一种八氟芴的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种八氟芴的制备方法。

背景技术

芴是一种多环芳烃，

含氟化合物通常具有非常特殊的性质，通过向有机分子中引入氟原子能显著影响其各种性质，如溶解性、生物活性、代谢稳定性、物理性质等。其中，氟化的芳烃可广泛用作药物制剂、农业制剂、PET成像剂等。然而，现有的含氟化合物的合成方法仍然不能满足氟取代化合物等的合成需求，且收率较低。例如，现有技术中的八氟芴的传统合成路线，至少要经过三步反应合成路线进行合成，具体第一步、第二步、第三步反应如下：

然而，以上合成路线中具有多种不足，首先，整体反应合成路线长、操作繁琐、损耗率大、产率低；其次，第一步反应(1)中，需要用到的丁基锂作为引发共轭二烯烃进行阴离子聚合，丁基锂自身积极不稳定，遇水遇氧易发生放热反应，高浓度丁基锂溶液遇潮湿空气易迅速燃烧，包装容器内的溶剂普遍为低沸点易燃易爆液体，一旦受热膨胀容易导致爆炸，所以第一步反应条件要求苛刻、需要反应温度低，操作过程危险；第二步反应(2)中，需要用到红磷、氢碘酸等不稳定物质，整体操作过程也危险，例如，氢碘酸为碘化氢的水溶浅色或无色液体，见光或久置变棕褐色，能与水和醇相混溶，有腐蚀性和强烈的刺激味，其蒸气或烟雾对眼睛、皮肤、粘膜和呼吸道有强烈的刺激作用，操作安全性低且反应回流时间长、费时费力；第三步反应(3)中，需要用铜在高温200℃反应5天的条件下进行，整体效率低、收率低。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的缺点和不足，本发明提供了一种合成反应路线短，反应条件相对温和、反应时间相对减少、生产效率显著提高，且反应收率高、操作安全性显著提高的八氟芴的制备方法。

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：本发明提供的一种八氟芴的制备方法，其由原料1-溴-2.3.4.5-四氟苯在催化剂I的作用下发生亲和取代反应，生成中间体八氟联苯；中间体八氟联苯再在高压反应釜中，在有机溶剂环境、催化剂II的作用下经过加热反应，生成产品八氟芴，具体反应方程式如下：

优选的，具体反应步骤如下：

步骤(1)：将1-溴-2.3.4.5-四氟苯和催化剂I投入到DMF中，氮气保护下回流至反应完全后，降温，过滤除去催化剂I，提纯处理后，得中间体八氟联苯；

步骤(2)：将步骤(1)中提纯后的中间体八氟联苯、催化剂II、反应物有机溶剂二氯甲烷，投入到内衬为聚四氟乙烯的高压反应釜中，加热保温反应至完全后，降至室温，泄压排空，将反应液提取分离提纯处理后，得产品八氟芴。

优选的，步骤(1)中催化剂I为铜粉；步骤(2)中催化剂II三氯化铝。

优选的，步骤(1)中，催化剂I铜粉的加入量为1-溴-2.3.4.5-四氟苯加入量的摩尔比为2.0-3.0:1。

优选的，步骤(2)中，催化剂II三氯化铝的加入量为中间体八氟联苯加入量的摩尔比为1.5-2.5:1。

优选的，步骤(1)中氮气保护下回流反应时间至原料中的1-溴-2.3.4.5-四氟苯剩余量小于1％。

优选的，步骤(2)中，加热保温应反应条件为150℃条件保温反应11-14小时。

优选的，步骤(1)中，提纯处理方法为加入水洗涤后，用甲基叔丁基醚提取有机层，再用无水硫酸镁干燥甲基叔丁基醚中的少量水，过滤除去硫酸镁，蒸干后得到中间体八氟联苯。

优选的，步骤(2)中，分离提纯处理具体步骤为：把反应液分批加入水中进行搅拌破坏，分离出二氯甲烷层，取水层用乙醚提取，合并乙醚有机层，再用无水硫酸镁进行干燥除去少量水后，过滤除去硫酸镁，蒸干有机溶剂后，得八氟芴粗品。

优选的，步骤(2)中，分离提纯处理具体步骤还包括：将制得的八氟芴粗品经柱色谱分离，采用石油醚:二氯甲烷梯度洗脱，得八氟芴产品。

本发明提供了一种八氟芴的制备方法。具备以下有益效果：

(1)本发明的八氟芴的制备方法，其由原料1-溴-2.3.4.5-四氟苯在催化剂I的作用下发生亲和取代反应，生成中间体八氟联苯，中间体八氟联苯再在高压反应釜中，在有机溶剂环境、催化剂II的作用下经过加热反应，生成产品八氟芴。与现有技术中八氟芴的传统合成路线至少要经过三步反应合成路线进行合成方法相比，本发明的八氟芴的制备方法，反应路线短，各步反应收率均较高，总收率显著提高。

(2)本发明的八氟芴的制备方法，反应物的化学性质相对稳定、反应条件相对温和，操作安全性显著提高，同时反应时间相对减少、生产效率显著提高，满足社会需求，符合当今生产中节能减排的追求。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。本发明中所使用的方法如无特殊规定，均为常规的生产方法；所使用的原料，如无特殊规定，均为常规的市售产品。

实施例1

制备八氟芴的方法，具体反应步骤如下：

步骤(1)：将1-溴-2.3.4.5-四氟苯229克和催化剂I铜粉127克投入到DMF中，催化剂I铜粉的加入量为1-溴-2.3.4.5-四氟苯加入量的摩尔比为2.0:1，氮气保护下回流至反应完全后，即原料中的1-溴-2.3.4.5-四氟苯剩余量小于1％，降温冷却后，过滤除去催化剂I铜粉，提纯处理：加入1.5升水洗涤后，用甲基叔丁基醚提取有机层：分三次进行、每次加入甲基叔丁基醚的用量为600毫升，再用无水硫酸镁干燥甲基叔丁基醚中的少量水，过滤除去硫酸镁，蒸干后得到中间体八氟联苯125.95克，收率为84.5％。

步骤(2)：将步骤(1)中提纯后的中间体八氟联苯59.6克、催化剂II三氯化铝40.0克、反应物有机溶剂二氯甲烷400毫升，投入到内衬为聚四氟乙烯的高压反应釜中，催化剂II三氯化铝的加入量为中间体八氟联苯加入量的摩尔比为1.5:1，在150℃条件加热保温反应11小时至完全后，冷却降至室温后，泄压排空；

将反应液提取分离提纯处理：把反应液分批加入水中进行搅拌破坏，分离出二氯甲烷层，取水层用乙醚提取，分三次进行提取、每次加入乙醚的量为150毫升，合并乙醚有机层，再用无水硫酸镁进行干燥除去少量水后，过滤除去硫酸镁，蒸干有机溶剂后，得八氟芴粗品；

再精制：将制得的八氟芴粗品经柱色谱分离，采用石油醚:二氯甲烷梯度洗脱，得八氟芴产品35.8克，收率为60.5％，总收率为51.12％。

实施例2

制备八氟芴的方法，具体反应步骤如下：

步骤(1)：将1-溴-2.3.4.5-四氟苯229克和催化剂I铜粉190.5克投入到DMF中，催化剂I铜粉的加入量为1-溴-2.3.4.5-四氟苯加入量的摩尔比为3.0:1，氮气保护下回流至反应完全后，即原料中的1-溴-2.3.4.5-四氟苯剩余量小于1％，降温冷却后，过滤除去催化剂I铜粉，提纯处理：加入1.5升水洗涤后，用甲基叔丁基醚提取有机层：分三次进行、每次加入甲基叔丁基醚的用量为600毫升，再用无水硫酸镁干燥甲基叔丁基醚中的少量水，过滤除去硫酸镁，蒸干后得到中间体八氟联苯126.70克，收率为85.0％。

步骤(2)：将步骤(1)中提纯后的中间体八氟联苯59.6克、催化剂II三氯化铝66.7克、反应物有机溶剂二氯甲烷400毫升，投入到内衬为聚四氟乙烯的高压反应釜中，催化剂II三氯化铝的加入量为中间体八氟联苯加入量的摩尔比为2.5:1，150℃条件加热保温反应14小时至完全后，冷却降至室温后，泄压排空；

将反应液提取分离提纯处理：把反应液分批加入水中进行搅拌破坏，分离出二氯甲烷层，取水层用乙醚提取，分三次进行提取、每次加入乙醚的量为150毫升，合并乙醚有机层，再用无水硫酸镁进行干燥除去少量水后，过滤除去硫酸镁，蒸干有机溶剂后，得八氟芴粗品；

再精制：将制得的八氟芴粗品经柱色谱分离，采用石油醚:二氯甲烷梯度洗脱，得八氟芴产品,36.8克，收率为62.2％，八氟芴产品总收率为52.8％。

实施例3

制备八氟芴的方法，具体反应步骤如下：

步骤(1)：将1-溴-2.3.4.5-四氟苯229克和催化剂I铜粉159.00克投入到DMF中，催化剂I铜粉的加入量为1-溴-2.3.4.5-四氟苯加入量的摩尔比为2.5:1，氮气保护下回流至反应完全后，即原料中的1-溴-2.3.4.5-四氟苯剩余量小于1％，降温冷却后，过滤除去催化剂I铜粉，提纯处理：加入1.5升水洗涤后，用甲基叔丁基醚提取有机层：分三次进行、每次加入甲基叔丁基醚的用量为600毫升，再用无水硫酸镁干燥甲基叔丁基醚中的少量水，过滤除去硫酸镁，蒸干后得到中间体八氟联苯127.1克，收率为85.3％。

步骤(2)：将步骤(1)中提纯后的中间体八氟联苯59.6克、催化剂II三氯化铝53.2克、反应物有机溶剂二氯甲烷400毫升，投入到内衬为聚四氟乙烯的高压反应釜中，催化剂II三氯化铝的加入量为中间体八氟联苯加入量的摩尔比为2.0:1，150℃条件加热保温反应12小时至完全后，冷却降至室温后，泄压排空；

将反应液提取分离提纯处理：把反应液分批加入水中进行搅拌破坏，分离出二氯甲烷层，取水层用乙醚提取，分三次进行提取、每次加入乙醚的量为150毫升，合并乙醚有机层，再用无水硫酸镁进行干燥除去少量水后，过滤除去硫酸镁，蒸干有机溶剂后，得八氟芴粗品；

再精制：将制得的八氟芴粗品经柱色谱分离，采用石油醚:二氯甲烷梯度洗脱，得八氟芴产品37.2克，收率为62.8％，八氟芴产品总收率为53.6％。

实施例4

制备八氟芴的方法，具体反应步骤如下：

步骤(1)：将1-溴-2.3.4.5-四氟苯229克和催化剂I铜粉146.00克投入到DMF中，催化剂I铜粉的加入量为1-溴-2.3.4.5-四氟苯加入量的摩尔比为2.3:1，氮气保护下回流至反应完全后，即原料中的1-溴-2.3.4.5-四氟苯剩余量小于1％，降温冷却后，过滤除去催化剂I铜粉，提纯处理：加入1.5升水洗涤后，用甲基叔丁基醚提取有机层：分三次进行、每次加入甲基叔丁基醚的用量为600毫升，再用无水硫酸镁干燥甲基叔丁基醚中的少量水，过滤除去硫酸镁，蒸干后得到中间体八氟联苯128.4克，收率为86.1％。

步骤(2)：将步骤(1)中提纯后的中间体八氟联苯59.6克、催化剂II三氯化铝48.5克、反应物有机溶剂二氯甲烷400毫升，投入到内衬为聚四氟乙烯的高压反应釜中，催化剂II三氯化铝的加入量为中间体八氟联苯加入量的摩尔比为1.8:1，150℃条件加热保温反应12小时至完全后，冷却降至室温后，泄压排空；

将反应液提取分离提纯处理：把反应液分批加入水中进行搅拌破坏，分离出二氯甲烷层，取水层用乙醚提取，分三次进行提取、每次加入乙醚的量为150毫升，合并乙醚有机层，再用无水硫酸镁进行干燥除去少量水后，过滤除去硫酸镁，蒸干有机溶剂后，得八氟芴粗品；

再精制：将制得的八氟芴粗品经柱色谱分离，采用石油醚:二氯甲烷梯度洗脱，得八氟芴产品37.9克，收率为64.0％，八氟芴产品总收率为55.1％。

实施例5

制备八氟芴的方法，具体反应步骤如下：

步骤(1)：将1-溴-2.3.4.5-四氟苯229克和催化剂I铜粉171.5克投入到DMF中，催化剂I铜粉的加入量为1-溴-2.3.4.5-四氟苯加入量的摩尔比为2.7:1，氮气保护下回流至反应完全后，即原料中的1-溴-2.3.4.5-四氟苯剩余量小于1％，降温冷却后，过滤除去催化剂I铜粉，提纯处理：加入1.5升水洗涤后，用甲基叔丁基醚提取有机层：分三次进行、每次加入甲基叔丁基醚的用量为600毫升，再用无水硫酸镁干燥甲基叔丁基醚中的少量水，过滤除去硫酸镁，蒸干后得到中间体八氟联苯126.2克，收率为84.7％。

步骤(2)：将步骤(1)中提纯后的中间体八氟联苯59.6克、催化剂II三氯化铝62.0克、反应物有机溶剂二氯甲烷400毫升，投入到内衬为聚四氟乙烯的高压反应釜中，催化剂II三氯化铝的加入量为中间体八氟联苯加入量的摩尔比为2.3:1，150℃条件加热保温反应13小时至完全后，冷却降至室温后，泄压排空；

将反应液提取分离提纯处理：把反应液分批加入水中进行搅拌破坏，分离出二氯甲烷层，取水层用乙醚提取，分三次进行提取、每次加入乙醚的量为150毫升，合并乙醚有机层，再用无水硫酸镁进行干燥除去少量水后，过滤除去硫酸镁，蒸干有机溶剂后，得八氟芴粗品；

再精制：将制得的八氟芴粗品经柱色谱分离，采用石油醚:二氯甲烷梯度洗脱，得八氟芴产品38.5克，收率为65.0％，八氟芴产品总收率为55.1％。

以上实施例1-实施例2制得的八氟芴产品总收率为51.12％-55.1％，其中步骤(1)制得的中间体八氟联苯收率为84.5％-86.1％，步骤(1)制得八氟芴产品收率为60.5％-65.0％。与现有技术中八氟芴的传统合成路线至少要经过三步反应合成路线进行合成方法相比，本发明的八氟芴的制备方法，反应路线短，总收率显著提高。

综上，本发明的八氟芴的制备方法，其由原料1-溴-2.3.4.5-四氟苯在催化剂I的作用下发生亲和取代反应，生成中间体八氟联苯，中间体八氟联苯再在高压反应釜中，在有机溶剂环境、催化剂II的作用下经过加热反应，生成产品八氟芴。反应路线短，不但总收率显著提高，而且反应物的化学性质相对稳定、反应条件相对温和，反应时间相对减少、生产效率显著提高，且反应收率高、操作安全性显著提高，满足社会需求，符合当今生产中节能减排的追求。

惟以上所述者，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。