一类新型苯并二氮*类化合物、其制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及作为短效麻醉剂的式(I)的苯并二氮

背景技术

麻醉药物可使机体或机体局部暂时可逆性失去知觉及痛觉，帮助患者减少疼痛以及其他不适症状，是临床手术必不可少的辅助药物。

苯并二氮

苯并二氮

综上，苯并二氮

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一类新型苯并二氮

本发明的技术方案是：一类新型苯并二氮

其中：

R

所述C

R

R

所述C

X选自C或N，当X为C时，R

所述C

R

R

所述C

R

所述C

R

所述C

n选自1到20，优选n选1到10，更优选地1到6；

W选自氢、卤素、羟基、氰基、R

所述C

其中，上述氢和上述基团中所含的氢独立地选自氕、氘和氚，优选氕或氘。

进一步的，一类新型苯并二氮

其中，X为C；R

所述C

进一步的，一类新型苯并二氮

其中，X为N；R

进一步的，其中所述化合物选自：

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-1-巯基-6-(吡啶-2-基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(1-巯基-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(6-苯基-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(6-(4-氟苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(6-(4-氟苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-1-巯基-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(炔丙基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(炔丙基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(炔丙基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(炔丙基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(炔丙基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(炔丙基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫代)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫代)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫代)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-1-(甲硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-1-(甲硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-1-(甲硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-1-((3-(二甲基氨基)丙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-1-((3-(二甲基氨基)丙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-1-((3-(二甲基氨基)丙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(((膦酰氧基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(((膦酰氧基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(((膦酰氧基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

部分化合物的结构为：

进一步的，本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约10mg至约3000mg，适合地是25-3000mg，优选60-2700mg，更优选60-1500mg，特别优选60-1000mg，例如60mg、80mg、100mg、150mg、200mg、300mg或500mg。

所述药学上可接受的载体选自水、油及其他注射性溶剂。

所用药物附加剂选自淀粉、葡萄糖、乳糖、黑糖、明胶、麦芽糖、自主、硅胶、硬脂酸纳、单硬脂酸甘油醋、滑石、氧化纳、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙醇、卵磷脂、甘氨酸、甘露醇、吐温80、聚山梨酯、羧甲基纤维素钠、明胶、果胶、白蛋白、海藻糖、右旋糖酐。

进一步的，其药学上可接受的盐，选自乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、盐酸盐/氧化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双氢萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐、铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钠盐、钾盐、铵盐、氨丁三醇盐及锌盐。

进一步的，所述化合物的制备方法，所述方法按照反应路线如下：

其中R

所述方法包括以下步骤：

(1)、使所述A与N

所述反应优选在碱和缩合剂的存在下进行；所述碱例如但不限于DIPEA、N-甲基吗啉或TEA；所述缩合剂例如但不限于HATU、DCC、EDCI、PyBOP、BOP-Cl或T

(2)、脱除所述中间体C的保护基，得到苯并二氮

所述反应优选在酸性条件下进行；所述酸性条件例如但不限于三氟乙酸或盐酸，

(3)、使所述苯并二氮

所述反应优选在适当的溶剂中进行；所述适当的溶剂例如但不限于甲苯或THF，

(4)、使所述活性中间体E与水合肼发生取代反应，得到中间体F，

所述反应优选在适当的溶剂中进行；所述适当的溶剂例如但不限于甲苯或THF，所述反应优选在冰浴条件下或者在室温下或者在溶剂回流条件下进行，

(5)、使所述中间体F通过与硫光气反应，闭环得到目标产物G，

所述反应优选在适当的溶剂中进行；所述适当的溶剂例如但不限于DCM、DMF或THF；所述反应优选在冰浴条件下或者在室温下或者在溶剂回流条件下进行，所述反应优选在碱性条件下进行，所述碱性条件例如但不限于三乙胺、DIPEA或者K

(6)、使所述中间体G通过与钠盐在无水溶液中反应得到目标产物H，

所述反应优选在适当的溶剂中进行，所述适当的溶剂例如但不限于DCM、CH

(7)、使所述中间体H发生取代反应，从而得到目标产物I。

所述反应优选在适当的溶剂中进行；所述适当的溶剂例如但不限于DCM、DMF或THF，所述反应优选在冰浴条件下或者在室温下或者在溶剂回流条件下进行。

进一步的，所述化合物或组合物在制备镇静及麻醉药物中的应用，包括在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静，全身麻醉的诱导和维持，ICU镇静中的应用。

进一步的，一种镇静和麻醉方法，包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药有效量的权利要求1-7任一项的化合物或权利要求8的药物组合物。

进一步的，一种药物制剂，该制剂包含作为活性剂的通式(I)化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。

进一步的，所述剂型可以是混悬剂、乳剂、注射液、冻干粉针剂等药剂学上常用的剂型。

进一步的，可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。

本发明的目的在于提供药物组合物，其包含有效量的本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。

在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水、油及其他注射性溶剂，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体；还可以使用生理盐水、葡萄糖、甘油水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油作为液体载体，特别是用于注射液或乳剂。适合的药物附加剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、黑糖、明胶、麦芽糖、自主、硅胶、硬脂酸纳、单硬脂酸甘油醋、滑石、氧化纳、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、乙醇、卵磷脂、甘氨酸、甘露醇、吐温80、聚山梨酯、羧甲基纤维素钠、明胶、果胶、白蛋白、海藻糖、右旋糖酐等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂或pH缓冲剂。

本发明的药物组合物可以适合的途径给药。优选地，本发明的药物组合物通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。

本发明的另一目的在于提供药盒，其包含本发明的化合物或药物组合物。

本发明的又一目的在于提供镇静、麻醉方法，其包括给药，优选通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药有效量的本发明的化合物或药物组合物，所述镇静、麻醉方法优选用于以下临床治疗方案：手术期间的手术前镇静；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时用于全身麻醉的诱导和维持；ICU镇静等。

本发明的又一目的在于提供本发明的化合物，其用作镇静、麻醉药物，所述镇静、麻醉方法优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术期间的手术前镇静；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时用于全身麻醉的诱导和维持；ICU镇静等。

本发明的又一目的在于提供本发明的化合物或药物组合物在制备镇静、麻醉药物中的用途，所述镇静、麻醉方法优选用于以下临床治疗方案中的静脉给药：手术期间的手术前镇静；在短期诊断、手术或内窥镜程序期间的清醒性镇静；在施用其它麻醉剂和止痛剂之前和/或同时用于全身麻醉的诱导和维持；ICU镇静等。

所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量为每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约l0 mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。

本发明的有益效果是：本发明的短效苯二氮

具体实施方式

为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合具体实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。并且，下列实施例中未提及的具体实验方法，均按照常规实验方法进行。

本文中的缩写具有以下含义：

化合物的结构通过核磁共振波谱(

柱色谱法一般使用200～300目硅胶为固定相；洗脱剂的体系包括：二氯甲炕和甲醇体系，正己炕和乙酸乙醋体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。

在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(20℃～30℃)。

实施例1：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-硫代-2-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

第一步：(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物1c)的制备：

将2-氨基-5-氯-2’-氟二苯甲酮(化合物1a，11.48g，0.046mol)和化合物N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸-5-甲酯(化合物1b，10g，0.038mol)溶于DCM(300mL)。将混合物冷却到0℃，加入DCC(9.49g，0.046mmol)，并搅拌24小时。LCMS显示反应结束。抽滤取滤液并减压蒸除反应溶剂，残留产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,4:1,v/v)纯化得到白色固体(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物1c，10.56g，产率：56.4％)

第二步：(S)-4-氨基-5-((2-氟苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物1d)的制备：

将(S)-5-((2-氟-苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-4-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物1c,10.56g)溶于DCM(50mL)。加入TFA(50mL)，搅拌20分钟直至LCMS显示反应结束。将反应液浓缩，所得残余物为粗品(S)-4-氨基-5-((2-氟苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物1d，8.4g)，将其直接用于下一步反应。

第三步：(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂

(S)-4-氨基-5-((2-氟苯甲酰基-4-氯苯基)氨基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物1d，8.4g)的溶于MeOH(100mL)，加入NaHCO

第四步：(S)-3-(7-氯-5-(2-氟苯基)-2-硫代-2-3,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂

将(S)-3-(7-氯-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-lH-苯并[e][l,4]二氮杂

第五步：(S)-3-(7-氯-5-(2-氟苯基)-2-肼基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂

将(S)-3-(7-氯-5-(2-氟苯基)-2-硫代-2-3,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂

第六步：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-硫代-2-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

将(S)-3-(7-氯-5-(2-氟苯基)-2-肼基-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂

实施例2-7均按照上述实施例中的相应方法合成，具体核磁、质谱碳谱表征数据如下：

实施例2：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例3：(S)-3-(8-溴-6-(吡啶-2-基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例4：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例5：(S)-3-(6-苯基-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例6：(S)-3-(6-(4-氟苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例7：(S)-3-(8-氯-6-苯基)-1-硫代-2,4-二氢-1H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例8：(S)3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

将(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例9-113(化合物9-113)均按照上述实施例中的相应方法合成，具体核磁、质谱碳谱表征数据如下：

实施例9：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例10：(S)3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例11：(S)3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例12：(S)3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例13：(S)3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例14：(S)3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例15：(S)3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例16：(S)3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例17：(S)3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例18：(S)3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮

实施例19：(S)3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮

实施例20：(S)3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例21：(S)3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例22：(S)3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例23：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例24：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例25：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例26：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例27：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例28：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(乙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例29：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例30：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例31：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(丙硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例32：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例33：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例34：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-羟乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例35：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例36：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例37：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-胺乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例38：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例39：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例40：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(乙酰硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例41：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-巯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例42：(S)3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例43：(S)3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例44：(S)3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(甲硫基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例45：(S)-3-(8-氯-1-((环丙甲基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例46：(S)-3-(8-溴-1-((环丙甲基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例47：(S)-3-(8-硝基-1-((环丙甲基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例48：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-(丙-2-炔-1-基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例49：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-(丙-2-炔-1-基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例50：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-(丙-2-炔-1-基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例51：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例52：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例53：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例54：(S)-3-(8-氯-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例55：(S)-3-(8-溴-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例56：(S)-3-(8-硝基-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例57：(S)-3-(8-氯-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例58：(S)-3-(8-溴-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例59：(S)-3-(8-硝基-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-6-(2-氟苯基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例60：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例61：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例62：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例63：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例64：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例65：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例66：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例67：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例68：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例69：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例70：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例71：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例72：(S)-3-(8-氯-6-(2-氟苯基)-1-((((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例73：(S)-3-(8-溴-6-(2-氟苯基)-1-((((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例74：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氟苯基)-1-((((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例75：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例76：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例77：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((环丙甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例78：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(丙-2-炔-1-基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例79：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(丙-2-炔-1-基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例80：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(丙-2-炔-1-基硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例81：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例82：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例83：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例84：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例85：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例86：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-(二乙胺基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例87：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫代)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例88：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫代)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例89：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫代)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例90：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例91：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例92：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例93：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例94：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例95：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例96：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例97：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例98：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)丙基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例99：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例100：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例101：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-((吗啉代甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例102：(S)-3-(8-氯-1-(甲硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例103：(S)-3-(8-溴-1-(甲硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例104：(S)-3-(8-硝基-1-(甲硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例105：(S)-3-(8-氯-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例106：(S)-3-(8-溴-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例107：(S)-3-(8-硝基-1-((2-吗啉代乙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例108：(S)-3-(8-氯-1-((3-(二甲胺基)丙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例109：(S)-3-(8-溴-1-((3-(二甲基氨基)丙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例110：(S)-3-(8-硝基-1-((3-(二甲基氨基)丙基)硫基)-6-苯基-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例111：(S)-3-(8-氯-6-(2-氯苯基)-1-(((膦酰氧基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例112：(S)-3-(8-溴-6-(2-氯苯基)-1-(((膦酰氧基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

实施例113：(S)-3-(8-硝基-6-(2-氯苯基)-1-(((膦酰氧基)甲基)硫基)-4H-苯并[f][1,2,4]三唑[4,3-a][1,4]二氮杂

药理活性实验：

麻醉药实验中，潜伏期一般是指从给药开始到受试对象意识消失之间的时间。潜伏期越短越好，表示用药后能够快速发挥作用。麻醉的持续期一般是指受试对象从意识消失到意识恢复的持续时间。不同的动物模型或动物种属药物的持续期会有所不同。麻的持续期过长，可能会对心血管和呼吸系统产生不良抑制反应，例如给患者神经系统造成副作用，包括嗜睡、头晕；同时，麻醉持续期过短可能会影响麻醉效果，造成术中麻醉剂量增加等问题。

实施例114.药物诱导小鼠翻正反射消失的试验：

将KM小鼠(雌性，18-25g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给药后，记录小鼠翻正反射消失的潜伏期和持续期。实验结果见下表1。

表1.药物诱导小鼠翻正反射消失的试验

如表1显示，在小鼠实验中，本发明的化合物具有快速起效和更快速苏醒的麻醉作用。

实施例115.药物诱导大鼠翻正反射消失的试验

将SD大鼠(雄性，200-280g)随机分组，经尾静脉快速推注单次给药后，记录大鼠翻正反射的潜伏期和持续期。

表2.药物诱导大鼠翻正反射消失的试验

上表2显示，在大鼠实验中，本发明的化合物具有快速起效和快速苏醒的麻醉作用。

实施例116.药物持续输注20分钟诱导大鼠麻醉试验

将SD大鼠(雄性，200-280g)随机分组，经尾静脉快速推注初始剂量后，再用维持剂量持续输注，20分钟停止输注后，记录大鼠翻正反射的持续期和苏醒到恢复时间。

表3.药物持续输注20分钟诱导大鼠麻醉试验

上表3显示，本发明的化合物在持续输注中可以维持动物麻醉，一旦持续输注结束，具有更快速苏醒和更快速恢复的特点。

实施例117.细胞膜片钳检测药物对细胞GABA激活电流的影响

将待测化合物按不同浓度溶解于外液(NaCl 140mM、KCl 4.7mM、HEPES 10mM、CaCl

表4.对细胞GABA激活电流的影响

对2μM GABA电流最大增强百分比E

表5.对细胞GABA激活电流的影响

注：2μM GABA所诱导电流的正向增强EC

如上表4和5显示，本发明的化合物具有合适的麻醉深度，表明本发明的化合物具有优异的麻醉作用。

实施例118.药物通过体外血脑屏障的速率

在24孔细胞培养孔中放入Transwell装置(孔径5.0μm)，然后将1×10

P

表6.药物透过血脑屏障速率的试验

上表6显示，本化合物具有快速突破血脑屏障的作用。

实施例119.药物体外血浆半衰期测试

血浆的制备：SD大鼠禁食不禁水饲养12小时后，通过眼眶静脉丛取血。将新鲜采集的血液装至含肝素钠的离心管中，4℃条件下，5000rpm离心10min，缓慢吸取上清液，并对其进行分装。最后将收集好的SD大鼠血浆密封标记好置于-20℃保存备用。

准备目标化合物样品：分析天平精密称取目标化合物，配置成浓度为2mg/mL(溶剂为V丙酮：V吐温80：V生理盐水＝1:1:3)的母液，备用。

目标化合物样品体外半衰期测定：取待测化合物母液和大鼠血浆分别为20μL和80μL，混匀，分别取9个平行ep管，标记为0,1,2,3,5,10,15,20,30min的对应测试管，分别置于37℃水浴中孵育0,1,2,3,5,10,15,20,30min,每个时间点从对应的ep管中取出50μL混合液，加入100mL乙腈沉淀蛋白，使用混匀仪涡旋10min后，12000rpm离心15min，取上清液再次12000rpm离心10min，利用UPLC-MS/MS中的Intellistat软件确定目标化合物MRM模式的最适检测方法，对相应的质谱峰面积进行积分，计算其血浆半衰期。

表7.药物体外血浆半衰期测试结果

上表7显示，本化合物具有快速突破血脑屏障的作用。

以上药理学数据显示，本发明通式(I)化合物具有快速起效、作用深度强、快速苏醒的的作用特点，并且优选化合物几乎无蓄积。

冻干粉针制剂：

实施例119.含活性剂化合物32的冻干粉针剂：

将化合物32(10g)和甘氨酸(100g)加入瓶中，加入注射用水至1L，并调节溶液pH值至3.5。分装为1000瓶，经常规冻干法制成冻干粉针剂。

应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种修改或改动，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。