一种6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。

背景技术

吡啶类药物是一种应用非常广泛的药物，如消炎、抗癌、降血压、糖尿病等药物。还在生物、农药等方面应用，如除草剂、棉铃虫药物等。6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯是一个重要的化学中间体，作为吡啶类药物中间体的一种，被广泛的应用于生物、医药中。关于6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯的合成，为见先关报道，本发明以2-氯烟酸为主要原料，以甲醇为溶剂和甲基化试剂、浓硫酸为催化剂，经酯化反应，制备中间体；中间体以甲醇为溶剂，甲醇钠为碱，取代卤素，制备目标产物，整个工艺原料简单易得，操作简单易行，具有良好的经济效益。

发明内容

为解决上述问题，本发明公开了原料简单易得，反应易于控制，无高压危险操作，无危险溶剂，后处理简单的6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：

（1）依次加入甲醇、6-氯烟酸、浓硫酸，加热至回流，回流反应6小时，然后减压浓缩，将浓缩液缓慢加入冰水中，加氢氧化钠水溶液调节pH； 使用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并减压浓缩，将浓缩后的粗品用石油醚打浆，得到中间体；

（2）依次加入甲醇、甲醇钠和步骤（1）制备的中间体，加热至回流，回流反应10小时，然后减压浓缩，将浓缩液缓慢加入冰水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并进行减压浓缩，将浓缩后的粗品用石油醚打浆，得到6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯；

进一步地，所述步骤（1）中甲醇、浓硫酸与6-氯烟酸的质量比为3.5~4.5:0.05~0.15:1。

进一步地，所述步骤（1）中每次添加的二氯甲烷与6-氯烟酸的质量比为4.5~5.5:1。

进一步地，所述步骤（1）中pH为7~10；所述氢氧化钠水溶液的浓度为20%。

进一步地，所述步骤（1）中石油醚与6-氯烟酸的质量比为1.5~2.4:1。

进一步地，所述步骤（2）中甲醇、甲醇钠与步骤（1）所得中间体的质量比为3.5~4.5:0.3~0.4:1。

进一步地，所述步骤（2）中冰水与浓缩液的质量比为4~5:1。

进一步地，所述步骤（2）中每次添加的二氯甲烷与步骤（1）所得中间体的质量比3~5:1.

进一步地，所述步骤（2）中石油醚与步骤（1）所得中间体的质量比为1~2:1

与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：

本发明提供的合成方法，原料简单易得，反应易于控制，无高压危险操作，无危险溶剂，后处理简单，操作简单易行，具有良好的经济效益。

具体实施方式

以下将结合具体实施例对本发明提供的技术方案进行详细说明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。

实施例1

（1）在5L反应瓶中依次加入甲醇1.2kg、6-氯烟酸315g、浓硫酸31.5g，加热至回流，并保温反应6h。将反应液减压浓缩至小体积，缓慢加入1.5kg冰水中。20%氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8~9。用二氯甲烷萃取三次，每次2kg。合并有机相，在40~50℃减压浓缩，得粗品。粗品用600g石油醚打浆，得第一步中间体286g，收率83.3%，纯度98%。

（2）在5L反应瓶中依次加入甲醇1.2kg、甲醇钠130g、第一步中间体343.2g，加热至回流，并保温反应10h。将反应液减压浓缩至小体积，缓慢加入1.5kg冰水中。用二氯甲烷萃取三次，每次2kg。合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得粗品。粗品用500g石油醚打浆，得产品273g，收率81.6%，纯度98%。

实施例2

根据实施例1反应条件对本工艺进行放大实验，具体步骤为：

（1）在100L反应釜中依次加入甲醇48kg、6-氯烟酸12.6kg、浓硫酸1.26kg，加热至回流，并保温反应8h。将反应液减压浓缩至小体积，缓慢加入60kg冰水中。20%氢氧化钠水溶液调节体系pH值为8~9。用二氯甲烷萃取三次，每次60kg。合并有机相，在40~50℃减压浓缩，得粗品。粗品用24kg石油醚打浆，得第一步中间体11.62kg，收率84.6%，纯度98%。

（2）在100L反应釜中依次加入甲醇48kg、甲醇钠5.2kg、第一步中间体13.73kg，加热至回流，并保温反应16h。将反应液减压浓缩至小体积，缓慢加入60kg冰水中。用二氯甲烷萃取三次，每次60kg。合并有机相，在40~50℃减压浓缩，得粗品。粗品用22kg石油醚打浆，得产品11.12kg，收率83.1%，纯度98%。

由实施例2可以看出，本发明合成工艺稳定，具有可重复性，适宜工业生产。

本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述实施方式所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。