阿兹夫定中间体的制备方法
文献发布时间：2023-06-19 19:28:50
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及阿兹夫定中间体的制备方法。
背景技术
阿兹夫定(Azvudine)，又称阿滋福啶，由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。它是一种艾滋病毒逆转录酶(RT)抑制剂，属世界先进、国内首创的新一代治疗艾滋病药物。
2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖是合成阿兹夫定化合物的关键中间体，其化学结构式如下：
CN 101531695中公开了一种该化合物的制备方法：
该方法用咪唑磺酰基对化合物2位羟基进行活化后，再用HF或四丁基氟化铵作为氟代试剂进行亲核氟代，从而得到目标化合物。该方法的收率低，副产物多，且产物不易纯化，造成最终产品纯度过低，不适宜工业化生产。另外该反应中会用到HF，HF常压下为气体，有剧毒，而且具有强腐蚀性，同时四丁基氟化铵则价格昂贵，不仅生产成本高，而且参与氟代反应的收率低。
CN 101555267中公开了另一种该中间体化合物的制备方法：
在该方法中，通过氟代试剂DAST(二乙胺基三氟化硫)可以一步得到目标化合物。但是该氟代试剂为液态，极不稳定，遇水分解后放出大量剧毒的二氧化硫和HF气体，环境污染严重，在生产、储存、运输过程中如遇碰撞或高温，极易发生爆炸。同时该氟代试剂的腐蚀性强、对设备要求高，实现工业化生产的难度大，而且由于生产难度大，所以购买价格昂贵，生产成本高。
综上所述，对于本领域的技术人员而言，针对2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的合成中2位羟基的氟代，提供一种低成本、高收率，并且安全环保的制备方法，就成为研究的热点和难点问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种阿兹夫定中间体2-脱氧-2-氟-1,3,5-三苯甲酰基-α-D-阿拉伯呋喃糖的制备方法，从而能够满足低成本、高收率、安全、环保的工业化生产需要。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种阿兹夫定中间体的制备方法，其合成路线如下，
其中R为甲基或乙基；
该制备方法具体包括以下步骤：
(a)向化合物Ⅲ、氢氧化钾和有机溶剂的混合物中加入烷基溴或烷基碘，制备得到化合物Ⅱ；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯；
(b)向化合物Ⅱ、酰氯、烃系溶剂的混合物中加入三氟化硼配位化合物制备得到化合物I；
所述氢氧化钾为固体氢氧化钾。
优选地，步骤(a)中，烷基溴优选为溴乙烷，烷基碘优选为碘甲烷。
进一步优选地，在步骤(a)中，所述化合物Ⅲ、烷基溴或烷基碘、氢氧化钾的摩尔比为1～3:1:1～1.5。
进一步优选地，在步骤(a)中，反应温度为40～100℃，包括但不局限于40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃，在一个优选的技术方案中，反应温度为80℃。
进一步优选地，在步骤(a)中，反应时间为4～12h，包括但不局限于4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h，在一个优选的技术方案中，反应时间为7h。
优选地，步骤(b)中，所述三氟化硼配位化合物为三氟化硼四氢呋喃配位化合物。
进一步优选地，所述化合物Ⅱ与三氟化硼四氢呋喃配位化合物的摩尔比为1:0.1～0.3。
进一步优选地，步骤(b)中，所述烃系溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、环庚烷或甲基环戊烷中的一种。
进一步优选地，步骤(b)中，所述酰氟为乙酰氟或丙酰氟。
进一步优选地，所述化合物Ⅱ与酰氟的摩尔比为1:1～2。
进一步地，在步骤(b)中，所述反应温度为-20～20℃，可以但不局限于-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或20℃，在一种优选方案中，反应温度为-10℃。
进一步地，在步骤(b)中，所述反应时间为8～16h，可以但不局限于8h、9h、10h、11h、12h、13h、14h、15h或16h，在一种优选方案中，反应时间为12h。
本发明通过将化合物Ⅲ与烷基溴或烷基碘反应制备形成化合物Ⅱ后，再与酰氯反应制备形成目标产物化合物Ⅰ。本发明中反应条件温和，所用试剂成本低，安全性高，且制备工艺简单，目标化合物收率高，纯度高，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1
(a)化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(3.65g，65mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入溴乙烷(5.88g，54mmol)，在80℃下搅拌7h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到25.38g化合物II，收率95.8％，纯度99.6％。
(b)化合物I的合成：
向反应瓶中加入步骤(a)中制备的化合物II(25g，51mmol)、乙酰氟(4.7g，76.5mmol)和50ml正己烷，冷却至-10℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(1.4g，10.2mmol)，在-10℃下搅拌12h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到22g化合物I，收率92.8％，纯度99.5％。
实施例2
(a)化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(6.06g，108mmol)和100ml四氢呋喃，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入溴乙烷(11.77g，108mmol)，在40℃下搅拌12h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到48.95g化合物II，收率92.4％，纯度99.3％。
(b)化合物I的合成：
向反应瓶中加入步骤(a)中制备的化合物II(25g，51mmol)、乙酰氟(3.2g，51mmol)和50ml环己烷，冷却至-20℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(2.1g，15.3mmol)，在-20℃下搅拌8h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到21.22g化合物I，收率89.6％，纯度99.4％。
实施例3
(a)化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(3.03g，54mmol)和100ml甲苯，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入碘甲烷(5.11g，36mmol)，在100℃下搅拌4h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到15.49g化合物II，收率90.3％，纯度99.2％。
(b)化合物I的合成：
向反应瓶中加入步骤(a)中制备的化合物II(24.3g，51mmol)、丙酰氟(7.8g，102mmol)和50ml正庚烷，冷却至20℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(0.7g，5.1mmol)，在20℃下搅拌16h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到20.8g化合物I，收率87.8％，纯度99.1％。
对比例1
(a)化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(100g，216mmol)、固体氢氧化钾(3.65g，65mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入溴乙烷(5.88g，54mmol)，在80℃下搅拌7h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到22.7g化合物II，收率85.7％，纯度94.5％。
对比例2
(a)化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(6.06g，108mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入溴乙烷(5.88g，54mmol)，在80℃下搅拌7h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到23.18g化合物II，收率87.5％，纯度96.2％。
对比例3
化合物II的合成：
向反应容器中加入化合物III(50g，108mmol)、固体氢氧化钾(3.65g，65mmol)和100ml二氯甲烷，将混合物搅拌至完全溶解。然后再加入溴乙烷(5.88g，54mmol)，在20℃下搅拌7h。反应完成后，冷却至室温(约25℃)，过滤，将有机相分离，通过蒸馏干燥得到21.53g化合物II，收率81.3％，纯度92.5％。
对比例4
化合物I的合成：
向反应瓶中加入实施例1步骤(a)中制备的化合物II(25g，51mmol)、乙酰氟(1.6g，25.5mmol)和50ml正己烷，冷却至-10℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(1.4g，10.2mmol)，在-10℃下搅拌12h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到8g化合物I，收率67.4％，纯度93.6％。
对比例5
化合物I的合成：
向反应瓶中加入实施例1步骤(a)中制备的化合物II(25g，51mmol)、乙酰氟(4.7g，76.5mmol)和50ml正己烷，冷却至-10℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(0.36g，2.55mmol)，在-10℃下搅拌12h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到17.55g化合物I，收率74.1％，纯度91.5％。
对比例6
化合物I的合成：
向反应瓶中加入实施例1步骤(a)中制备的化合物II(25g，51mmol)、乙酰氟(4.7g，76.5mmol)和50ml正己烷，冷却至30℃，搅拌全溶。然后使用注射器加入三氟化硼四氢呋喃配位化合物(1.4g，10.2mmol)，在30℃下搅拌12h。反应结束后，向反应混合物中加入水，分取有机层，无水硫酸钠干燥，然后精馏得到19.33g化合物I，收率81.6％，纯度95.2％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。