黄连素的新用途

技术领域

本发明属于药物领域，涉及黄连素的药物新用途。

背景技术

黄连素为一种异喹啉生物碱，是从中药黄连中分离的一种季铵生物碱，为黄连抗菌的的主要有效成分。黄连素抗菌谱广，除对痢疾杆菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌有较强抑制外，对阿米巴原虫、钩端螺旋体等微生物也有抑制作用，被广泛应用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。痢疾杆菌、溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等易对黄连素产生耐药性。临床研究显示，黄连素可用于治疗肠道感染、腹泻。

此外，黄连素对心血管系统有保护作用[1]。黄连素可通过上调AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)产生对心肌的保护作用。AMPK是生物能量代谢调节的关键分子。激活的AMPK一方面可抑制三磷酸腺苷的消耗，另一方面刺激细胞产生更多的ATP，使细胞内ATP总量增多，从而延长细胞内ATP的供应时间，发挥对缺血心肌细胞的保护作用。还有研究显示，黄连素可通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B活性及增加胰岛素受体、蛋白激酶B磷酸化降低血糖水平[2]。除对胰岛素的调节作用外，Gu Y等[3]在糖尿病患者中的临床随机对照试验中采用代谢组学检测，显示黄连素可改善多种游离脂肪酸的含量。另外，黄连素可能通过控制钙离子从而调控生物代谢。黄连素通过减少心肌细胞膜上的α肾上腺素受体的数量，从而抑制钙内流，阻断细胞凋亡，而发挥保护心肌细胞的作用。

激素水平对人体健康有着重要的作用。雄激素是男性的主要激素。黄连素对男性雄激素的影响未见报道。

参考文献：

[1]胡诚毅,莫志贤.黄连素的药理作用及机制研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(20):213-219.

[2]Chen C,Zhang Y,Huang C:Berberine inhibits PTP1B activity andmimics insulin action.Biochem Biophys Res Commun 2010,397(3):543-547.

[3]Gu Y,Zhang Y,Shi X,Li X,Hong J,Chen J,Gu W,Lu X,Xu G,Ning G:Effectof traditional Chinese medicine berberine on type 2diabetes based oncomprehensive metabonomics.Talanta 2010,81(3):766-772.

发明内容

本发明的目的是提供黄连素的一种新的制药用途。

本发明的目的可通过以下技术方案实现：

黄连素或其衍生物或药学上可接受的盐在制备提高雄激素的药物中的应用。

黄连素或其衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗雄激素分泌不足所致疾病中的应用。

有益效果：

本发明首次通过在中国籍男性中的临床随机对照试验，探讨了黄连素对男性雄激素的影响。首先，本发明具有很强的创新性，即首个检验黄连素对男性雄激素水平效果的临床随机对照试验研究；本发明采用了临床随机对照试验这一金标准，阐明黄连素对雄激素的作用，提示黄连素具有升高雄激素的效果，可以用于制备提高雄激素的药物，或者用于治疗雄激素分泌不足所致疾病。

具体实施方式

实施例1

本发明采用临床随机、对照、双盲试验这一金标准检验黄连素对雄激素的影响。此项研究在香港大学开展，已经香港大学及医院管理局港岛西医院联网研究伦理委员会审核并获得批准(参考编号：UW18-037)。

一、研究参与者

纳入标准

1)年龄20至45岁的男性

2)中国国籍

3)愿意参加本次研究并愿意接受随访

4)目前及过去12个月内，未接受激素如睾酮替代疗法

5)目前及过去1个月内，未服用黄连素或含有黄连素的中药

6)无先天性疾病，包括家族性高脂血症

7)无传染性疾病，如流感

8)无贫血及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症

9)无慢性疾病史，包括冠心病(缺血性心脏病)、心肌梗塞、中风、糖尿病、高血压、癌症、肝肾功能异常及胃肠道疾病，且未服用针对上述慢性疾病的药物

排除标准：

1)女性及儿童

2)不符合上述标准的男性

二|、研究流程

符合上述标准的参与者以自愿参加的形式加入本研究。通过散发宣传手册及组织宣讲活动，共有84名男性自愿参加本次研究。在受试者充分了解研究详情，并签署知情同意书后：

·参与者被随机分配服用黄连素片(每次500毫克，每日两次)或安慰剂，服用12星期。随机分配是指分配至黄连素组或安慰剂组完全由电脑生成的随机数字决定，不由参与者或研究者决定。

·参与者填写一份简短的调查问卷，包括曾服用的药物、膳食补充剂及生活方式

·在基线(服药前)、服药8周后及12周后，接受健康检查，包括抽血检测性激素水平及体格检查(包括身高、体重、腰围、臀围及血压量度)。

三、干预措施

1、干预药品

黄连素片及安慰剂均为片剂，存放于塑料瓶中，外观一致。

药品由研究人员负责发放。研究用药存放于香港大学，统一避光、密闭、在阴凉干燥处保存，按试验设计要求发放给受试者。

2、临床试验步骤：随机分配至黄连素组及安慰剂组。黄连素组服用黄连素片500毫克每次，每日两次，服用12周；安慰剂组服用相同剂量的安慰剂，服用12周。两组参与者在基线、干预8周后及干预12周返回研究中心，进行体格检查，检测血压、身高、体重、腰围、臀围，并进行抽血检测雄激素水平。

3、盲法的要求：随机化方案保存于密闭、不透光的信封中，负责发放药品的研究人员、负责体格检查的研究人员及受试者均不知受试者接受的是黄连素还是安慰剂。只有在参与者发生严重不良事件，需立即查明所服药品的种类时，由研究负责人拆阅，即称为紧急揭盲，一旦揭盲，该参与者将退出试验，并作为脱落受试者处理。在本研究中未出现该情况。

四、统计分析：

基线特征的描述，连续型变量(如年龄)采用均值±标准差的形式表示，分类变量(如教育程度、是否吸烟、是否饮酒等)采用百分比(％)表示。体质指数通过体重/身高的平方来计算，腰臀比由腰围/臀围来计算。为估计黄连素对雄激素水平的影响，首先计算两组各自的雄激素水平的变化量(用药两个月、三个月后的水平减去基线水平)，然后采用广义估计方程计算雄激素的变化量在两组间有无差别。

五、试验的质量控制和保证

临床试验过程中由研究负责人定期进行现场监察访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守。参加该课题组人员均为统一培训才可参加研究。

六、伦理学要求

1.本次临床试验已遵循赫尔辛基宣言和临床试验研究规范、法规。在试验开始之前，已经香港大学及医院管理局港岛西医院联网研究伦理委员会审核并获得批准(参考编号：UW18-037)。

2.每一位参与者加入本研究前，研究人员以书面文字形式，向其本人完整、全面地介绍本研究的详细流程及内容，并告知参与者他们有权随时退出本研究，每位参与者均签署了知情同意书。

七、资料保存

所有与本次临床试验有关的研究资料均保存在香港大学，由专人负责管理。

八、研究结果：

84名参与者中，80名参与者完成了基线、服药两个月、三个月后的随访及检测。4名参与者退出了研究。本研究发现与安慰剂组相比，黄连素组服药后雄激素水平升高(1.31nmol/L,95％置信区间0.30至2.33，p值0.01)，其它指标未见统计学差异(表1)。

表1黄连素对雄激素及体格检查指标的影响