S100A11蛋白作为糖尿病生物标记物及治疗靶点的应用

技术领域

本发明涉及医药生物领域，尤其是涉及S100A11蛋白作为糖尿病生物标记物及治疗靶点的应用。

背景技术

城市化和工业化的进程加快，人们生活方式和饮食结构的日益西化，导致肥胖症发病率急剧上升。肥胖作为慢性代谢性疾病的关键因素之一，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、糖尿病（T2DM）、心血管疾病呈快速增长趋势。糖尿病是由遗传和环境因素引起的代谢紊乱，与机体胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱密切相关。胰岛素抵抗是指指生理剂量胰岛素介导靶器官（肝脏、肌肉及脂肪）敏感性下降和生物学效应减弱的一种病理生理状态。然而，由于发病机制尚未明确，临床上仍缺乏有效而特异的糖尿病治疗药物。

S100A11蛋白是典型的同型二聚体S100家族成员，属于钙离子结合蛋白，在调节酶活性，蛋白质磷酸化以及钙稳态中发挥关键作用。S100A11在皮肤、胎盘、心脏、肾脏、肝脏、骨骼肌、结肠等多个器官和组织中广泛表达。S100A11在细胞生长和增殖方面具有双重调节功能，广泛参与胞吞与胞吐、调控酶活性、炎症反应以及DNA损伤与修复等。此外S100A11的异常高度表达与肝细胞癌、肾透明细胞癌、胰腺癌等多种肿瘤的不良预后有关。有趣的是，S100A11在食管癌和膀胱癌中S100A11低度表达，S100A11的缺失与膀胱癌、卵巢癌的病程中与不良预后高度相关。目前对S100A11蛋白功能的研究主要集中在骨关节炎和各种肿瘤及代谢方向，暂时尚无报道S100A11与糖尿病的关系。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。

本发明提供了S100A11蛋白作为糖尿病生物标记物的应用。

为了实现本发明目的，本发明提供了S100A11蛋白作为糖尿病生物标记物的应用。发明人前期研究发现，在瘦素受体缺乏型（db/db）小鼠自发性二型糖尿病模型肝脏中S100A11表达显著上调。

本发明还提供S100A11蛋白作为糖尿病治疗靶点的应用。本研究发现腺相关病毒过表达肝脏S100A11可以促进小鼠胰岛素抵抗及糖耐量受损，导致肝脏脂质沉积，并增加肝脏及脂肪重量。、

本发明第一方面，本发明的一个实施例提供了S100A11蛋白在制备预防、改善、治疗或辅助治疗糖尿病制剂中的应用。

根据本发明的实施例，所述糖尿病为瘦素受体缺乏的自发性糖尿病。

根据本发明的实施例，所述制剂用于增强S100A11蛋白表达，所述制剂用于以下用途中的至少一种：

降低胰岛素敏感度；

减少葡萄糖耐量；

增加脂肪含量。

根据本发明的实施例，所述脂肪包括肝脏脂肪、附睾脂肪和皮下脂肪。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了S100A11作为糖尿病的生物标记物中的应用。

根据本发明的实施例，所述糖尿病为瘦素受体缺乏的自发性糖尿病。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了定量检测S100A11的试剂在制备糖尿病诊断试剂盒中的应用。

根据本发明的实施例，所述定量检测S100A11的试剂检测S100A11在基因或蛋白水平上的表达。

根据本发明的实施例，所述诊断糖尿病包括：

采集实验组样品；

通过定量检测S100A11的试剂，测定所述实验组样品中的S100A11表达水平；

将实验组S100A11表达水平与对照组对比，确定实验组是否患有糖尿病。

根据本发明的实施例，与对照组相比，若S100A11表达水平降低，则确定患有糖尿病。根据本发明的实施例，所述糖尿病为瘦素受体缺乏的自发性糖尿病。

根据本发明的实施例，所述对照组为健康样品。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了一种制备预防、改善、治疗或辅助治疗糖尿病的制剂，其活性成分为S100A11。

根据本发明的实施例，该制剂含有S100A11及其药学上可接受的辅料。

本发明又一方面，本发明的一个实施例提供了一种评价诊断糖尿病的系统，，包括检测装置和比对装置；

其中，检测装置用于检测实验组的S100A11水平；

比对装置用于将实验组S100A11表达水平与对照组对比，确定实验组是否患有糖尿病。

本发明的有益效果在于：

S100A11蛋白的表达量与糖尿病存在相关性，并发现S100A11蛋白能够促进胰岛素抵抗，增加肝脏脂滴积累以及增加肝脏及脂肪的重量。本发明为研究治疗糖尿病的新型药物提供了一个新的靶点。

附图说明

图1为db/db小鼠肝脏中S100A11的表达情况。其中A是mRNA水平，B是蛋白水平；小鼠数量N＝5。

图2为尾静脉注射过表达腺相关病毒后，糖耐量（A和B）和胰岛素耐量（C和D）的变化情况；小鼠数量N＝8。

图3为尾静脉注射过表达腺相关病毒后，A-D分别是小鼠体重、肝脏、内脂脂肪和皮下脂肪的重量变化情况；小鼠数量N＝8。

图4为尾静脉注射过表达腺相关病毒后肝脏病理切片图（A-D）。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

本发明使用的自发性糖尿病模型小鼠瘦素缺乏小鼠（db/db）（购自南京模式动物中心）。

实施例1

选取8周龄自发性糖尿病模型瘦素受体缺乏小鼠（db/db）及相同周龄野生型对照小鼠（购自南京模式动物中心），使用普通饲料喂养4周。分别检测db/db小鼠肝脏中S100A11在RNA水平和蛋白水平上的表达情况。

结果发现，db/db肝脏中S100A11表达mRNA和蛋白高于对照小鼠（图1）。

实施例2

构建肝脏S100A11特异性过表达腺相关病毒AAV-8（购自维真生物），以2*10

结果发现，与对照小鼠相比，腺相关病毒过表达S100A11后出现明显的胰岛素敏感性降低。葡萄糖耐量受损情况（图2）。

实施例3

对注射GFP腺相关病毒以及S100A11腺相关病毒的小鼠监测体重，在注射病毒后第24天解剖小鼠，对肝脏以及各种脂肪组织进行称重。

结果发现，过表达 S100A11组小鼠体重明显增加，肝脏、附睾脂肪和皮下脂肪均显著增加（图3）。

实施例4

将腺相关病毒过表达小鼠的肝脏制作石蜡切片，使用苏木素-伊红（HE）染色以观察肝脏病理变化，并制作了肝脏冰冻切片并通过油红O染色观察肝内脂滴数量。

结果发现，相比于对照小鼠，S100A11过表达小鼠肝脏炎症细胞聚集、并伴有大量脂肪空泡生成（图4）。

上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所述技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。