一种阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及到一种阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦酯钾盐为新一代血管紧张素II受体拮抗剂中的一种，于2011年2月获美国FDA批准上市，用于治疗成人高血压，商品名为Edarbi，其结构式如下：

中国专利CN115894472A描述了一种高纯度阿齐沙坦酯钾盐的制备方法，其主要的合成工艺如下：

在此工艺合成化合物VI的过程中，会不可避免的生成副产物杂质a，化合物VI及其母液中均有一定量的杂质a检出，若后处理不彻底，终产品阿齐沙坦酯钾盐中也会有杂质a检出。杂质a的结构式如下：

专利WO2013156005A1中记载阿齐沙坦酯与丙酮的溶剂化物，可显著降低工艺中产生的杂质a，但未提到杂质a的合成方法；斯坦尼斯拉夫·拉德尔等人发表的文献ImprovedProcess for Azilsartan Medoxomil:A New Angiotensin Receptor Blocker，2013；17(1)：77-86也提到了阿齐沙坦酯的工艺路线中会产生杂质a，但其也未描述杂质a的制备方法。

可见杂质a是合成阿齐沙坦酯钾盐过程中的一个重要杂质。药物质量标准的制定中，关于药物杂质限度以及工艺合成的研究对药物的安全性、药物工艺的优化及质量控制方面非常重要。只有对杂质a进行定性和定量研究，了解杂质a的具体产生过程，才能有针对性地优化阿齐沙坦酯钾盐的反应路线、合成条件等，将杂质a控制在合理水平，得到高纯度的阿齐沙坦酯钾盐。而要对杂质a进行定性和定量研究，杂质a的对照品是必不可少的。现有阿齐沙坦酯钾盐中的杂质a的含量还不足以通过富集、纯化的方式得到较纯的杂质a对照品。因而，很有必要对阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法进行研究，以直接合成杂质a，拿到合格的杂质a对照品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法，以直接合成杂质a。

阿齐沙坦酯钾盐杂质a的化学名称：

(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧代醇-4-基)甲基2-乙氧基-1-((2'-(5-(2-乙氧基-1-((2'-(5-氧代)-4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯。

阿齐沙坦酯钾盐杂质a的化学结构式如下：

一种阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法，包括如下步骤：

其中，R为甲基或乙基。

步骤(1)为酯化反应；步骤(2)为环合反应；步骤(3)为水解反应；步骤(4)为酯化反应。

各反应具体过程如下：

所述步骤(1)具体反应过程为：

将化合物Ⅴ和化合物Ⅲ溶于溶剂中，依次加入1-羟基苯并三唑(HoBt)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，搅拌下降温至-5℃-15℃，加入缩合试剂，搅拌反应2h-5h；反应完毕，加入纯化水淬灭，加入乙酸乙酯萃取水相，有机相经洗涤、干燥、减压浓缩至干，浓缩剩余物中加入乙酸乙酯结晶得到化合物d。

优选的，所述化合物Ⅴ与化合物Ⅲ的摩尔比是1:0.9-1.2。

优选的，所述缩合试剂为EDCI、CDI或DCC。

优选的，所述溶剂为DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。

所述步骤(2)具体反应过程为：

向化合物d中加入DMSO，搅拌溶解，加入缚酸剂，加热至20℃-50℃，搅拌反应3h-7h，降温至0℃-10℃，用盐酸调pH至5-8，过滤，滤饼真空干燥得到化合物c。

优选的，所述化合物d与缚酸剂的摩尔比为1:1.2-2.0；所述缚酸剂为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠或乙醇钠。

优选的，所述稀盐酸浓度为0.5-2mol/L；

所述步骤(3)具体反应过程为：

向化合物c中加入甲醇，搅拌溶解，加入碱试剂和纯化水的溶液，加热至20℃-50℃，搅拌反应2h-4h；反应完毕，降温至0℃-10℃，用稀盐酸调pH至3-4，过滤，滤饼真空干燥得到化合物b。

优选的，所述化合物c与碱试剂的摩尔比是1:6-10；所述碱试剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。

优选的，所述稀盐酸浓度为0.5-2mol/L。

所述步骤(4)具体反应过程为：

向化合物b中加入DMAc，搅拌溶解，依次加入碱试剂、4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、4-二甲氨基吡啶、对甲苯磺酸酰氯，加热至20℃-50℃，搅拌反应2h-8h。反应完毕，用稀盐酸调pH至5-6，过滤，滤饼柱层析纯化得到杂质a。

优选的，所述化合物b与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的摩尔比是1:0.9-1.6。

优选的，所述碱试剂为碳酸钠或碳酸钾。

优选的，所述稀盐酸浓度为0.5-2mol/L。

本发明的有益效果在于：

本发明首次公开了一种阿齐沙坦酯钾盐杂质a的制备方法，弥补了目前制备该杂质方法的空缺。该方法原料和辅料廉价易得，各步反应均为常规化学反应，无高温高压等特殊操作，收率可观。所得杂质a的液相色谱纯度可达到96％以上，结构经质谱、核磁氢谱和核磁碳谱确认。本发明制备的杂质a可用于杂质定位、杂质含量测定，从而有助于我们在合成阿齐沙坦酯钾盐的过程中，优化工艺设计，改进反应条件，降低或避免杂质a的形成，更好地提高产品质量。

附图说明

图1为本发明阿齐沙坦酯钾盐杂质a质谱图。

图2为本发明阿齐沙坦酯钾盐杂质a核磁共振氢谱图。

图3为本发明阿齐沙坦酯钾盐杂质a核磁共振碳谱图。

图4为本发明阿齐沙坦酯钾盐杂质a的液相色谱图。

图5为本发明阿齐沙坦酯钾盐的液相色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。

实施例1

一种高效合成阿齐沙坦酯钾盐杂质a的方法，工艺路线如下：

(1)化合物Ⅴ和化合物Ⅲ经酯化反应得到化合物d。

250mL反应瓶中加入5.0g(11.0mmol)化合物Ⅴ和5.2g(11.6mmol)化合物Ⅲ，加入50mL DMF，搅拌溶解。在10℃-30℃，依次加入1.5g HoBt(11.0mmol)和2.8g(22.0mmol)DIPEA。降温至0℃-5℃，加入2.3g(12.1mmol)EDCI，加毕，在0℃-5℃搅拌反应3h。反应完毕，向反应液中加300mL纯化水淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取水相。有机相经饱和食盐水(300mL)洗涤、无水硫酸钠(20.0g)干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，浓缩剩余物中加入50mL乙酸乙酯，控温至0℃-10℃搅拌1h。过滤，滤饼在45℃-55℃真空干燥，得类白色固体化合物d 8.6g，收率87.1％。

(2)化合物d经环合反应得到化合物c。

250mL反应瓶中加入8.0g(8.9mmol)化合物d和80mL DMSO，搅拌溶解。在10℃-30℃，加入0.75g(13.4mmol)氢氧化钾。加热至30℃-40℃，搅拌反应5h。反应完毕，向反应液中加入100mL纯化水，降温至0℃-10℃，用1mol/L盐酸调pH至6-7。过滤，滤饼在45℃-55℃真空干燥，得类白色固体化合物c 5.5g，收率：70.3％。

(3)化合物c经水解反应得到化合物b。

250mL反应瓶中加入5.0g(5.7mmol)化合物c和50mL乙醇，搅拌溶解。在10℃-30℃，加入1.9g(48.5mmol)氢氧化钠和10mL纯化水的混合溶液。加热至30℃-40℃，搅拌反应3h。反应完毕，降温至0℃-10℃，用1mol/L盐酸调pH至3-4。过滤，滤饼在45℃-55℃真空干燥，得类白色固体化合物b 3.9g，收率：80.6％。

(4)化合物b与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮经酯化反应得到目标物化合物a(杂质a)。

250mL反应瓶中加入3.5g(4.1mmol)化合物b和35mL DMAC，搅拌溶解。在10℃-30℃加入0.8g(5.8mmol)碳酸钾、0.7g(5.4mmol)4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和0.07g(0.62mmol)4-二甲氨基吡啶。加毕，在10℃-30℃搅拌0.5h，加入1.0g(5.1mmol)对甲苯磺酸酰氯，控温至30℃-40℃，搅拌反应4h。反应完毕，将反应液降温至15℃以下，加入120mL纯化水，用1mol/L盐酸调pH至5-6。过滤，滤饼经柱层析纯化(200-300目硅胶，甲醇:二氯甲烷＝1:100-30，收集目标物流动相浓缩至干，得浅黄色固体化合物a 2.3g，收率68.2％。

实施例2

阿齐沙坦酯钾盐杂质a合成的另一种合成方法，工艺路线如下：

(1)化合物Ⅴ与化合物Ⅶ经酯化反应得到化合物e。

250mL反应瓶中加入5.0g(11.0mmol)化合物Ⅴ和5.9g(13.2mmol)化合物Ⅶ，加入50mL DMF，搅拌溶解。在10℃-30℃，依次加入1.8g HoBt(13.2mmol)和3.1g(24.2mmol)DIPEA。降温至0℃-5℃，加入2.5g(13.2mmol)EDCI，加毕，在0℃-5℃搅拌反应3h。反应完毕，向反应液中加300mL纯化水淬灭，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取水相。有机相经饱和食盐水(300mL)洗涤、无水硫酸钠(20.0g)干燥。滤除干燥剂，滤液减压浓缩至干，浓缩剩余物中加入60mL乙酸乙酯，控温至0℃-10℃搅拌1h。过滤，滤饼在45℃-55℃真空干燥，得类白色固体化合物e 7.8g，收率：80.3％。

(2)化合物e经环合反应得到化合物f。

250mL反应瓶中加入7.0g(7.9mmol)化合物e和70mL DMSO，搅拌溶解。在10℃-30℃，加入0.67g(11.9mmol)氢氧化钾。加热至30℃-40℃，搅拌反应4h。反应完毕，向反应液中加入100mL纯化水，降温至0℃-10℃，用2mol/L盐酸调pH至6-7。过滤，滤饼在45℃-55℃真空干燥，得类白色固体化合物f 5.0g，收率：73.2％。

(3)化合物f经水解反应得到化合物b。

250mL反应瓶中加入4.5g(5.2mmol)化合物f和45mL甲醇，搅拌溶解。在10℃-30℃，加入1.8g(44.2mmol)氢氧化钠和10mL纯化水的混合溶液。加热至30℃-40℃，搅拌反应4h。反应完毕，降温至0℃-10℃，用1mol/L盐酸调pH至3-4。过滤，滤饼在45℃-55℃真空干燥，得类白色固体化合物b 3.5g，收率：79.2％。

(4)化合物b与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮经酯化反应得到目标物。

250mL反应瓶中加入3.0g(3.5mmol)化合物b和30mL DMAC，搅拌溶解。在10℃-30℃加入0.7g(5.3mmol)碳酸钾、0.6g(4.6mmol)4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮和0.06g(0.53mmol)4-二甲氨基吡啶。加毕，在10℃-30℃搅拌0.5h，加入0.9g(4.6mmol)对甲苯磺酸酰氯，控温至30℃-40℃，搅拌反应4h。反应完毕，将反应液降温至15℃以下，加入100mL纯化水，用1mol/L盐酸调pH至5-6。过滤，滤饼经柱层析纯化(200-300目硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：100-30)，收集目标物流动相浓缩至干，得浅黄色固体化合物a 2.1g，收率62.3％。

杂质a经过了质谱、核磁共振氢谱和核磁共振碳谱的鉴定，图谱见图1-图3。杂质a分子式为C

ESI-MS(m/z):963.3[M+H]

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实施例3

照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)对阿齐沙坦酯钾盐中杂质a的含量进行测定，具体步骤如下：

(1)供试品溶液的制备：取阿齐沙坦酯钾盐适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液。

(2)阿齐沙坦酯钾盐杂质a定位溶液的制备：取阿齐沙坦酯钾盐杂质a对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含0.5μg的溶液。

(3)测定：精密量取供试品溶液和阿齐沙坦酯钾盐杂质a定位溶液，分别注入液相色谱仪，按如下色谱条件进行测定，记录色谱图。

限度：供试品溶液色谱图中如有与阿齐沙坦酯钾盐杂质a保留时间一致的色谱峰，按面积归一化法计算，含阿齐沙坦酯钾盐杂质a不得过0.10％。

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲盐(取磷酸二氢钾6.8g，加水1000ml，用磷酸调pH至3.0)-乙腈-甲醇(60:30:10)作为流动相A，以乙腈-甲醇(90:10)作为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；柱温为30℃；检测波长为250nm；进样体积20μl。

杂质a的液相色谱纯度见图4，杂质a纯度为96.0％；阿齐沙坦酯钾盐的液相色谱纯度见图5，阿齐沙坦酯钾盐纯度为99.7％，其中杂质a的含量为0.029％。