一种芳氧基喹啉类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一种芳氧基喹啉类化合物的制备方法。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要的地位，参与调节体内细胞生长、分化、死亡等一系列过程，它们功能的失调则会引发生物体内的一系列疾病。已有资料表明，超过50％的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成及肿瘤化疗抗性密切相关。

靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinases inhibitor,TKI)不仅可以通过上游多种靶点的抑制增强抗肿瘤的效果，也可能延缓或减少抗肿瘤药物耐药性产生的可能性，同时可以相对避免多药联合而导致的药物相互作用。

国内批准上市的国内批准上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂品种多个，分别是甲磺酸阿帕替尼、达沙替尼、苹果酸舒尼替尼、吉非替尼、盐酸埃克替尼、甲磺酸伊马替尼、盐酸厄洛替尼、安罗替尼、呋喹替尼、尼洛替尼。其中一类新药有甲磺酸阿帕替尼、盐酸埃克替尼、吡咯替尼、安罗替尼、呋喹替尼共5个，针对不同的适应症。

芳氧基喹啉类化合物作为具有选择性的蛋白酪氨酸蛋白激酶抑制剂能体现较好的抗肿瘤活性，研究结果见PCT专利(WO2012171487A1)。

然而，现有技术中制备的芳氧基喹啉类化合物存在合成路线长、成本高、产物纯度和收率低，不适合工业化生产的问题。因此，迫切需要研发一种合成路线短、成本低、产物纯度和收率高，适合工业化生产的芳氧基喹啉类化合物制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成路线短、成本低、收率高、适合工业化生产的芳氧基喹啉类化合物的制备方法。

本发明所述的芳氧基喹啉类化合物如式(I)所示。

本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法：

Ar为芳基或氮杂芳基，并可被卤素，C

所述的方法还任选地包括步骤(1)：

用起始原料4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇(CAS：205448-31-3)进行反应，得到化合物1；

在在所述步骤(1)中，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；

在所述步骤(1)中，所述的反应的可在有或无酸存在下进行，所述的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、三氟乙酸、冰醋酸；

在所述步骤(1)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合；

在所述步骤(1)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合；

在所述步骤(1)中，所述式起始原料与化合物1-N-Boc-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶的投料摩尔比为1-0.1～100。

所述的方法还任选地包括步骤(2)：

用化合物1进行反应，得到化合物2；

在所述步骤(2)中，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；

在所述步骤(2)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、乙腈、乙酸乙酯、氯苯、无水乙醇、石油醚、或其组合；

在所述步骤(2)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸铵、或其组合；

在所述步骤(2)中，所述化合物1与化合物2-氟-4-硝基苯酚的投料摩尔比为1-0.1～100。

所述的方法还任选地包括步骤(3)：

用化合物2进行反应，得到化合物3；

在所述步骤(3)中，所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时；

在所述步骤(3)中，所述的反应的催化剂选自：铂、钯、镍、铁粉等或铂、钯、镍、铁和碳的组合物；

在所述步骤(3)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、石油醚、或其组合；

在所述步骤(3)中，所述的反应的可在有或无酸存在下进行，所述的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、甲酸铵、三氟乙酸、冰醋酸、草酸、氯化铵；

在所述步骤(3)中，所述式化合物2与酸的投料摩尔比为1-0.1～100。

所述的方法还任选地包括步骤(4)：

用式化合物3与式(A)化合物反应，得到化合物4；

Ar为芳基或氮杂芳基，并可被卤素，C

在所述步骤(4)中，述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；

在所述步骤(4)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；

在所述步骤(4)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合；

在所述步骤(4)中，所述式化合物3与式A化合物的投料摩尔比为1-0.1～100。

所述的方法还任选地包括步骤(5)：

用化合物4进行反应，得到化合物5；

Ar为芳基或氮杂芳基，并可被卤素，C

在所述步骤(5)中，所述的反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～12小时；

在所述步骤(5)中，所述的反应条件是HCl、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。

所述的方法还任选地包括步骤(6)：

用化合物5与化合物62-氯-N-甲基乙酰胺反应，得到式(I)化合物；

Ar为芳基或氮杂芳基，并可被卤素，C

在所述步骤(6)中，所述的反应温度为0℃～150℃，反应时间1～12小时；

在所述步骤(6)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；

在所述步骤(6)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合；

在所述步骤(6)中，所述化合物5与化合物6的投料摩尔比为1-0.1～100。

具体实施方式

经过长期深入的研究，对比合成路线，最终确定了从4-氯-6-甲氧基-7-喹啉醇(CAS：205448-31-3)为起始原料制备化合物，得到了芳氧基喹啉类化合物的合成方法。所述的合成方法适合工业化生产、产物纯度高、合成路线短等优点，因此非常适合用于生产芳氧基喹啉类化合物。基于上述发现，发明人完善了本发明。本方法所得的化合物，采用氢谱、质谱鉴定。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1：

合成步骤：

步骤(1)取代反应：

将DMF 5-1.5L和无水碳酸钾0.84-2.52KG加入至反应器(配有氯化钙干燥管装置)；温度控制在15～40℃，再加入1-N-Boc-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶1.68-5.04KG和起始原料1-3KG；温度控制在40℃～60℃，反应约10～16h，反应完毕；将体系倒入10倍投料量水中，加入5倍投料量的乙酸乙酯萃取，分液；水层用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并加入无水硫酸钠约1-3KG，搅拌约30分钟；过滤，滤液用旋转蒸发仪旋蒸并干燥，得粗品；将粗品和乙酸乙酯加入至反应器中，加热使固体完全溶解，冷却至析晶，减压抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，抽干后将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得1.17-3.5KG中间体1，呈淡黄色粉末。收率：60％。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm)：

δ8.53(1H),δ7.02(1H),δ7.35(1H),δ7.08(1H),δ2.05(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.49(2H),δ3.49(2H),δ3.86(2H),δ3.92(3H),δ1.42(3H),δ1.42(3H),δ1.42(3H)

m/z＝406.17(M+H)

步骤(2)取代反应：

温度控制在15～20℃，向反应釜中加入中间体1 1.17-3.5KG，2-氟-4-硝基苯酚0.89-2.68KG和氯苯580-1740ml，开启搅拌，加入DIEA 1.3-3.9L；温度控制在130℃～150℃回流18h；冷却至室温加入10倍投料量的乙酸乙酯，用1M NaOH溶液洗有机相，直到水相无色，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，加乙醚重结晶，得1.2-3.6KG中间体2，呈土黄色粉末。收率：80％。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm)：

δ9.03(1H),δ7.73(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ7.05(1H),δ7.59(1H),δ7.89(1H),δ2.05(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.49(2H),δ3.49(2H),δ3.86(2H),δ3.92(3H),δ1.42(3H),δ1.42(3H),δ1.42(3H)

m/z＝527.21(M+H)

步骤(3)钯碳还原反应：

将中间体2 1.2-3.6KGg和无水乙醇7.14-21.42L加入到反应釜中；加入甲酸铵559-1677g，再加入钯碳119-357g，将体系升温到50～90℃，反应1-3小时，反应完毕；过滤，滤渣用适量无水乙醇洗涤；滤液用旋转蒸发仪旋干，分别用适量的二氯甲烷和水洗涤，合并二氯甲烷液，减压旋干，得粗品；向旋转瓶中加入粗品和适量的乙酸乙酯，开启旋转蒸发仪，溶解后冷却析晶，滤饼用适量的乙酸乙酯洗涤并抽干，将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得897.5-2690g中间体3，呈类白色粉末。收率：80％。熔点m.p.163.5-165.6℃。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ5.28(1N-H),δ9.03(1H),δ6.73(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.64(1H),δ7.59(1H),δ6.37(1H),δ2.05(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.49(2H),δ3.49(2H),δ3.86(2H),δ3.92(3H),δ1.42(3H),δ1.42(3H),δ1.42(3H)

m/z＝497.23(M+H)

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(4-苯甲基氨基甲酰基)环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：80％。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.05(1-NH),δ10.05(1-NH),δ2.02(1H),δ2.02(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ6.89(1H),δ9.03(1H),δ7.07(1H),δ7.15(1H),δ7.44(1H),δ7.30(1H),δ7.10(1H),δ7.44(1H),δ7.10(1H),δ2.05(1H),δ1.65(2H),δ1.65(2H),δ3.34(2H),δ3.34(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ2.35(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H),δ3.73(3H)

m/z＝698.31(M+H)

步骤(5)取代反应：

在氮气保护下，在反应釜中加入HCl/乙酸乙酯(2.0mol/L)5-15L，慢慢加入中间体41-3KG；反应至2-5小时，减压抽滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤；将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得中间体5885-2655g，呈类白色粉末。收率：93％。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.05(1-NH),δ10.05(1-NH),δ2.02(1H),δ2.02(1H),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ6.89(1H),δ7.07(1H),δ7.15(1H),δ7.44(1H),δ7.30(1H),δ7.10(1H),δ7.44(1H),δ7.10(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.74(2H),δ2.74(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ2.35(3H),δ3.73(3H),δ2.0(1-NH)

m/z＝598.26(M+H)

步骤(6)取代反应：

向反应釜中加入DMF 4.4-13.2L、碳酸钾7.92-23.76KG和中间体5约885-2655g，搅拌约20分钟后，加入碘化钾45-135g、2-氯-N-乙基乙酰胺约350-1050g；反应温度控制在10℃～50℃，反应6小时，过滤；滤饼用1.0-2.0倍量的DMF:无水乙醇(1:2)洗涤；滤饼再用10.0倍量的纯化水洗涤；将滤饼转移至反应釜中，再加一定量的乙酸乙酯和10.0倍量的纯化水，开启机械搅拌、加热，在80℃下使乙酸乙酯溶清；趁热静置、分液，取乙酸乙酯滤液用旋转蒸发仪减压浓缩至过饱和状态，倒出，搅拌冷却析晶；将固体置40-70℃干燥4～8小时；得530-1593g化合物，呈类白色粉末。收率：60％。熔点m.p.198.0-200.2℃。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.05(1-NH),δ10.05(1-NH),δ7.5(1-NH),δ2.02(1H),δ2.02(1H),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ6.89(1H),δ7.07(1H),δ7.15(1H),δ7.44(1H),δ7.30(1H),δ7.10(1H),δ7.44(1H),δ7.10(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.54(2H),δ2.54(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.35(3H),δ2.71(3H),δ3.73(3H)

m/z＝669.3(M+H)

实施例2：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(4-乙酰基苯基氨甲酰)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：80％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.75(1H),δ8.07(1H),δ7.75(1H),δ8.07(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.35(3H),δ2.71(3H),δ3.73(3H)

m/z：697.29(M+H)

实施例3：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(4-丁酰苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：76％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.72(1H),δ8.10(1H),δ7.72(1H),δ8.10(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.96(2H),δ1.51(2H),δ0.98(3H),δ2.80(3H),δ3.93(3H)

m/z：725.32(M+H)

实施例4：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(6-甲基吡啶-3-氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：75％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ9.92(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ8.16(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.21(1H),δ8.08(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.54(3H),δ2.80(3H),δ3.92(3H)

m/z：670.29(M+H)

实施例5：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(萘-2-基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：83％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.54(1H),δ8.42(1H),δ8.02(1H),δ7.80(1H),δ7.91(1H),δ7.63(1H),δ7.48(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.80(3H),δ3.92(3H)

m/z：705.30(M+H)

实施例6：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(6-乙基吡啶-3-氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：80％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ9.92(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ8.11(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.23(1H),δ8.01(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ3.40(2H),δ2.80(3H),δ3.92(3H),δ1.30(3H)

m/z：684.31(M+H)

实施例7：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(4-丁基-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：75％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.45(1H),δ7.14(1H),δ7.45(1H),δ7.14(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.55(2H),δ1.56(2H),δ1.33(2H),δ2.80(3H),δ3.92(3H),δ0.89(3H)

m/z：711.34(M+H)

实施例8：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(4-溴-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：80％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.52(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.52(1H),δ7.15(1H),δ7.52(1H),δ7.52(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.29(2H),δ2.80(3H),δ3.92(3H)

m/z：733.19(M+H)

实施例9：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-(4-丙氧基-苯基氨基甲酰基)-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：82％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ6.84(1H),δ7.15(1H),δ7.45(1H),δ6.84(1H),δ7.45(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ4.01(2H),δ3.29(2H),δ1.75(2H),δ2.80(3H),δ3.92(3H),δ0.99(3H)

m/z：713.32(M+H)

实施例10：

步骤(1)-(3)合成方法参照实施例1。

步骤(4)取代反应：

在反应釜中加入四氢呋喃3.55-10.65L、无水碳酸钾736-2210g、中间体3897.5-2690g，搅拌均匀后，加入纯化水2.4-7.1L，再加入1-[4-(3-氯丙基)-苯基氨基甲酰基]-环丙烷羰基氯648-1943g；控温在10℃～30℃，反应15～90分钟；反应完毕，向反应釜中缓慢加入10倍投料量的纯化水和12倍投料量的乙酸乙酯，搅拌萃取静置、分液；乙酸乙酯层置旋转蒸发仪，在70℃减压浓缩；搅拌冷却析晶，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤，抽干并干燥，得粗品；将粗品加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇洗涤，将滤饼置40～70℃干燥4～8小时；得1-3KG中间体4，呈类白色粉末。收率：77％。

步骤(5)-(6)合成方法参照实施例1。

1H-NMR(300MHZ,DMSO,TMS,ppm):

δ10.02(1-NH),δ10.02(1-NH),δ7.5(1-NH),δ9.03(1H),δ7.58(1H),δ7.59(1H),δ7.07(1H),δ7.30(1H),δ6.89(1H),δ7.15(1H),δ7.45(1H),δ7.15(1H),δ7.45(1H),δ7.15(1H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ2.44(2H),δ2.44(2H),δ1.46(2H),δ1.46(2H),δ3.86(2H),δ3.68(2H),δ3.29(2H),δ2.51(2H),δ1.90(2H),δ2.80(3H),δ3.92(3H)

m/z：731.29(M+H)

以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围；本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。