合物，将第二混合物升温加热至105℃脱水7小时。

步骤(103)：脱水后在温度为115℃下蒸馏甲苯，蒸馏0.5小时；甲苯蒸馏后，加2L水进行水汽蒸馏，水汽蒸馏结束后回流蒸馏间氨基三氟甲苯。

步骤(104)：将间氨基三氟甲苯回流蒸馏后，降温至80℃，缓慢加入盐酸进行酸化，调pH4.0，酸化结束后，加热至90℃搅拌30分钟，得到第三混合物。

步骤(105)：打开氮气保护，离心机上低速，放入第三混合物，待第三混合物放满，关闭放料阀，离心机上高速，高速甩滤5min，用热水洗涤5min，再甩干5min；然后用冷水冲凉；最后用甲苯洗涤，洗涤两次，每次2min，中间间隔5min，甩干10min；停机卸料，得到氟灭酸粗品。

步骤(106)：在脱色罐投入甲苯、氟灭酸粗品和药用炭，开蒸汽升温至90℃开始保温1小时，保温期间温度控制在90℃；保温结束，将脱色料液经过加压过滤器、砂芯过滤器和精密过滤器压滤，得到第四混合物。

步骤(107)：开冷却水将成品结晶罐降温至30℃以下，冷却结束后开氮气置换5秒，放入第四混合物，每次料放完后用甲苯洗涤2次，每次约20秒，洗涤结束甩干5分钟，离心过程中持续氮气保护，得到氟灭酸湿品；

将氟灭酸湿品放入沸腾干燥器进行烘干，待沸腾干燥器出风温度上升55℃时取样检测干失，干失控制在0.5％以下，当干失检测合格后停止加热，冷吹至50℃以下，搅拌振打3分钟后出料，得到氟灭酸5.96kg。

实施例三

一种氟灭酸的制备方法，对上述图1所述的一种氟灭酸的制备方法进行详细描述。

步骤(201)：在反应罐中压入1.78L DMF、5kg邻氯苯甲酸和3.5kg纯碱，进行搅拌，得到第一混合物，将第一混合物升温至103℃加热，并压入6.9L甲苯升温升温脱水时间为3.5小时，温度为113℃。

步骤(202)：脱水完成后停止加热，在反应罐中加入4kg间氨基三氟甲苯、50g铜粉和30g氯化亚铜，进行搅拌，得到第二混合物，将第二混合物升温加热至113℃脱水7小时。

步骤(203)：脱水后在温度为120℃下蒸馏甲苯，蒸馏0.7小时；甲苯蒸馏后，加3L水进行水汽蒸馏，水汽蒸馏结束后回流蒸馏间氨基三氟甲苯。

步骤(204)：将间氨基三氟甲苯回流蒸馏后，降温至85℃，缓慢加入盐酸进行酸化，调pH4.5，酸化结束后，加热至90℃搅拌30分钟，得到第三混合物。

步骤(205)：打开氮气保护，离心机上低速，放入第三混合物，待第三混合物放满，关闭放料阀，离心机上高速，高速甩滤5min，用热水洗涤5min，再甩干5min；然后用冷水冲凉；最后用甲苯洗涤，洗涤两次，每次2min，中间间隔5min，甩干10min；停机卸料，得到氟灭酸粗品。

步骤(206)：在脱色罐投入甲苯、氟灭酸粗品和药用炭，开蒸汽升温至90℃开始保温1小时，保温期间温度控制在100℃；保温结束，将脱色料液经过加压过滤器、砂芯过滤器和精密过滤器压滤，得到第四混合物。

步骤(207)：开冷却水将成品结晶罐降温至30℃以下，冷却结束后开氮气置换7秒，放入第四混合物，每次料放完后用甲苯洗涤2次，每次约20秒，洗涤结束甩干5分钟，离心过程中持续氮气保护，得到氟灭酸湿品；

将氟灭酸湿品放入沸腾干燥器进行烘干，待沸腾干燥器出风温度上升60℃时取样检测干失，干失控制在0.5％以下，当干失检测合格后停止加热，冷吹至50℃以下，搅拌振打3分钟后出料，得到氟灭酸7.78kg。

实施例四

一种氟灭酸的制备方法，对上述图1所述的一种氟灭酸的制备方法进行详细描述。

步骤(301)：在反应罐中压入2.1L DMF、5.5kg邻氯苯甲酸和4kg纯碱，进行搅拌，得到第一混合物，将第一混合物升温至105℃加热，并压入9.2L甲苯升温升温脱水时间为4小时，温度为115℃。

步骤(302)：脱水完成后停止加热，在反应罐中加入6kg间氨基三氟甲苯、80g铜粉和50g氯化亚铜，进行搅拌，得到第二混合物，将第二混合物升温加热至120℃脱水7小时。

步骤(303)：脱水后在温度为125℃下蒸馏甲苯，蒸馏1小时；甲苯蒸馏后，加5L水进行水汽蒸馏，水汽蒸馏结束后回流蒸馏间氨基三氟甲苯。

步骤(304)：将间氨基三氟甲苯回流蒸馏后，降温至90℃，缓慢加入盐酸进行酸化，调pH5，酸化结束后，加热至90℃搅拌30分钟，得到第三混合物。

步骤(305)：打开氮气保护，离心机上低速，放入第三混合物，待第三混合物放满，关闭放料阀，离心机上高速，高速甩滤5min，用热水洗涤5min，再甩干5min；然后用冷水冲凉；最后用甲苯洗涤，洗涤两次，每次2min，中间间隔5min，甩干10min；停机卸料，得到氟灭酸粗品。

步骤(306)：在脱色罐投入甲苯、氟灭酸粗品和药用炭，开蒸汽升温至90℃开始保温1小时，保温期间温度控制在110℃；保温结束，将脱色料液经过加压过滤器、砂芯过滤器和精密过滤器压滤，得到第四混合物。

步骤(307)：开冷却水将成品结晶罐降温至30℃以下，冷却结束后开氮气置换10秒，放入第四混合物，每次料放完后用甲苯洗涤2次，每次约20秒，洗涤结束甩干5分钟，离心过程中持续氮气保护，得到氟灭酸湿品；

将氟灭酸湿品放入沸腾干燥器进行烘干，待沸腾干燥器出风温度上升65℃时取样检测干失，干失控制在0.5％以下，当干失检测合格后停止加热，冷吹至50℃以下，搅拌振打3分钟后出料，得到氟灭酸8.75kg。

需要说明的是，为了节约资源，在氟灭酸制备完成后需要进行母液回收。成品母液回收：成品母液至转入成品母液回收罐内，升温，罐温控制在100℃左右。温度升至105℃左右时加水。回收结束时注意识别是否回收完全，观察冷凝器视盅无甲苯，回收结束。收过程中，回收罐内为常压，罐温不得超过115℃。回收结束，关闭蒸汽和相关阀门，将甲苯接收罐内的水(水在下层)分至套用水罐，将分出的甲苯取样约质检检测，检测结果合格后用泵打至甲苯储罐，记录甲苯数量。甲苯储罐的甲苯直接用于生产。连续4个批次回收结束。压一批成品母液至回收罐，压料至结晶罐降温，待温度降至25℃时开始离心。记录回收粗品数量。回收粗品投料至精制脱色。

粗品母液回收：粗品母液转入至回收罐内，升温，开始回收。在回收的过程加套用水，罐温控制在100℃左右。温度升至105℃左右时第一次加水，回收结束时注意识别是否回收完全，观察冷凝器视盅有无甲苯，如果视盅中有甲苯，应第二次补加水继续回收直到甲苯完全回收。粗品母液甲苯回收过程中，回收罐内为常压，罐温不得超过115℃。回收结束，关闭蒸汽和相关阀门，将甲苯接收罐内的水(水在下层)分至套用水罐，将分出的甲苯取样约送质检检测，检测结果合格后用泵打至甲苯储罐，记录甲苯数量并及时填写物料流转卡。甲苯储罐的甲苯直接用于生产。

还需要说明的是，在现有的原氟灭酸合成工艺中，传统的Ullmann反应条件下，二芳基与卤代芳烃的偶联反应，反应需要在200℃或更高的温度下进行，反应拖尾现象明显，存在反应不彻底的问题，约需要20h，收率70％左右，反应温度高，时间长，热能损耗大，操作中的危险性较高，副产物多，产品颜色较差，收率偏低，副产物处理环保成本高。

而在该氟灭酸的制备方法中，在最初催化剂的基础上，增加了配体辅助催化剂，形成高效乌尔曼反应复合催化剂体系，使反应在温和的条件下进行，反应不会产生拖尾，反应终点明确，约12h完成反应，收率约为88％，反应条件温和，时间短，可操作性强，减少副产物，提高产品质量，大大节约了环保，产品收率明显提升。

上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。