一种合成亚氨基芪的方法

技术领域

本发明涉及一种合成亚氨基芪的方法。

背景技术

亚氨基芪，是一种医药中间体，是合成抗癫痫药药品卡马西平、奥卡西平等的重要原料。近年来，卡马西平和奥卡西平需求量增加，因此，研究亚氨基芪新的高效合成工艺路线具有重要的意义。

目前，文献报道的亚氨基芪的制备方法比较多，其中具有代表性的包括：苏为科等（CN101307021A）以亚氨基二苄为原料，高温催化加氢制备亚氨基芪，该合成方法原料成本较高、反应安全性较差；俞锋等（CN1616433A）由邻硝基甲苯为原料的多步合成法，经偶合、环化得到亚氨基芪，总收率约40％，该方法收率不高，反应工艺复杂，杂质较多；宋国强等（CN103113302A）提出一步合成亚氨基芪，由1-苯基吲哚出发，经多聚磷酸（PPA）催化得到目标产物亚氨基芪，该方法操作简单，但具有反应时间长，收率低等缺点。

综上所述，目前亚氨基芪的合成工艺中，存在原料成本高或收率低或反应工艺复杂等不足，研究并开发其新的合成工艺具有很大的应用价值。

发明内容

针对现有技术存在的上述技术问题，本申请的目的在于提供一种合成亚氨基芪的方法，本发明的方法通过使用复合酸性催化体系进行反应，具有收率高、反应时间短和工艺简单等优点。

本发明采用多聚磷酸、磷酸、五氧化二磷等中的一种或多种，与硫酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸等中的一种或多种进行复合，作为复合酸性催化体系。本发明的方法在进行反应时，不需要有机溶剂。

在Emma-Claire Elliott等（Organic & Biomolecular Chemistry,2013,11(48):8426-34）的报道中，1-苯基吲哚在酸催化作用下质子化得到1-苯基-3H-吲哚离子，通过加成PPA的阴离子而形成1-苯基吲哚-2-醇，然后在氮原子上使1-苯基吲哚-2-醇质子化，破坏C-N键，得到碳正离子，碳正离子在邻位进行分子内亲电取代芳基的位置，形成二氢亚氨基芪，再通过PPA消除得到亚氨基芪。在此基础上宋国强等（CN103113302A）研究了1-苯基吲哚在多聚磷酸催化下合成亚氨基芪，但是其产物收率能达到48%。

本申请在研究时发现仅使用硫酸、甲磺酸等单一酸作为催化剂没有很好的得到目标物。本申请使用不同的酸进行复合，即是将含磷类酸性物质与含硫类酸性物质复合，形成的复合酸性催化体系用于催化合成亚氨基芪，获得了较高的收率。通过对反应条件的优化筛选，进一步提高反应的选择性和收率，产物收率最高达到83.4%，纯度为99%，同时降低反应时间和反应所需的温度，取得了良好的技术效果。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于以1-苯基吲哚为起始原料，在复合酸性催化体系的作用下，1-苯基吲哚发生分子内重排反应生成亚氨基芪；其中，所述复合酸性催化体系是由含磷类酸性物质与含硫类酸性物质混合而成，含磷类酸性物质为多聚磷酸、磷酸、五氧化二磷中的一种或多种，含硫类酸性物质为硫酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于包括以下步骤：将1-苯基吲哚加入反应器中，再加入复合酸性催化体系，搅拌，升温至60-120℃的反应温度下密闭反应4-10小时，TLC监测反应进程；反应结束后，反应液经后处理，即得到亚氨基芪产物；其中，1-苯基吲哚与复合酸性催化体系中的含磷类酸性物质及含硫类酸性物质的摩尔比为1 : 2-10 :0.5-5。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于所述含磷类酸性物质为多聚磷酸，含硫类酸性物质为甲基磺酸。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于1-苯基吲哚与复合酸性催化体系中的含磷类酸性物质、含硫类酸性物质的摩尔比为1 : 4-6 : 2-4。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于反应温度为80-100℃，反应时间为5-8小时。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于反应液经后处理的过程为：将反应液冷却后用碱液调节pH=8~9，然后用有机溶剂萃取、分液，所得有机相减压旋蒸浓缩后，浓缩残余物用石油醚重结晶获得目标物亚氨基芪。

所述的一种合成亚氨基芪的方法，其特征在于所述碱液为碳酸氢钠饱和水溶液，有机溶剂为乙酸乙酯。

相对于现有技术，本发明的有益效果是：

本发明将含磷类酸性物质与含硫类酸性物质共同使用形成复合酸性催化体系，该催化体系用于催化合成亚氨基芪，同时优化了相应的反应条件，缩短了反应时间，减少了副反应的发生，因而具有产物收率高和反应时间短等优点，产物收率最高达到83.4%，纯度为99%，取得了良好的技术效果。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：

一种亚氨基芪的方法，以1-苯基吲哚原料，操作步骤:

在250mL的三口烧瓶中，加入原料1-苯基吲哚19.3g（0.1mol），再加入多聚磷酸135.2g（0.4mol）和甲基磺酸28.8g（0.3mol），升温至90℃，搅拌，并在90℃下密闭反应7小时，TLC监测反应进程。

待反应结束，将反应液冷却至30-40℃倒入0℃碳酸氢钠饱和水溶液中，调节pH=8-9，然后用乙酸乙酯萃取获得有机相，反复萃取三次，再用无水硫酸钠干燥、减压旋蒸浓缩后倒入200mL石油醚中重结晶，获得目标产物亚氨基芪。产物熔点：196.8-197.2℃。产物收率为83.4%，纯度为99%。

实施例2：

实施例2的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例2中将多聚磷酸的投料量替换为0.3mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:3:3”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为54.3%，纯度为99%。

实施例3：

实施例3的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例3中将多聚磷酸的投料量替换为0.5mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:5:3”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为71.9%，纯度为99%。

实施例4：

实施例4的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例4中将多聚磷酸的投料量替换为0.6mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:6:3”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为69.5%，纯度为99%。

实施例5：

实施例5的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例5中将多聚磷酸的投料量替换为0.7mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:7:3”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为53.9%，纯度为99%。

实施例6：

实施例6的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例6中将甲基磺酸的投料量替换为0.1mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:4:1”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为52.9%，纯度为99%。

实施例7：

实施例7的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例7中将甲基磺酸的投料量替换为0.2mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:4:2”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为78.3%，纯度为99%。

实施例8：

实施例8的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例8中将甲基磺酸的投料量替换为0.4mol，使得原料液中1-苯基吲哚与多聚磷酸、甲基磺酸的摩尔比变为1:4:4”其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为80.7%，纯度为99%。

实施例9：

实施例9的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例9将反应温度替换为70℃”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为46.8%，纯度为99%。

实施例10：

实施例10的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例10将反应温度替换为80℃”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为69.7%，纯度为99%。

实施例11：

实施例11的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例11将反应温度替换为100℃”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为72.4%，纯度为99%。

实施例12：

实施例12的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例12将反应温度替换为110℃”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为31.2%，纯度为99%。

实施例13：

实施例13的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例13将反应时间替换为5小时”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为65.1%，纯度为99%。

实施例14：

实施例14的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例14将反应时间替换为6小时”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为79.1%，纯度为99%。

实施例15：

实施例15的实验过程重复实施例1，不同之处仅在于“实施例15将反应时间替换为8小时”，其它条件和操作过程同实施例1，最终获得目标产物亚氨基芪。产物收率为73.5%，纯度为99%。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。