一种AGNM组合物及其制剂与应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种AGNM组合物及其制剂与应用。

背景技术

失眠（insomnia disorder）是第二大流行的精神疾病。世界卫生组织公布的数字显示，全球近1/4的人受失眠困扰，中国睡眠研究协会的调查发现，超过3亿中国人有睡眠障碍, 成年人失眠发生率高达38.2%。研究发现, 短时间睡眠可导致蓝斑神经元的抗氧化水平提高,长时间睡眠障碍会引起抗氧化与氧化系统失衡,从而出现过度氧化应激,造成神经元代谢紊乱及凋亡，加速人体衰老。长期睡眠障碍会引起肥胖、糖尿病、心血管疾病及免疫功能下降，诱发癌症、认知功能的损伤(如智力、记忆力和分析能力下降)，，增加阿尔茨海默病等神经退行性疾病的患病率及死亡率。 随着老龄化社会的到来及中青年人工作和社会压力的增加，越来越多的人倾向于服用功能食品或膳食补充剂来改善睡眠，缓解压力。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种AGNM组合物；第二目的在于提供所述的AGNM组合物的制剂；第三目的在于提供所述的AGNM组合物的应用。

本发明的第一目的是这样实现的，所述的AGNM组合物是由虾青素和次大麻二酚组成。

本发明的第二目的是这样实现的，所述的AGNM组合物的制剂是在所述的ASBDV组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、注射剂、膜剂或贴剂。

本发明的第三目的是这样实现的，所述的AGNM组合物在制备预防/改善/治疗失眠及相关疾病产品中的应用。

所述的AGNM组合物在制备美容产品中的应用。

所述的AGNM组合物在制备抗衰老产品中的应用。

虾青素（Astaxanthin，又名 3，3′-二羟基-4，4′ -二酮基-β，β′-胡萝卜素）是一种略带红色的 类胡萝卜素的化学物质，分子式C40H52O4，当前人类使用的天然虾青素来源于雨生红球藻，是迄今为止自然界中最强的天然抗氧化剂，其清除自由基能力是维生素E 和其他类胡萝卜素（叶黄素、番茄红素和β-类胡萝卜素）的500 倍之多，并且虾青素是目前发现唯一能穿透血-脑（Blood-Brain）、血-视网膜（Blood-Retina）屏障的类胡萝卜素。它具有增强机体免疫力、保护视网膜免受紫外辐射和光氧化、抗炎、预防血液低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇的氧化损伤等功效，研究发现，富含虾青素的食物能提高睡眠效率。

γ-氨基丁酸（GABA）是是一种具有生物活性的重要功能性四碳非蛋白质氨基酸，是自然界中广泛分布的一种氨基酸，如番茄、马铃薯、南瓜和高丽菜等。在许多经过发酵或发芽的食品和谷类也含有GABA，如泡菜、 腌渍物、味噌、发芽米等。这些食物中GABA含量为27.5～74.5mg/100g。GABA（γ-Aminobutyric acid） 是负责让脑神经放松休息的神经传递物质，在改善应激及情绪紊乱方面具有重要作用，摄入GABA可以提高葡萄糖磷脂酶的活性，促进大脑的能量代谢，增加脑血流量和氧供给量，改善神经机能，从而达到改善睡眠和易怒症状等功效。

烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide，NMN）是维生素B3（烟酰胺）的一种衍生物，分子量为334.221g/mol。NMN存在两种差向异构体：α型和β型。但只有β型NMN具有生物活性。NMN天然存在于各种食物中，比如 牛油果、番茄中分别含有0.36-1.6mg和0.26-0.3mg NMN，而每100g生牛肉中仅含有0.06-0.42mg NMN[5]。NMN的主要作用是作为人体内NAD+生物合成的中间体，研究发现NAD+水平随着年龄的增加稳定地衰减，导致代谢的改变和疾病易感性的增加；在年老或疾病动物中恢复NAD+水平能促进健康和延长寿命。临床前研究表明，NMN在心脏和脑缺血、阿尔茨海默病、饮食和年龄引起的2型糖尿病和肥胖症中具有多种药理作用，这些都与NAD+的缺乏有关。

根据目前的文献报道，NMN具有如下功效：

1. 支持NAD+产生

2. 激活SIRTUINS

3. 修复DNA损伤

4. 支持新陈代谢，促进能量产生

5.促进血管再生、保持血管弹性，增强耐力和活力

6. 帮助体重管理

7. 促进心脏健康

8. 促进大脑健康

9. 改善胰岛素敏感性

10. 防止骨密度下降、改善视力和免疫功能

其中NMN的安全性评价，药代动力学及改善糖尿病前期肌肉胰岛素敏感性已完成人体实验，得到了较好的实验结果 。

本发明所述的AGNM组合物对压力相关症状和认知功能有积极影响，服用所述的AGNM组合物4周后，具有以下效果：

1、与压力有关的症状（抑郁、焦虑和失眠）都明显减轻，认知功能（即口语流利度和执行能力）都明显得到提升；

2、能改善皮肤质地，对皮肤有较好的保湿、抗皱、祛斑、减轻皮肤油腻，保持皮肤弹性具有明显的效果；

3、能有效激发抗衰老酶的基因活性，有效延缓衰老，对与衰老相关的免疫功能降低，认知和记忆功能下降，糖尿病，心血管疾病及神经退行性疾病（阿尔茨海默氏症，帕金森，血管性痴呆等）有潜在的防治效果。

附图说明

图1为本发明所述的AGNM组合物服用四周后对压力作用效果示意图；

图2为本发明所述的AGNM组合物服用四周后对焦虑作用效果示意图；

图3为本发明所述的AGNM组合物服用四周后对睡眠状况作用效果示意图；

图4为本发明所述的AGNM组合物服用四周后对语言流利度作用效果示意图；

图5为本发明所述的AGNM组合物服用四周后对执行能力作用效果示意图；

图6为本发明所述的AGNM组合物对皱纹的改善效果示意图；

图7为本发明所述的AGNM组合物对皮肤弹性、皮脂油和失水率的改善效果示意图；

图8为本发明所述的AGNM组合物对老年斑的改善效果示意图；

图9为本发明所述的AGNM组合物对个体的抗衰老基因指数影响示意图；

图10为通过补充本发明所述的AGNM组合物，提高了体内NAD+含量，有效激发抗衰老酶基因活性示意图；

图11为通过阶段性补充所述的AGNM组合物，无法起到持续激活抗衰老酶基因的效果；停止补充GNM后，抗衰老酶基因活性随之降低示意图。

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。

本发明所述的AGNM组合物是由虾青素、γ-氨基丁酸和β-烟酰胺单核苷酸组成。

所述的AGNM组合物是由重量份的虾青素1~50份、γ-氨基丁酸50~3000份和β-烟酰胺单核苷酸100~2000份组成。

所述的AGNM组合物是由重量份的虾青素1~24份、γ-氨基丁酸50~2000份和β-烟酰胺单核苷酸100~1000份组成。

所述的AGNM组合物是由重量份的虾青素5~15份、γ-氨基丁酸500~1000份和β-烟酰胺单核苷酸400~600份组成。

所述的AGNM组合物是由重量份的虾青素8~12份、γ-氨基丁酸500~700份和β-烟酰胺单核苷酸400~500份组成。

本发明所述的AGNM组合物的制剂为所述的AGNM组合物的制剂是在所述的ASBDV组合物中加入辅料制备成片剂、口服液、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、丸剂、注射剂、膜剂或贴剂。

本发明所述的AGNM组合物的应用为所述的AGNM组合物在制备预防/改善/治疗失眠及相关疾病产品中的应用。

本发明所述的AGNM组合物的应用为所述的AGNM组合物在制备美容产品中的应用。

本发明所述的AGNM组合物的应用为所述的AGNM组合物在制备抗衰老产品中的应用。

所述的产品为药品、保健食品、食品或日用化妆品等。

下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：

实施例1

称量虾青素1mg、γ-氨基丁酸50mg和β-烟酰胺单核苷酸100mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例2

称量虾青素5mg、γ-氨基丁酸500mg和β-烟酰胺单核苷酸400 mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例3

称量虾青素8mg、γ-氨基丁酸700mg和β-烟酰胺单核苷酸500mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例4

称量虾青素12mg、γ-氨基丁酸1000mg和β-烟酰胺单核苷酸600 mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例5

称量虾青素15mg、γ-氨基丁酸2000mg和β-烟酰胺单核苷酸1000 mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例6

称量虾青素24mg、γ-氨基丁酸3000mg和β-烟酰胺单核苷酸2000 mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例7

称量虾青素50mg、γ-氨基丁酸3000mg和β-烟酰胺单核苷酸2000 mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例8

称量虾青素50mg、γ-氨基丁酸50mg和β-烟酰胺单核苷酸1000mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例9

称量虾青素40mg、γ-氨基丁酸2500mg和β-烟酰胺单核苷酸1500 mg混匀得到目标物AGNM组合物。

实施例10

以实施例2制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成片剂。

实施例11

以实施例4制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成口服液。

实施例12

以实施例5制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成胶囊剂。

实施例13

以实施例7制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成颗粒剂。

实施例14

以实施例9制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成粉剂。

实施例15

以实施例1制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成丸剂。

实施例16

以实施例3制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成注射剂。

实施例17

以实施例8制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成膜剂。

实施例18

以实施例1制备得到的AGNM组合物中加入药学上可接受的辅料制备成贴剂。

实施例19

以实施例3制备得到的AGNM组合物进行试验，具体如下：

（一）实施例3制备得到的AGNM组合物对睡眠的改善实验

1、实验目的

通过随机、安慰剂对照、交叉和双盲实验，检查成年人中口服实施例3制备得到的AGNM组合物4周，对压力相关症状和认知的功效的影响。

2、实验方法

参加者共50人，在参加功能性验证的有效成员中，主要集中在女性、31～50岁、PSQI在6～15的体验者，其中，女性占总人数的86.7%，31～50岁的人占83.3%，睡眠质量一般和较差的占96.6%。每天睡前口服实施例3制备得到的AGNM组合物（500mg）和安慰剂（本次实验用的实施例3制备得到的AGNM组合物由云南维他源生物科技有限公司提供），连续服用4周，通过华为手环监测受试者的睡眠时间，并用匹茨堡睡眠质量指数量表（PSQI）和问卷表单让体验者反馈睡眠变化。

3、实验结果

3.1参加功能性验证的有效成员基本情况分布

注：PSQI总分为21分，得分越高，表示睡眠质量越差。PSQI总分和睡眠质量定义如下：“6~10分”表示睡眠质量较好，“11~15分”表示睡眠质量一般，“16~21分”表示睡眠质量很差。

服用实施例3制备得到的AGNM组合物4周后对压力、焦虑、睡眠、语言流利度和执行能力的改善效果见图1、图2、图3、图4和图5，结果显示服用实施例3制备得到的AGNM组合物4周后，压力、焦虑、睡眠状况均有明显的减轻；认知功能（语言流利度和执行能力）均有明显提升。

（二）实施例3制备得到的AGNM组合物的美容效果

1、实验方法

实验分为两个组，AGNM组共50人（20-60岁，30名女性，20名男性），每天睡前口服实施例3制备得到的AGNM组合物（500mg），安慰剂组44人（20-60岁，25名女性，19名男性），连续服用4周，本次实验用的实施例3制备得到的AGNM组合物由云南维他源生物科技有限公司提供），测量参数： 皱纹，弹性，老年斑，皮肤质地（纹路数量-深度-体积），水分，失水量（TEWL），测量时间点为第4周。

2、实验结果

2.1 对皱纹的改善效果（见图6），图中：(A) 实施例3制备得到的AGNM组合物和安慰剂组皱纹最深点无显著差异（p>0.05）;(B)实施例3制备得到的AGNM组合物和安慰剂组最深处皱纹的平均深度无明显差异（p>0.05）;(C) 实施例3制备得到的AGNM组合物和安慰剂组皱纹最深处的最大宽度无明显差异（p>0.05）；(D) 实施例3制备得到的AGNM组合物与安慰剂组相比，AGNM治疗组皱纹的面积比明显下降(*p<0.05)；(E)治疗4周后，两组所有皱纹的平均深度没有差异（p>0.05）；(F) 实施例3制备得到的AGNM组合物与安慰剂组相比，AGNM治疗组皱纹的体积比明显下降(*p<0.05)。

2.2 对皮肤弹性、皮脂油和失水率的改善效果（见图7），图中：(A) 实施例3制备得到的AGNM组合物和安慰剂组皮肤弹性明显不同（*p<0.05），实施例3制备得到的AGNM组合物明显改善了皮肤的弹性;(B) 实施例3制备得到的AGNM组合物和安慰剂组皮脂油出现了差异（*p<0.05）, 实施例3制备得到的AGNM组合物使皮脂油减少;(C) 实施例3制备得到的AGNM组合物对皮肤有明显保湿效果（*p<0.05）。

2.3 对老年斑的改善效果（见图8），图中：(A，C)使用实施例3制备得到的AGNM组合物前，皮肤的老年斑点状态; (B，D) 实施例3制备得到的AGNM组合物治疗后老年斑点数量明显下降（(*p<0.05)）;(E) 实施例3制备得到的AGNM组合物和安慰剂组 4周后皮肤斑点数量有明显差异(*p<0.05)。

结论：口服实施例3制备得到的AGNM组合物4周能改善皮肤质地和抗衰老，对皮肤有较好的保湿、抗皱、祛斑、减轻皮肤油腻、保持皮肤弹性具有明显的效果。

（三）实施例3制备得到的AGNM组合物对抗衰老酶基因指数的影响

Sirtuins白家族是一类高度保守的烟酰胺腺嘌呤双核苷酸（nicotinamideadenine dinucleotide， NAD+）依赖的去乙酰化酶（histonedeacetylase, HDAC），又称抗衰老酶. Sirtuins蛋白通过调节细胞核、细胞质和线粒体中的多种蛋白质，发挥广泛的生物学功能。在动物实验中，最新研究进展表明Sirtuins参与DNA修复、代谢、炎症反应、端粒酶、细胞存活、细胞分化和干细胞等一系列细胞生命过程，对于许多人类疾病的研究，如年龄相关疾病的研究具有重要的启示意义.

1、抗衰老酶基因检测用于AGNM的评估

选取30名健康人，男性18人，女性12人。每日补充500mg 实施例3制备得到的AGNM组合物，持续2周，服用前后分别检测抗衰老酶基因指数。本次采用可帮医学独家研发的抗衰老酶基因检测采集2毫升血液，检测外周血中Sirtuins基因mRNA表达丰度，从而实现抗衰老酶基因活性的动态监测。

结果（见图9），Paired t-test 统计检验显示：服用前后抗衰老酶基因指数存在显著差异，具有统计学意义(P< 0.0001)。长期服用实施例3制备得到的AGNM组合物能有效激发抗衰老酶基因活性，有潜在的抗衰老的效果。

服用案例1：

男性，60+，每天补充 500 mg 实施例3制备得到的AGNM组合物，服用前抗衰老酶指数处于稳定水平；服用后抗衰老酶指数持续升高，服用60天后抗衰老酶指数升高至5.2（见图10）。

服用案例2：

女性，30+,每天补充 500mg AGNM,服用前抗衰老酶指数处于稳定水平,服用30天后抗衰老酶指数升高至4.9,停用15天，抗衰老酶指数下降至3.1（见图11）。

实施例20

分别以实施例1、实施例2、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9进行实验，方法同实施例19，结果均表明本发明所述的AGNM组合物服用4周后，压力、焦虑、睡眠状况均有明显的减轻；认知功能（语言流利度和执行能力）均有明显提升；能改善皮肤质地和抗衰老，对皮肤有较好的保湿、抗皱、祛斑、减轻皮肤油腻、保持皮肤弹性具有明显的效果。长期服用所述的AGNM组合物能有效激发抗衰老酶的基因活性，有效延缓衰老，对与衰老相关的免疫功能降低，认知和记忆功能下降，糖尿病，心血管疾病及神经退行性疾病（阿尔茨海默氏症，帕金森，血管性痴呆等）有潜在的防治效果。