一种5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

手性3-取代苯并呋喃酮(1(3H)-异苯并呋喃酮)结构因其广泛存在于具有有效和潜在生物活性的天然产物中而得到广泛关注。例如：3-丁基苯酞是从芹菜籽油中提取的中药成分，在中国正在进行II期临床试验，有可能用于治疗中风，此外，它还具有抗惊厥作用，增加麻醉持续时间，并表现出抗脑缺血作用；Fuscinarin是一种有效的人类CCR5拮抗剂，可有效阻止HIV进入宿主细胞；(-)-Hydrastine对阿片受体有活性，同时它通过c-Jun激酶介导的细胞凋亡而具有抗紫杉醇耐药的人卵巢癌活性，并且处于I期临床试验中；Vermistatin和alcyopterosinE，(-)-rubiginone-H是抗菌/或抗生素试剂。

上述活性药物分子中均含有苯并呋喃酮结构，而5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯是制备3-取代苯并呋喃酮的关键中间体，同时，5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯在有机合成中也是一种常用的基础原料，在农药及医药等领域中具有非常重要的作用，因此，发展合成5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的方法显得十分重要。目前，5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法主要有：

(1)US20190127358A1中公开了式Scheme 1的制备方法：

该步反应收率较低，仅为26％，且反应中使用了昂贵的N-甲基吗啉氧化物作为氧化剂，因此大大增加了生产成本，并且氧化反应过程中危险性较高，因此该方法不适用于工业化生产。

(2)CN113527313 A中公开了式Scheme 2的制备方法：

该步反应收率为78％，但该步反应中使用了价格昂贵的硝酸银试剂，同样增加了生产成本，因此该方法也不适用于工业化生产。

(3)文献Organic Letters 2014,16,6366-6369.中公开了式Scheme 3的制备方法：

两步反应收率为70％，第一步反应进程难以控制，原料6-溴苯酞价格较高，而且反应中使用了剧毒的硫酸二甲酯，制备过程操作相对复杂，因此该方法也不适用于工业化生产。

综上所述，目前5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的合成方法危险性高、使用了价格昂贵的试剂或者反应过程不易控制等给工业化生产带来很大不便，因此，亟需一种操作简单、反应条件温且成本低廉的制备5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的方法。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单、反应条件温和且成本低廉的5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法。

本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于具体过程为：

(1)由反应式II化合物3溴代反应合成化合物2，具体合成路线为：

(2)由反应式I化合物2在碱性有机溶剂中水解反应合成化合物1，具体合成路线为：

所述碱性有机溶剂为三乙醇胺、三乙胺、吡啶、乙二胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、环己胺、异丙胺或四氢吡咯中的一种。

本发明所述的5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于具体步骤为：

步骤S1：向反应瓶中加入5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯3，再加入有机溶剂，随后加热搅拌升温至回流，将N-溴代丁二酰亚胺(NBS)和偶氮二异丁腈(AIBN)混合后分批次加入反应瓶中，反应完成后冷却至室温旋蒸回收四氯化碳，向圆底烧瓶内的剩余固体中加入饱和亚硫酸钠洗涤，随后用二氯甲烷萃取三次，将有机相合并，经无水硫酸钠固体干燥后，旋干有机溶剂得到化合物2即5-溴-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯；

步骤S2：将步骤S1所得产物化合物2加入到反应瓶中，再加入碱性有机溶剂，搅拌反应，TLC监控至原料反应完全，过滤，固体用有机溶剂洗涤，滤液减压抽干有机溶剂，剩余固体用乙酸乙酯溶解，稀酸溶液洗涤，水相合并后用乙酸乙酯萃取，合并有机相；经无水硫酸钠固体干燥后，旋干乙酸乙酯得到化合物1即5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯。

优选地，步骤S1中所述有机溶剂为四氯化碳、氯苯或环己烷中的一种，优选为四氯化碳。

优选地，步骤S1中所述5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯3、N-溴代丁二酰亚胺与偶氮二异丁腈的质量比为1:2～5:0.05～0.1。

优选地，步骤S1中的反应时间为12～30小时。

优选地，步骤S1中所述N-溴代丁二酰亚胺和偶氮二异丁腈混合后分5～10批次加入反应瓶中，每批次的间隔时间为1～3小时。

优选地，步骤S2中所述碱性有机溶剂为吗啉。

优选地，步骤S2中所述化合物2与碱性有机溶剂的质量比为1:2～10。

优选地，步骤S2中的反应温度为0～100℃，反应时间为12～24小时。

优选地，步骤S2中所述稀酸溶液为稀硫酸、稀硝酸、稀盐酸、柠檬酸、单宁酸、乙酸、甲酸或磷酸中的一种，优选为稀盐酸。

优选地，步骤S2中所述稀酸溶液的浓度为1～5mol/L。

与现有技术相比，本发明的优点如下：

1)通过溴代反应和碱性水解反应得到目标产物，避免在反应中使用昂贵的氧化试剂，两步反应的条件温和，安全易于控制。

2)反应中使用的原料和所用试剂均为工业品，有效降低生产成本，而且反应中的有机溶剂均可回收重复使用。

3)溴代反应后产物无需提纯即可直接用于下一步水解反应，而且各步反应后处理和操作简单，可适用于工业化生产。

4)碱性有机溶剂中水解反应副产物较少，产物收率高，两步反应的总收率可达86％。

附图说明

图1为实施例1制得的5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的核磁共振氢谱图；

图2为实施例1制得的5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1

向反应瓶中加入5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物3，10g)，再加入150mL四氯化碳，随后加热搅拌升温至80℃，将N-溴代丁二酰亚胺(NBS，25g)和偶氮二异丁腈(AIBN,0.8g)混合后分5批次加入反应瓶中，每批次间隔时间为2小时，保温搅拌反应24小时后冷却至室温旋蒸回收四氯化碳，向圆底烧瓶内的剩余固体中加入250mL饱和亚硫酸钠洗涤，随后用二氯甲烷(每次约120mL)萃取三次，将有机相合并，经无水硫酸钠固体干燥后，旋干有机溶剂得到白色固体化合物2即5-溴-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯，17g，直接用于下一步。

将上述制得的产物5-溴-2-(二溴甲基)苯甲酸甲酯(化合物2，17g)加入到反应瓶中，再加入吗啉溶剂85g，升温至50℃搅拌反应，TLC监控至原料反应完，过滤，固体用少量吗啉洗涤，滤液减压抽干回收吗啉溶剂，剩余固体用乙酸乙酯50mL溶解，3M盐酸溶液洗涤(两次，每次50mL)，水相合并后用乙酸乙酯30mL萃取，合并有机相，经无水硫酸钠固体干燥后，旋干乙酸乙酯后用乙醇和石油醚混合物重结晶得到白色固体化合物1即5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯，9.1g，收率为86％。

以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

本发明公开了一种5-溴-2-甲酰基苯甲酸甲酯的制备方法，其具体过程为：由反应式II化合物3溴代反应合成化合物2；由反应式I化合物2在碱性有机溶剂中水解反应合成化合物1，具体合成路线为：

本发明操作简单、反应条件温和且成本低廉，通过溴代反应和碱性水解反应得到目标产物，避免在反应中使用昂贵的氧化试剂，两步反应的条件温和，安全易于控制。反应中使用的原料和所用试剂均为工业品，有效降低生产成本，而且反应中的有机溶剂均可回收重复使用。