用于放射氟化的前体

分案申请

本申请为申请号2017800710479、申请日2017年11月17日、题为“用于放射氟化的前体”的分案申请。

技术领域

本发明涉及用于放射氟化(Radiofluorierung)的前体以及用于所述前体的放射氟化的方法。

背景技术

在医学诊断中，使用短寿命的、放射性标记的化合物，即所谓的放射性示踪剂，其生理和生化性质允许对人体中的代谢过程进行非侵入性断层扫描检测。通过使用正电子发射计算机辅助的断层扫描(PET)的现代断层扫描方法，可以量化代谢过程，并且可以通过所述放射性示踪剂的手段从外部检测放射性诊断剂的生物分布。放射性示踪剂(例如2-脱氧-2-[

近年来，在通过成像方法进行诊断的总市场中，正电子发射计算机辅助断层扫描(PET)的全球份额已经爆发性地增加。其中最大的份额是以[

在式1和2中可以看出，所述放射性示踪剂是多功能分子，因为它们具有大量的游离官能团，例如-OH、-CONH、-COOH。通常地，具有许多游离官能团的分子不适合用

因此，使用这些多功能分子的现有技术是插入保护基团或插入已经预先放射性标记的辅基(prosthetic group)(两种都是两阶段反应)，使得只有合成引入的离去基团(leaving group)(在这种情况下为三甲基三氟甲磺酸铵)可与四正丁基碳酸氢铵活化的[

然而，保护基团的插入总是不利的，因为它们必须通过酸或碱昂贵地脱保护。因此，在这里我们也讨论了两阶段反应：第一阶段：用

时间因素在放射性药物中起重要作用，因为

因此，已知有两种制备

前体中的羧酸官能团被保护为叔丁酯。在第二步中用酸释放最终产物。通过HPLC进行纯化。在合成87分钟后，ELIXYS微流体模块的总产率为平均19％。

第二种方式是三阶段合成并通过辅基进行(Chen et al.,Clin.CancerRes.2011,17,7645-53；方案2)

在这里，在第一步中，制备辅基6-[

在WO 2015/004029 A1中描述的用于前体的放射氟化的方法需要将羧基转化为羧酸根(carboxylate)阴离子，以与阳离子螯合物或季铵阳离子形成盐。因此，在放射氟化的上游化学合成中，前体必须转化成K

本发明要解决的问题是消除现有技术的缺点。特别是，提供前体以允许直接放射氟化，获得高产率的放射性示踪剂。此外，提供一种用于所述前体的放射氟化的方法。

发明内容

该问题通过权利要求1、9、13、14和15的特征得以解决。本发明由从属权利要求的特征适当地进一步展开。

根据本发明，提供了一种用于制备放射氟化化合物的方法，该放射氟化化合物具有带有[

(a)提供一前体，其具有带有取代基Y的芳环或杂芳环、可以与肽或肽模拟物结合并带有至少一个第二取代基的键合单元，以及间隔基团，其中Y为-N

(b)在活化盐存在的条件下使前体和[

根据本发明，可以在常规合成模块上提供在活化盐存在的条件下使前体和[

具体实施方式

术语“C

术语“取代的C

在本发明中，术语前体涉及可以在不使用保护基团的情况下通过放射氟化转化成放射化学化合物(即放射氟化化合物)的化合物。前体不具有羧酸盐基团，特别是没有羧酸盐阴离子-COO

然而，前体可具有一个或多个羧基-COOH。利用根据本发明的方法，具有一个或多个羧基的前体可以在不使用保护基团的情况下转化为放射氟化化合物。前体和放射氟化化合物的不同之处仅在于取代基Y被[

优选地，取代基Y是-N

如果基团-N

前体的芳环或杂芳环和因此放射化学化合物的芳环或杂芳环优选为单环或两个或更多个环的稠环系统，优选单环。杂芳环的杂原子优选地选自包N、O和S的组。优选地，杂原子是N。杂芳环可以具有一个或多个杂原子。优选地，杂芳环具有一个或两个杂原子，优选一个或两个氮原子。在这种情况下，环可以是吡啶环、哒嗪环、嘧啶环或吡嗪环。

带有取代基Y的优选的芳环或杂芳环如通式VI所示：

其中X是C-R

特别优选的芳环或杂芳环具有作为取代基Y的基团-N

其中X是C-R

带有作为取代基Y的基团-N

其中X是C-R

带有作为取代基Y的基团-N

其中Me代表甲基。在式VIc中，关于通式VI，X是N；R

带有取代基Y的优选的芳环或杂芳环如通式VId所示：

其中，

-X各自为C-R

-Y是-N

键合单元能够结合肽或肽模拟物。例如，放射化学化合物可以通过键合单元与肽或肽模拟物的功能单元特异性连接。前体的键合单元和因此放射化学化合物的键合单元可以是通式I的键合单元：

其中A

前体的间隔基团和因此放射化学化合物的间隔基团优选是通式II或通式III的间隔基团：

其中A

在本发明的一个实施例中，Z是式VII的基团：

其Z基团具有式VII所示的含义的式III的间隔基团为式IIIa：

其中R

根据本发明，在活化盐存在的条件下，使前体和[

到目前为止，使用具有通式为N

优选地，活化盐在极性溶液中，特别优选在具有水或含水混合溶剂的溶液中。混合溶剂可以是例如含有醇(如乙醇)的水。醇类添加剂用于稳定溶液。活化盐可以0.001至0.1M溶液提供，例如，特别是以0.075M溶液提供。

放射氟化化合物例如是[

其中取代基Y选自由以下项组成的组：-N

更优选的用于制备[

其中R

优选的用于制备[

其中取代基Y选自由-N

更优选的用于制备[

其中R

优选地，前体在非质子极性溶剂中提供，例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)或它们的混合物。

在步骤(b)中使用的[

步骤(b)优选在封闭的反应容器中、在升高的温度下、在热反应方案下进行。根据本发明的方法的步骤(b)优选在非质子极性溶剂中进行，例如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或其混合物。优选使用二甲基亚砜作为溶剂。优选地，该方法在1至8的pH值下进行。优选地，pH值在4至8的范围内，特别优选为5。然而，该方法也可以在高于8的pH值下进行，但是产量会降低。本发明人惊奇地发现，仅在4至8的pH值范围内才产生更少的副产物，并且可以实现极高的标记产率。

根据本发明的方法的步骤(b)优选在1至60分钟的时间段内进行，更优选在3至30分钟，特别优选在8至20分钟的时间段进行。

根据本发明的方法的步骤(b)，优选在低于100℃的温度下进行，更优选在室温至95℃的温度下进行，甚至更优选在室温至90℃的温度下进行，而特别优选在70至90℃的温度下进行。

根据本发明的方法的步骤(b)，也可以作为微波辅助反应进行。为此，将瓦数为50W至150W优选75W至85W的微波辐射到特定的封闭反应容器上。

为了确定标记产率和放射性副产物，可以使用薄层色谱法(TLC)和高效液相色谱法(HPLC)。

方案3说明了根据本发明的方法的优选实施例。在这里，在[

应该注意的是，前体可具有另一种阴离子而不是CF

方案3a说明了根据本发明的方法的优选实施例。在这里，在[

应该注意的是，前体可具有另一种阴离子而不是CF

在一个优选的实施例中，在[

应该注意的是，前体可具有另一种阴离子而不是CF

方案4说明了根据本发明的方法的优选实施例。在这里，在[

应该注意的是，前体可具有另一种阴离子而不是CF

方案4a说明了根据本发明的方法的优选实施例。在这里，在[

应该注意的是，前体可具有另一种阴离子而不是CF

在一个特别优选的实施例中，在[

应该注意的是，前体可具有另一种阴离子而不是CF

根据本发明，进一步提供了用于制备放射氟化化合物的前体。前体具有带有取代基Y的芳环或杂芳环、可以与肽或肽模拟物结合的键合单元以及连接芳环或杂芳环与键合单元的间隔基团。键合单元带有至少一个第二取代基，所述第二取代基选自由-OH、-CONH和-COOH组成的组，其中键合单元通过键A

根据本发明，进一步提供了根据本发明的前体在制备放射氟化化合物中的用途，该放射氟化化合物具有带有[

本发明允许一阶段(one-stage)合成所示的放射氟化化合物。一方面，这缩短了合成时间。另一方面，所达到的标记产率可以是文献中已知的两阶段方法的两倍以上。此外，一阶段合成的反应产物更易于纯化，由此可以避免在设备方面使用昂贵的HPLC。可以通过柱子(所谓的SPE柱)非常容易地纯化放射氟化化合物并且时间更少。此外，优选在GMP环境(GMP＝良好操作规范)中避免浓酸和碱，因为在GMP领域中经常使用可腐蚀的不锈钢。根据本发明的方法的简单性允许根据本发明的放射氟化化合物的自动合成，例如借助于共同合成模块上的一次性盒和试剂盒。可以在合成过程中通过SPE柱进行纯化，以便在合成结束时可以提供根据本发明的放射氟化化合物的即用型溶液。

根据本发明的前体带有至少一个第二取代基，即至少一个未保护的OH、CONH和/或COOH基团，目标化合物即放射氟化化合物也带有。之前不预期带有未保护的OH、CONH和COOH基团的化合物的放射性标记确实行得通。实施本发明可以实现自动合成的显著简化，从而实现放射氟化化合物的制备的显著简化，因为不再需要以前的至少两阶段的合成，而可以在一阶段中完成，节省大量时间。节省时间允许显著提高产率，并因此允许放射氟化化合物更容易和更高的可用性。因此，从放射合成中获得更多活性，并因此，当使用在放射合成中制备的放射氟化化合物作为放射性示踪剂时，可以检查更多患者。

本发明借助于实施例详细解释，实施例不旨在限制本发明。

式IVb前体的合成

起始化合物VI的合成如文献中所述(Ravert et al.,J.Label Compd.Radiopharm2016,59,439-50；Bouvet et al.,EJNMMMI Research,2016,6:40)。在23.5ml三氟乙酸、0.62ml三异丙基硅烷和0.62ml水的混合物中，溶解2.48g起始化合物XX，并在室温下搅拌3小时。随后，在冰浴冷却和剧烈搅拌下，将反应混合物逐滴添加至241ml MTB醚中。用玻璃料(frit)吸去沉淀的白色固体，用100ml MTB醚洗涤两次。分离出白色固体的1.82g(84％)式IVb前体(＝5-((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基-丙基)脲基)戊基-氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-氨基-2,2,2-三氟乙酸酯)。

式Vb前体的合成

起始化合物VIII的合成如文献中所述(Cardinale et al.,J.Nucl.Med.2016,接收出版；WO2015/062370A1)。将0.2mmol起始化合物VIII在3.5ml二甲基甲酰胺中摇晃30分钟。之后，加入109mg N,N,N-三甲基-5-((2,3,5,6-四氟苯氧基)-羰基)吡啶-2-氨基氯(Olberg et al.,J.Med.Chem.2010,53,1732-1740)和0.042ml三乙胺。将反应混合物摇晃2小时，然后过滤树脂，用DMF洗涤三次，并用二氯甲烷洗涤三次。对于裂解和脱保护，将树脂与4ml三氟乙酸、0.11ml三异丙基硅烷和0.11ml水的混合物一起摇晃90分钟。随后，过滤混合物，并将滤液滴加到40ml MTB醚中。将混合物离心，吸出上清液，并用MTB醚洗涤剩余物三次。用HPLC进行纯化。分离出白色固体的172mg(72％)式Vb前体(＝5-((S)-4-羧基-1-((S)-4-羧基-1-(4-((S)-1-((S)-5-羧基-5-(3-((S)-1,3-二羧基-丙基)-脲基)戊基氨基)-3-(萘-2-基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酰基)-苄基氨基)-1-氧代丁烷-2-基氨基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酰基)-N,N,N-三甲基吡啶-2-氨基-2,2,2-三氟乙酸盐)。

式IVb前体在四正丁基碳酸氢铵存在的条件下生成[

7.5mg在1ml DMF中的式IVb前体、1ml 0.075M四正丁基碳酸氢铵(TBA-HCO

式IVb前体在四正丁基甲苯磺酸铵存在的条件下生成[

7.5mg在1ml DMF中的式IVb前体、750μl 0.075M四正丁基甲苯磺酸铵(TBA甲苯磺酸盐)和[

式IVb前体在四正丁基磷酸铵存在的条件下生成[

2.5mg在1.5ml DMF中的式IVb前体、750μl 0.075M四正丁基磷酸铵(TBA磷酸盐)和[

式IVb前体在四正丁基硫酸氢铵存在的条件下生成[

7.5mg在1ml DMF中的式IVb前体、750μl 0.075M四正丁基硫酸氢铵(TBA硫酸氢盐)和[

实施例3至6表明，在一阶段法中，在TBA作为活化盐存在的条件下，式IVb前体与[

式Vb前体在四正丁基碳酸氢铵存在的条件下生成[

10mg在1ml乙腈和600μl DMF的混合物中的式Vb前体、750μl 0.075M TBA碳酸氢盐和[

式Vb前体在四正丁基碳酸氢铵存在的条件下生成[

2.5mg在1.5ml DMF中的式Vb前体、750μl 0.075M TBA碳酸氢盐和[

式Vb前体在四正丁基磷酸铵存在的条件下生成[

2.5mg在1.5ml DMF中的式Vb前体、750μl 0.075M TBA磷酸盐和[

实施例7至9表明，在一阶段法中，在TBA作为活化盐存在的条件下，式Vb前体与[

式Vb前体在四正丁基碳酸氢铵存在的条件下通过合成模块GE TRACERlab

使用耐溶剂的活塞，建立类似于在GE TRACERlab