一种β-砜基腙衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种β-砜基腙衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

β-砜腙类化合物同时含有砜基和腙基两个官能团，可同时表达二者的多功能性，因此表现出很好的生物活性，如抗炎、镇痛、抗菌、抗结核、抗肿瘤等，深受药物学家和和化学家的关注。例如：2014年，HatemA.Abdel-Aziz等研究新型抗炎症药物及镇痛药物中，发现了2个含砜腙结构的化合物(如结构式a和b)，在给药3h后，二者抗炎症活性ED

此外，β-砜腙类化合物同时兼有砜基和腙基两个官能团，在有机合成中参与多种化学反应，被广泛用于有机合成、医药中间体、染料化学和高聚物中。例如：1988年，OrazioA.Attanas等利用苯基三甲基三溴化铵(PTAB)作为溴化剂，在室温或0℃下与砜腙衍生物反应0.5-24h，可获得理化性质稳定的共轭偶氮烯化合物[Attanasi O A,Grossi M,Mei A,et al.Synthesis of unusual conjugated azoalkenes[J].OrganicPreparations&Procedures International,1988,20(4):408-414]。2007年VenkatapuramP等以苯基砜腙衍生物和PCl

目前，文献报道的β-砜基腙类化合物的合成主要是通过β-羰基砜与肼的缩合反应来实现，在反应的过程中，常常需要加入少量的酸作催化剂，但是该反应的前提是首先制备出β-羰基砜，如2018年，Hany S.Ibrahim等利用β-羰基砜与肼直接缩合来合成β-砜基腙类化合物[Ibrahim H S,Allam H A,Mahmoud W R,et al.Dual-tail arylsulfone-basedbenzenesulfonamides differently match the hydrophobic and hydrophilic halvesof human carbonic anhydrases active sites:Selective inhibitors for the tumor-associated hCA IX isoform[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2018,152:1-9.]，如式1-1所示。该反应以乙酸为催化剂，在乙醇中回流1h得到产率中等的目标化合物。该反应操作简单，并且原料简单易得，但是反应产率不够高，受限于大位阻的基团。

2014年HatemA.Abdel-Aziz等报道了利用微波催化β-羰基砜化合物与芳基肼反应生成β-砜基腙类化合物的反应[Abdel-AzizHA,Ghabbour HA,Bhat M A,et al.Microwave-assisted synthesis and characterization of certain oximes,hydrazones,andolefins derived fromβ-ketosulfones[J].Journal ofChemistry 2014,2014,1-6.]，如式1-2所示。该反应的第一步以乙醇为溶剂，乙酸为催化剂，在100℃下亚磺酸盐与β-溴代苯乙酮发生亲核取代反应，反应6h合成得到β-羰基砜化合物；第二步无需将β-羰基砜化合物进行预处理，直接在乙醇中加入芳基肼类化合物，乙酸为催化剂，100W的微波反应器中90℃微波辐照30s得到产率中等至较高产率的目标产物。该方法操作简单，反应时间短，但是需要昂贵的微波反应器为必要实验器材，使得方法的普及受限。

2016年A.Stephen K.Hashmi等利用金催化腙类化合物的二氟烷基化反应，有效地将二氟烷基引入结构中形成β-砜基腙类化合物[Xie J,Zhang T,Chen F,et al.Gold-catalyzed highly selective photoredox c(sp2)-h difluoroalkylation andperfluoroalkylation of hydrazones[J].Angewandte Chemie International Edition,2016,55(8):2934-2938.]，如式1-3所示。反应以溴二氟甲基苯砜和腙类化合物为原料，以乙腈为溶剂，咪唑为缚酸剂，[Au

Ahmed M.Alafeefy等利用丙酰胺氯和亚磺酸钠经取代反应合成了砜腙类磺胺药物[Alafeefy A M,Abdel-Aziz H A,Vullo D,et al.Inhibition of human carbonicanhydrase isozymes I,II,IX and XII with a new series ofsulfonamidesincorporating aroylhydrazone-,

[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazinyl-or2-(cyanophenylmethylene)-1,3,4-thiadiazol-3(2H)-yl moieties[J].Journal ofEnzyme Inhibition andMedicinal Chemistry,2014,30(1):52-56.]，如式1-4所示。反应无需任何催化剂，在乙醇中反应22h合成目标化合物，该反应为简单的取代反应，操作简单，反应产率中等。

1988年，Mikhailova等以炔基砜为反应底物，以苯肼为催化剂，在水中苯肼与炔基砜发生亲电加成反应合成砜腙类化合物[Mikhailova V N,Bulat A D,Yurevich V P,etal.Hydration of 1-and 3-(arylsulfonyl)-1-propynes and(arylsulfonyl)allenes[J],Zhurnal Organicheskoi Khimii,1988,24(9):1948-1952.]，如式1-5所示。为了拓展反应的适用范围，小组还研究了连烯砜和苯肼的亲电加成反应，但是这两个反应的收率较低，基团的普适应不高。

发明内容

本发明提供了一种β-砜基腙衍生物及其制备方法和应用，该β-砜基腙衍生物具有一定的肿瘤抑制活性，具有作为抗肿瘤药物的潜力,具体方案如下:

一种β-砜基腙衍生物，结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)中：

R

R

式(Ⅰ)中所述R

式(Ⅰ)中所述R1处芳基上的取代基选自氢、甲氧基、甲基、-F、-Cl、-Br、-I、-COOH、-SO

一种β-砜基腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：在CuSO4.5H

所述反应底物的摩尔比为磺酰肼：α-叠氮酮：CuSO4.5H

所述CuSO4.5H

所述溶剂为水。

所述反应温度为80℃，反应时间为4小时。

一种β-砜基腙衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明反应方程式如下：

近年来，磺酰肼已广泛应用于有机化学、生物有机化学和药物化学中合成各种生物活性化合物的功能结构，成为了一类新颖且便宜易得的合成试剂。相对于易水解而释放HCl的芳基磺酰氯，磺酰肼更稳定易处理，是构建C-C键的理想芳基来源。本发明通过采用CuSO4.5H

铜催化剂的种类会对反应效率产生很关键的影响，作为优选，所述的铜催化剂为CuSO4.5H

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)通过采用CuSO4.5H

(2)采用该方法得到的β-砜基腙衍生物对肿瘤细胞具有一定的抑制活性，具有作为抗肿瘤药物使用的潜力。

具体实施方式

合成一般步骤如下：

向25ml的耐压试管中加入磁力搅拌子，磺酰肼(2.0mmol)，2-叠氮-1-苯乙酮(1.0mmol)，水(约8ml)，和CuSO4.5H

下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。

实施例1～11

实施例1～11的溶剂采用乙醇，采用不同的催化剂进行反应，反应结果见表1。

表1实施例1～11的反应条件和结果

实施例12～20

实施例12～17的催化剂采用CuSO4.5H

表2实施例12～17的反应条件和结果

实施例18～20的催化剂采用CuSO4.5H

表3不同反应温度对反应的影响

实施例21～41

实施例21～41的催化剂采用CuSO4.5H

表4实施例21～41的反应条件和结果

部分产物结构表征数据如下：

N'-(1-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)ethylidene)benzenesulfonohydrazide(21):White solid,m.p:94.5-95.5℃.

4-Methoxy-N'-(2-((4-methoxyphenyl)sulfonyl)-1-phenylethylidene)benzenesulfonohydrazide(27):White solid,m.p:97.3-99.0℃.

4-Methyl-N'-(1-phenyl-2-tosylethylidene)benzenesulfonohydrazide(28):White solid,m.p:96.7-98.0℃.

4-Fluoro-N'-(2-((4-fluorophenyl)sulfonyl)-1-phenylethylidene)benzenesulfonohydrazide(29):White solid,m.p:99.1-100.9℃.

4-Nitro-N'-(2-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-1-phenylethylidene)benzenesulfonohydrazide(32):White solid,m.p:98.1-100.0℃.

N'-(2-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-1-phenylethylidene)naphthalene-2-sulfonohydrazide(36):White solid,m.p:149.1-150.0℃.

MTT比色法测定化合物的抗细胞增殖活性：

将化合物用DMSO溶解，稀释，肿瘤细胞SW620(人结肠癌细胞)、MHCC97-H(人肝癌细胞株)、MKN-28(胃癌细胞)、T47D(人乳腺癌细胞)、HSC-1(人黑色素瘤)在96孔板上种入4000个/200μL/孔，每孔加入化合物2μL，终浓度为100μM，50μM，20μM，10μM，5μM，2.5μM，共同在37℃、5％CO

lg IC

表5化合物的药物活性数据

本发明虽然已以较佳实施例公开如上，但其并不是用来限定本发明，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围内，都可以利用上述揭示的方法和技术内容对本发明技术方案做出可能的变动和修改，因此，凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均属于本发明技术方案的保护范围。