基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法

技术领域

本发明涉及脑科学研究技术领域，具体涉及一种基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法。

背景技术

数据同化算法被广泛用于估算系统参数等反问题上，例如基于观测信号构建生物神经网络的数字孪生系统。但当涉及到信号细粒度达到神单个经元级别且神经元数目较大的情形时，这些方法复杂度较高，难以直接实现，在对系统的模型结构认知受限且观测信号本身的采样频率较低时，同化所面对的挑战更为巨大。

模式动物斑马鱼拥有近十万神经元，目前只能观测到其部分神经元的钙波序列，对神经元的精确连接结构、各神经元类型、其他未观测到的神经元的建模分析都缺少足够的认识。不仅如此，所获得的钙波序列的采样频率较低，这使得反推系统参数等反问题的求解难度较高。

基于实验数据和动力学分析，当前已有各类神经元的数学模型被提出，从较为简单的整合激发模型到较为复杂的多腔室模型。虽然较为复杂的神经元模型更能反映真实的神经活动，其复杂性导致大规模模拟的效率极低，且其较大的参数空间给数据同化带来了巨大的计算开销。另外，当前对斑马鱼神经元放电产生钙波的机理的建模也存在不确定性，给同化带来了进一步的困难。不仅如此，缺少观测数据的多巴胺调制神经元对系统的影响的建模也具有较大的不确定性。

基于斑马鱼部分神经元的钙信号重构整个神经系统模型对现有同化算法也提出了较大的挑战。由于模型的非线性，一般选用集群卡尔曼滤波(EnKF，Ensemble KalmanFilter)作为数据同化算法。但此时EnKF的计算复杂度较高(关于神经元数量和每个神经元状态量的维数呈三次方关系)，需要在保证同化效果的情况下尽可能减少同化算法的复杂度，否则同化所需要的计算开销难以承受。

本专利的核心问题是获取斑马鱼部分神经元的钙波成像的时间序列(钙荧光信号)，基于钙波成像和生物神经元模型，使用数值方法实现产生相似钙波序列的数字神经元系统，其中未知的模型参数通过数据同化算法近似。由上述讨论，该问题有如下困难：(1)钙波信号的采样频率较低(2Hz)且包含噪声，(2)只有部分神经元的钙波信号被记录，(3)神经元的连接结构、种类等难以观测，(4)模拟并同化大规模神经元系统的计算复杂度较高。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而提出的，目的在于提供一种基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法。

本发明提供了一种基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法，具有这样的特征，包括以下步骤：步骤1，基于实验数据估算出斑马鱼不同脑区间神经元连接的概率分布，根据指定的连接度随机生成网络连接结构，从而获得连接数据；步骤2，基于斑马鱼的钙波成像信号计算神经元兴奋抑制指标，划分每一个神经元的种类，得到神经元种类信息；步骤3，基于连接数据和神经元种类信息，采用泄漏整合激发模型和四通道突触连接模型构建斑马鱼神经网络模型，随后在模型上叠加多巴胺调控机制模型和钙波模型，并划定系统中的需要同化的参数；步骤4，使用经调整的集群卡尔曼滤波对需要同化的参数进行数据同化，直到同化时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高，得到同化出的系统参数；步骤5，使用同化出的系统参数进行模拟测试，观测系统产生的钙波信号与实验数据的相关性，若相关性较弱，则重复执行步骤4，直到模拟时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高，得到迭代出的同化参数；步骤6，将迭代出的同化参数作为系统参数，完成对斑马鱼神经元系统的构建。

本发明提供的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤1中，对每一个脑区中的每个神经元定义它到同一脑区和其他脑区的神经元的连接的概率分布，并根据指定的连接度生成邻接表。

在本发明提供的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤2中，根据神经元间的钙波成像信号的相关性的符号估测神经元的种类。

在本发明提供的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤3中，钙波模型将神经元电信号转化为钙信号。

在本发明提供的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤3中，对不参与同化的参数，结合实验数据和先验知识进行估计，不参与同化的参数为未知的系统参数。

在本发明提供的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法中，还可以具有这样的特征：其中，步骤4中，数据同化的过程为：由钙波数据反推模型中未知参数的值，根据同化结果调整系统的初始化、同化超参数设置，直到同化时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高。

发明的作用与效果

根据本发明所涉及的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法，因为具体步骤为：步骤1，基于实验数据估算出斑马鱼不同脑区间神经元连接的概率分布，根据指定的连接度随机生成网络连接结构，从而获得连接数据；步骤2，基于斑马鱼的钙波成像信号计算神经元兴奋抑制指标，划分每一个神经元的种类，得到神经元种类信息；步骤3，基于连接数据和神经元种类信息，采用泄漏整合激发模型和四通道突触连接模型构建斑马鱼神经网络模型，随后在模型上叠加多巴胺调控机制模型和钙波模型，并划定系统中的需要同化的参数；步骤4，使用经调整的集群卡尔曼滤波对需要同化的参数进行数据同化，直到同化时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高，得到同化出的系统参数；步骤5，使用同化出的系统参数进行模拟测试，观测系统产生的钙波信号与实验数据的相关性，若相关性较弱，则重复执行步骤4，直到模拟时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高，得到迭代出的同化参数；步骤6，将迭代出的同化参数作为系统参数，完成对斑马鱼神经元系统的构建。

因此，本发明主要用于对模式动物斑马鱼的钙波成像的时间序列进行建模、模拟并结合神经元网络模型进行数据同化以估算系统参数，从而构建动力学行为与真实斑马鱼接近的数字孪生斑马鱼神经系统，它可以用于高效模拟生物实验，如脑区消融、药物刺激等，并与现有的实验结果相互验证。同化结果的质量由系统模拟产生出的钙波序列与实验观测数据的相关性衡量。

此外，本发明能利用斑马鱼的钙信号实验数据高效地建模、同化进而重构斑马鱼的神经系统，并保证同化系统与真实系统足够接近。具体而言，本发明可以减少集群卡尔曼滤波算法的复杂度，使其在大规模神经系统上具有可行性；还可以借助图神经网络库高效实现斑马鱼神经系统的模拟；还可以实现较好的基于有限观测数据对斑马鱼神经系统的数据同化效果。

附图说明

图1是本发明的实施例中基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法流程图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明一种基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法作具体阐述。

在本实施例中，提供了一种基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法。

图1是本发明的实施例中基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法流程图。

如图1所示，本实施例所涉及的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法包括以下步骤：

步骤S1，基于实验数据估算出斑马鱼不同脑区间神经元连接的概率分布，根据指定的连接度随机生成网络连接结构，并获得连接数据。

本实施例中，实验数据为斑马鱼的各脑区连接强度数据。为了确定模拟和同化时神经网络的连接结构，基于实验数据估算出不同脑区间神经元的连接的概率分布，随机生成网络连接结构，即对每一个脑区中的每个神经元都可以定义它到同一脑区以及其他脑区的连接的概率分布，由此指定各神经元的连接度即可以通过一次随机模拟产生网络连接。

步骤S2，基于斑马鱼的钙波成像信号计算神经元兴奋抑制指标，划分每一个神经元的种类，得到神经元种类信息。

由于每一个神经元的种类(兴奋性神经元或抑制性神经元)未知，为了确定神经元的兴奋性、抑制性种类，基于每一个神经元钙波与其周围神经元的钙波信号的给出每一个神经元是抑制性神经元的指标，并基于实验测得的兴奋性、抑制性比例划分神经元种类，即根据神经元间钙波信号的相关性的符号估测神经元的种类。

定义如下指标：计算每一个神经元与其邻近神经元钙信号相关性小于一个阈值的数量所占其邻近神经元总数的比例。其中一个神经元的邻近神经元是其空间位置上前k最近邻(需要各神经元的位置信息)。再根据实验数据给出的各脑区兴奋性与抑制性神经元的比例，划分每一个神经元的种类。

步骤S3，基于连接数据和神经元种类信息构建斑马鱼神经网络模型，随后在模型上叠加多巴胺调控机制模型和钙波模型，并划定系统中的需要同化的参数。

本实施例中，选择较为简单的泄漏整合激发模型(Leaky Integrated and Firemodel)建模斑马鱼的神经元胞体，并采用四通道多巴胺模型建模神经元之间的突触连接。对于钙波模型，基于钙信号荧光成像的研究，选择较为简单的线性自回归模型。为了将没有观测到的神经元对系统的影响也纳入考虑，构建多巴胺调控神经元放电阈值机制，并同化相关参数。为了保证同化的可行性，尽可能减少所需同化的参数的数量。

具体过程为：基于连接数据和神经元种类信息，采用泄漏整合激发模型和四通道突触连接模型，构建含参的斑马鱼神经网络模型。随后在系统上叠加多巴胺调控机制模型和将神经元电信号转化为钙信号的钙波模型。划定需要同化的参数，对于不参与同化的未知的系统参数，结合实验数据和先验知识进行估计。

步骤S4，使用经调整的集群卡尔曼滤波对系统进行数据同化，即由实验钙波数据反推模型中未知参数的值。根据同化结果调整系统的初始化、同化超参数等设置，直到同化时系统产生的钙波与实验数据的相关性足够高，得到同化出的系统参数。

本实施例中，对传统的集群卡尔曼滤波算法进行改进，结合神经网络动力系统的特殊结构，提出将系统切分成多个子系统分别进行同化的方案，将计算的复杂度从关于神经元数量的三次方减少至关于神经元数量线性，并借助图神经网络计算库提供的消息传递机制进行并行化，从而可以高效地进行大规模、模拟同化数值实验。

步骤S5，使用同化出的系统参数进行模拟测试，观测系统产生的钙波信号与实验数据的相关性，若相关性较弱，则重复执行步骤S4对同化重新配置，再进行新一次的同化实验，直到模拟出的系统可以产生与实验数据相关性足够高的钙波序列，得到迭代出的同化参数。

步骤S6，将最后迭代出的同化参数作为系统参数，完成对斑马鱼神经元系统的构建。

实施例的作用与效果

根据本实施例所涉及的基于钙波成像信号的数字孪生斑马鱼神经系统的构建方法，因为具体步骤为：步骤1，基于实验数据估算出斑马鱼不同脑区间神经元连接的概率分布，根据指定的连接度随机生成网络连接结构，从而获得连接数据；步骤2，基于斑马鱼的钙波成像信号计算神经元兴奋抑制指标，划分每一个神经元的种类，得到神经元种类信息；步骤3，基于连接数据和神经元种类信息，采用泄漏整合激发模型和四通道突触连接模型构建斑马鱼神经网络模型，随后在模型上叠加多巴胺调控机制模型和钙波模型，并划定系统中的需要同化的参数；步骤4，使用经调整的集群卡尔曼滤波对需要同化的参数进行数据同化，直到同化时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高，得到同化出的系统参数；步骤5，使用同化出的系统参数进行模拟测试，观测系统产生的钙波信号与实验数据的相关性，若相关性较弱，则重复执行步骤4，直到模拟时系统产生的钙波数据与实验数据的相关性足够高，得到迭代出的同化参数；步骤6，将迭代出的同化参数作为系统参数，完成对斑马鱼神经元系统的构建。

因此，上述实施例主要用于对模式动物斑马鱼的钙波成像的时间序列进行建模、模拟并结合神经元网络模型进行数据同化以估算系统参数，从而构建动力学行为与真实斑马鱼接近的数字孪生斑马鱼神经系统，它可以用于高效模拟生物实验，如脑区消融、药物刺激等，并与现有的实验结果相互验证。同化结果的质量由系统模拟产生出的钙波序列与实验观测数据的相关性衡量。

为了能利用斑马鱼的钙信号实验数据高效地建模、同化进而重构斑马鱼的神经系统，并保证同化系统与真实系统足够接近。具体而言，本实施例可以减少集群卡尔曼滤波算法的复杂度，使其在大规模神经系统上的具有可行性；还可以借助图神经网络库高效实现斑马鱼神经系统的模拟；还可以实现较好的基于有限观测数据对斑马鱼神经系统的数据同化效果。

上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。