一种奥希替尼中间体的合成方法

技术领域

本发明涉及一种奥希替尼中间体的合成方法，属于药物中间体合成的技术领域。

背景技术

肺癌是世界前10位癌症中的头号杀手，2017年我国肺癌人数达到80万，死亡人数70万，占癌症死占所有癌症死亡人数的四分之一。预计到2025年，我国每年死因是肺癌的人数达到100万人。其中非小细胞肺癌占肺癌的80％。

EGFR阳性突变在非小细胞肺癌中比较常见，因此相应而生了EGFR抑制剂。为靶向治疗药物。

一代EGFR-TKI抑制剂药物：与EGFR可逆性结合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代EGFR-TKI药物：多为多靶点小分子药物，能与EGFR酪氨酸形成共价键，形成不可逆性结合，同时对ErbB家族其他成员(如ErbB-2、ErbB-4)产生抑制活性。主要包括阿法替尼和达可替尼；三代EGFR-TKI药物：高度选择性T790M突变小分子抑制剂，主要包括奥希替尼和阿美替尼。

三代EGFR抑制剂在巨大的需求和瞩目下应运而生，2015年横空出世的奥希替尼俘粉无数，显着的疗效受到了业界抑制好评，其研发代号9291在行业享誉盛名。奥希替尼除了能够解决T790M突变耐药突变的情况；还能靶向EGFR基因突变(包括18，19，21突变)，扮演一代抑制剂的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱，皮疹等副作用更小；最为关键的是，它还对于脑转移有效。副作用小、疗效显着、目标人群精准、对脑转移有效，奥希替尼完美解决了吉非替尼等一代抑制剂的三个问题。

奥希替尼中间体的化学名为4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，奥希替尼中间体的合成方法报道主要有以下几种：

方法一：将4-氟-2-甲氧基苯胺-15℃溶于浓硫酸，使混合液中固体全部溶解，缓慢加入溶于浓硫酸的硝酸钾溶液，于此温度下继续搅拌2h，此反应液倒入冰水中，加入NaOH，调节pH8.0-9.0，剧烈搅拌析出固体，抽滤，得黄色固体4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，反应方程式如下：

此方法主要缺点在于主原料价格昂贵，且硝化时氨基容易被氧化，导致收率较低，纯化难度大，成本较高。

方法二：将4-氟-2-甲氧基苯胺溶于乙酸乙酯，加入浓硫酸后，再加入硝酸胍反应，得到产品，反应方程式如下：

此方法对于主原料的氨基影响不大，因此收率上比方法一要高，但是同样因为主原料价格昂贵，且硝酸胍价格也不低，导致生产成本会很高。

方法三：以4，6-二氟-1，3-二硝基苯为原料，跟甲醇反应生成4-氟-6-甲氧基-1，3-二硝基苯，后用连二亚硫酸钠还原1位上的硝基得到产品，反应方程式如下：

此方法原料更加昂贵，且市场不易得。

因此，急需出现一种能克服上述技术问题的奥希替尼中间体的合成方法。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种奥希替尼中间体的合成方法，解决了现有技术中奥希替尼中间体的合成方法存在原材料价格昂贵且市场不易得、工艺复杂和收率低的问题。

本发明的一种奥希替尼中间体的合成方法，其特殊之处在于包括以下步骤：

1)取3-氟苯甲醚作为起始原料，添加到浓硫酸中，在低温环境下滴加浓硝酸，滴加完毕后，进行第一次升温搅拌，后将体系注入冰水中淬灭，然后进行第二次升温搅拌，过滤得产品3-氟-4，6-二硝基苯甲醚(中间体1)，反应方程式如下：

所述浓硫酸浓度为95％～98％，浓硝酸浓度为65％～98％

所述3-氟苯甲醚、浓硫酸、浓硝酸三者的质量比范围为：1：(4.8-6.5)：(1.1-1.8)；

所述在低温环境下滴加浓硝酸，低温环境为-20～10℃；

所述第一次升温搅拌为升温至20～25℃搅拌3～5小时；

所述升温搅拌后，控制温度10～20℃，将体系注入冰水中淬灭；

所述第二次升温搅拌为控制温度30～35℃搅拌2～3小时；

2)将第一步所得化合物3-氟-4，6-二硝基苯甲醚加入到水中，再加入碱，升温，分批加入弱还原剂，保温搅拌至反应终点，过滤后得到粗品，再依次进行洗涤、用甲醇重结晶、低温析晶过滤、烘干，最终得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，反应方程式如下：

所述步骤2)中所述升温为升至40～50℃；

所述步骤2)中弱还原剂为连二亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠中的任意一种；

所述步骤2)中洗涤采用纯水40～50℃搅拌洗涤产品三次；

所述步骤2)中甲醇重结晶采用50～55℃热溶解后；

所述步骤2)中低温析晶是在10～15℃下析晶三小时。

所述3-氟-4，6-二硝基苯甲醚、水、碱、弱还原剂四者的质量比范围为：1：(5～6)：(0.8～1.2)：(1.6～2.5)

采用上述合成方法制得的奥希替尼中间体。

本发明的一种奥希替尼中间体的合成方法，有益效果分析如下：

1、合成中间体1的起始原料为3-氟苯甲醚，在硝化过程中没有敏感基团，由于基团良好的定位效应，硝化反应彻底；

2、本发明步骤1)的溶剂优选浓硫酸，浓硫酸是一种优良的硝化反应溶剂，起始原料在其内的硝化反应进行彻底，有效促进了反应的进行；

3、本发明步骤1)的硝化试剂选择为浓硝酸，价格低廉，且硝化效果比较好，反应时间短，收率较高；

4、本发明步骤2)的溶剂优选为水，水对还原剂连二亚硫酸钠溶解性极好，原料在其内的溶解性好，有效促进了反应的进行；

5、本发明步骤2)的还原剂为连二亚硫酸钠，连二亚硫酸钠还原比较平稳，选择性好；

6、本发明步骤2)的重结晶溶剂为甲醇，甲醇为重结晶溶剂收率高，甲醇价格低廉，产品在高温时溶解度良好，低温时溶解度较差，甲醇作为产品的重结晶溶剂去杂效果良好。

本发明的一种奥希替尼中间体—4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的合成方法简单，反应流程短，起始物料价格便宜且市场易得，经过简单纯化之后，得到纯产品，反应时间短，工艺简单，反应条件温和，控制方便，两步反应均未使用有机溶剂，成本较低，两步的收率都比较高，产品中没有较大杂质，纯度高。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

1)3-氟-4，6-二硝基苯甲醚(中间体1)的制备

在1L反应瓶中，加入98％浓硫酸792g，搅拌下分批加入3-氟苯甲醚160g，搅拌均匀后，降温至-10℃～-5℃，控制温度-10～0℃滴加浓硝酸(98％)183g，滴加完毕搅拌10分钟，升温至常温20～25℃，搅拌3小时。点板(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，将体系缓慢滴入1500mL冰水中，控制温度小于20℃，滴加完毕后，控制温度30～35℃搅拌3小时。过滤，滤饼用少量水淋洗，烘干得到土黄色产品246.9g。纯度98.5％，收率90％。

2)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备

在1L反应瓶中，加入300mL水，搅拌下加入60g上述制备3-氟-4，6-二硝基苯甲醚，加入浓氨水68g，搅拌下分三批加入连二亚硫酸钠96.7g，控制温度45～50℃，搅拌三小时后点板，(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，过滤，滤饼用100g*3纯化水40～50℃打浆三次，过滤后。用500g甲醇重结晶，50～55℃热溶解后，10～15℃析晶三小时过滤，烘干得到精品43.9g，收率85％，纯度99.6％。

实施例2

1)3-氟-4，6-二硝基苯甲醚(中间体1)的制备

在1L反应瓶中，加入98％浓硫酸792g，搅拌下分批加入3-氟苯甲醚160g，搅拌均匀后，降温至-10℃～-5℃，控制温度-10～0℃滴加浓硝酸(95％)210g，滴加完毕搅拌10分钟，升温至常温20～25℃，搅拌3小时。点板(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，将体系缓慢滴入1500mL冰水中，控制温度小于20℃，滴加完毕后，控制温度30～35℃搅拌3小时。过滤，滤饼用少量水淋洗，烘干得到土黄色产品230g。纯度97.8％，收率83.8％。

2)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备

在1L反应瓶中，加入300mL水，搅拌下加入60g上述制备3-氟-4，6-二硝基苯甲醚，加入浓氨水75mL，搅拌下分三批加入连二亚硫酸钠96.7g，控制温度45～50℃，搅拌三小时后点板，(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，过滤，滤饼用100g*3纯化水40～50℃打浆三次，过滤后。用500g甲醇重结晶，50～55℃热溶解后，10～15℃析晶三小时过滤，烘干得到精品42.3g，收率82％，纯度99.5％。

实施例3

1)3-氟-4，6-二硝基苯甲醚(中间体1)的制备

在1L反应瓶中，加入95％浓硫酸900g，搅拌下分批加入3-氟苯甲醚160g，搅拌均匀后，降温至-10℃～-5℃，控制温度-10～0℃滴加浓硝酸(65％)280g，滴加完毕搅拌10分钟，升温至常温20～25℃，搅拌3小时。点板(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，将体系缓慢滴入1500mL冰水中，控制温度小于20℃，滴加完毕后，控制温度30～35℃搅拌3小时。过滤，得到土黄色固体216g，纯度97.5％，收率78.7％。

2)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备

在1L反应瓶中，加入360mL水，搅拌下加入60g上述制备3-氟-4，6-二硝基苯甲醚，加入碳酸钾50g，搅拌下分三批加入亚硫酸钠120g，控制温度45～50℃，搅拌三小时后点板，(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，过滤，滤饼用100g*3纯化水40～50℃打浆三次，过滤后。用500g甲醇重结晶，50～55℃热溶解后，10～15℃析晶三小时过滤，烘干得到精品40.8g，收率79％，纯度99.1％。

实施例4

1)3-氟-4，6-二硝基苯甲醚(中间体1)的制备

在1L反应瓶中，加入98％浓硫酸400mL，搅拌下分批加入3-氟苯甲醚160g，搅拌均匀后，降温至-10℃～-5℃，控制温度0～10℃滴加浓硝酸(98％)183g，滴加完毕搅拌10分钟，升温至常温20～25℃，搅拌3小时。点板(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，将体系缓慢滴入1500mL冰水中，控制温度小于20℃，滴加完毕后，控制温度30～35℃搅拌3小时。过滤，滤饼用少量水淋洗，烘干得到深棕色略发粘产品239g。纯度90％，收率87％。

2)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备

在1L反应瓶中，加入300mL水，搅拌下加入60g上述制备3-氟-4，6-二硝基苯甲醚，加入浓氨水75mL，搅拌下分三批加入硫代硫酸钠108g，控制温度45～50℃，搅拌三小时后点板，(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，过滤，滤饼用100g*3纯化水40～50℃打浆三次，过滤后。用500g甲醇重结晶，50～55℃热溶解后，10～15℃析晶三小时过滤，烘干得到精品33g，收率63.9％，纯度98.5％。

实施例5

1)3-氟-4，6-二硝基苯甲醚(中间体1)的制备

在1L反应瓶中，加入98％浓硫酸400mL，搅拌下分批加入3-氟苯甲醚160g，搅拌均匀后，降温至-10℃～-5℃，控制温度-10～0℃滴加浓硝酸(98％)183g，滴加完毕搅拌10分钟，升温至常温20～25℃，搅拌3小时。点板(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，将体系缓慢滴入1500mL冰水中，控制温度小于20℃，滴加完毕后，控制温度30～35℃搅拌3小时。过滤，滤饼用少量水淋洗，烘干得到土黄色产品246.9g。纯度98.5％，收率90％。

2)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的制备

在1L反应瓶中，加入300mL水，搅拌下加入60g上述制备3-氟-4，6-二硝基苯甲醚，加入浓氨水75mL，搅拌下分三批加入连二亚硫酸钠120g，控制温度45～50℃，搅拌三小时后点板，(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝2：1)，反应完毕，过滤，滤饼用100g*3纯化水40～50℃打浆三次，过滤后。用500g甲醇重结晶，50～55℃热溶解后，10～15℃析晶三小时过滤，烘干得到精品36g，收率69.7％，纯度96％。

本发明的一种奥希替尼中间体—4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺的合成方法简单，反应流程短，起始物料价格便宜且市场易得，经过简单纯化之后，得到纯产品，反应时间短，工艺简单，反应条件温和，控制方便，两步反应均未使用有机溶剂，成本较低，两步的收率都比较高，产品中没有较大杂质，纯度高。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。