亚铁离子化合物在制备治疗痤疮及其炎症的药物或日用品中的应用

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及亚铁离子化合物在制备治疗痤疮及其炎症的药物或日用品中的应用。

背景技术

皮肤屏障主要由皮肤表面的皮脂膜和角质层组成，起着保持皮肤水分、防止体内水分蒸发、抵御外界异物侵入体内的作用。但是通常由于各种理化因素、病原体感染、内分泌代谢等因素会引起皮肤产生疾病，如痤疮、毛囊虫皮炎、痤疮样药物疹等，使皮肤的屏障、吸收、物质代谢和免疫等多种功能出现障碍。

痤疮是一种常见的皮肤疾病，痤疮好发于青春期男女，主要表现为面部、背部、胸部等部位出现粉刺、丘疹、脓疱等症状。其痤疮的发病机制是复杂的，涉及多个因素的相互作用，其主要原因与致病菌有关，在厌氧环境下，痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)等厌氧菌在毛囊皮脂腺中大量繁殖，产生脂肪酶、透明质酸裂解酶、唾液酸酶、热休克蛋白和主要免疫反应蛋白等，刺激毛囊引起炎症，致使毛囊壁损伤破裂，淤积的皮质进入真皮内，从而引起毛囊周围不同程度的炎症反应；除此之外毛囊皮脂腺过度分泌会导致毛囊被堵塞，细菌得到滋生和繁殖的环境；毛囊内皮细胞过度角化，导致毛囊口狭窄，油脂无法顺畅排出，易发生毛囊闭塞，容易引起细菌繁殖，导致痤疮发生；其他还与饮食习惯、压力和情绪波动、外界刺激有关，例如高糖、高油脂、高卡路里的饮食容易导致身体代谢紊乱，从而导致痤疮发生或加重。总的来说，痤疮的发病机制是复杂的，涉及多个因素的相互作用，因此需要一种能够快速、有效地治疗痤疮的方法。目前对于痤疮的治疗手段以控制痤疮丙酸杆菌的感染或过度增殖，促进角质代谢，减轻炎症反应为主。其中，控制痤疮丙酸杆菌的感染或过度增殖从而减轻炎症反应是目前治疗痤疮最为直接技术和有效的技术手段。

临床上，针对痤疮的常用的治疗性药物有角质溶解剂、抗炎药物、维A酸类、过氧苯甲酰、抗生素、壬二酸类凝胶、激素类和软膏等。如，角质溶解剂(水杨酸、果酸等)主要作用于角质层，通过溶解角质和毛囊口堵塞物，改善痤疮症状，但这些药物通常适用于轻度痤疮，在使用过程中可能引起皮肤干燥、发红、瘙痒等不良反应，而且如果使用不当，还可能会导致皮肤过度角质化，加重痤疮。维A酸类药物可以促进角质代谢，减轻毛囊阻塞，改善痤疮症状，这些药物通常需要经过一定时间的使用才能发挥作用，但仍具有干燥、局部红斑、脱屑以及使用部位的紧绷与灼烧感等不良反应，而且使用这些药物时需要特别注意避免阳光暴晒，这很大程度限制了这类药物的治疗效果；抗生素类药物如红霉素、鱼腥草素、四环素、克林霉素、米诺环素(二甲胺四环)等，虽然在治疗中度痤疮上有较好的效果，能有效杀死痤疮丙酸杆菌，但长期使用可能导致细菌产生耐药性以及引起皮肤干燥、发红等不良反应，使其在临床上的应用不广；壬二酸类药物虽然能减少皮肤表皮、毛囊和皮脂腺的菌群，减少痤疮丙酸杆菌过度增殖，但对于中度及以上痤疮疗效欠佳，且外用同样会产生局部红斑以及刺痛等不良反应；激素类药物(地奥泰乳膏、曲安奈德等)可以减轻局部炎症，缓解痤疮症状，但这类药物不适合长期使用，会引起一系列不良反应，如皮肤萎缩、毛细血管扩张等。

再者，针对目前的痤疮治疗，患者不仅要经历长期的时间、精力上的折磨和昂贵的治疗费用，而且治疗效果不稳定、副作用较多，容易留疤等问题。因此，研究开发安全有效，且价格亲民的痤疮治疗药物将具有极大的市场前景。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点，解决痤疮治疗效果不好、不良反应多且成本高的问题，本发明首次研究发现，亚铁离子化合物对痤疮丙酸杆菌具有较好的杀菌效果，因此可开发亚铁离子化合物用于治疗痤疮及其炎症的药物或日用品中。

基于以上发现，本发明首先提供亚铁离子化合物在制备治疗痤疮及其炎症药物或日用品中的应用。

优选地，所述痤疮及其炎症为痤疮丙酸杆菌引起的痤疮及其周边炎症。

本发明所述亚铁离子化合物可以来自现有技术已知的任何一种亚铁离子化合物。

优选地，所述亚铁离子化合物来自硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁和葡萄糖酸亚铁。

优选地，所述亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为0.4mM-6.4mM。

优选地，所述亚铁离子来自乳酸亚铁或硫酸亚铁。

优选地，所述亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM-3mM。

优选地，所述亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM。

优选地，所述亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为3mM。

优选地，所述亚铁化合物可以制备为溶液型、胶体型、混悬型、乳浊液型、水凝胶型等制剂形式，但不限于以上剂型。

优选地，将所述亚铁离子化合物制备为水凝胶。

进一步优选地，将以亚铁离子化合物、抗氧化剂、化合物A为原料制备得到所述水凝胶；其中化合物A选自生理盐水、卡拉胶、黄原胶、低酰基胶体、透明质酸、卡波姆、海藻酸钠、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等中的至少一种。

进一步优选地，抗氧化剂与亚铁离子化合物的摩尔浓度比为1:1。

进一步优选地，将所述亚铁离子化合物制备为水凝胶的制备方法的具体步骤如下：

S1将亚铁离子化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁离子化合物的摩尔浓度比为1:1；

S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的3％。

优选地，所述亚铁离子来自乳酸亚铁。

优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸。

优选地，所述化合物A为透明质酸。

进一步优选地，所述亚铁离子化合物为乳酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为透明质酸。

进一步优选地，所述亚铁离子化合物为硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。

优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为0.4mM-6.4mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM-3mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为3mM。

其次，本发明也提供一种由亚铁离子化合物制备的治疗痤疮及其炎症的水凝胶的制备方法，其中，

所述亚铁离子来自硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁和葡萄糖酸亚铁的亚铁离子化合物；

以亚铁离子化合物、抗氧化剂、化合物A为原料，其中化合物A选自生理盐水、卡拉胶、黄原胶、低酰基胶体、透明质酸、卡波姆、海藻酸钠、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等至少一种；

所述水凝胶的制备方法如下：

S1将亚铁离子化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁离子化合物的摩尔浓度比为1:1；

S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的3％。

优选地，所述亚铁离子来自乳酸亚铁。

优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸。

优选地，所述化合物A为透明质酸。

进一步优选地，所述亚铁离子化合物为乳酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为透明质酸。

进一步优选地，所述亚铁离子化合物为硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。

优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM-3mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为3mM。

进一步优选地，所述痤疮及其炎症是由痤疮丙酸杆菌染引起的痤疮及其周边炎症。

再次，本发明也提供一种由亚铁离子化合物制备的治疗痤疮及其炎症的水凝胶，其中，

所述亚铁离子来自硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁和葡萄糖酸亚铁的亚铁离子化合物；

以亚铁离子化合物、抗氧化剂、化合物A为原料，其中化合物A选自生理盐水、卡拉胶、黄原胶、低酰基胶体、透明质酸、卡波姆、海藻酸钠、胶原蛋白等中的一种或多种，抗氧化剂选自抗坏血酸、生育酚等至少一种；

所述水凝胶的制备方法如下：

S1将亚铁离子化合物和抗氧化剂溶于水，制得混合溶液，加热至45-55℃，抗氧化剂与亚铁离子化合物的摩尔浓度比为1:1；

S2加热过程中加入化合物A，搅拌至形成稳定的胶体，得到所述水凝胶，化合物A的添加量为混合溶液质量的3％。

优选地，所述亚铁离子来自乳酸亚铁。

优选地，所述抗氧化剂为抗坏血酸。

优选地，所述化合物A为透明质酸。

进一步优选地，所述亚铁离子化合物为乳酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为透明质酸。

进一步优选地，所述亚铁离子化合物为硫酸亚铁，所述抗氧化剂为抗坏血酸，所述化合物A为海藻酸钠。

优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM-3mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为1mM。

进一步优选地，所述水凝胶中亚铁离子化合物的亚铁离子浓度为3mM。

进一步优选地，所述痤疮及其炎症是由痤疮丙酸杆菌感染引起的痤疮及其周边炎症。优选地，所述水凝胶为一种乳酸亚铁透明质酸水凝胶，其由乳酸亚铁、抗坏血酸以及透明质酸为原料制备而成，制备方法包括以下步骤：

S1、将乳酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃；该混合溶液中乳酸亚铁的浓度为1mM-3mM，抗坏血酸与乳酸亚铁的浓度比为1:1；

S2、在50℃加热的过程中加入透明质酸粉末，所述透明质酸粉末的添加量为S1中混合溶液质量的3％，搅拌至透明质酸粉末溶解，形成稳定的胶体，得到乳酸亚铁透明质酸水凝胶。

进一步优选地，乳酸亚铁的浓度为1mM。

进一步优选地，乳酸亚铁的浓度为3mM。

优选地，所述水凝胶为一种硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶，其由硫酸亚铁、抗坏血酸以及海藻酸钠为原料制备而成，其制备方法包括以下步骤：

S1、将硫酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃；该混合溶液中硫酸亚铁的浓度为1mM-3mM，抗坏血酸与硫酸亚铁的浓度比为1:1；

S2、在50℃加热的过程中加入海藻酸钠粉末，所述海藻酸钠粉末的添加量为S1中混合溶液质量的3％，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，得到硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶。

进一步优选地，硫酸亚铁的浓度为1mM。

进一步优选地，硫酸亚铁的浓度为3mM。

最后，本发明还提供一种由亚铁离子化合物制备的治疗痤疮及其炎症的产品，其包括前述制备方法所制备的产品或者如前所述的水凝胶。

优选地，所述产品包括但不限于外用消毒剂、抗菌剂、伤口保护或预防感染敷料、治疗药物、护肤品、化妆品等。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供亚铁离子化合物在制备治疗痤疮及其炎症的药物或日用品中的应用，以含亚铁离子化合物作为主要成分，能够与生理盐水、卡拉胶、黄原胶、低酰基胶体、透明质酸、卡波姆、海藻酸钠、胶原蛋白等多种材料结合可制成溶液型、胶体型、混悬型、乳浊液型等多种剂型。亚铁离子化合物来源自然丰富，价格低廉，有利于伤口胶原蛋白生成，是促进伤口恢复的关键物质，能够减少炎症的生成以及有效杀死痤疮丙酸杆菌并抑制其过度增殖。通过体外抑菌实验发现，亚铁离子化合物能够有效杀死痤疮丙酸杆菌并抑制其过度增殖；通过动物学实验发现，亚铁离子化合物水凝胶能够有效治疗痤疮及其炎症；且制备的含亚铁离子化合物水凝胶对皮肤无急性刺激性，也不会造成急性过敏，几乎没有不良反应，因而可以作为药物或日用品用于痤疮及其炎症的治疗中，解决现有的治疗痤疮及其炎症存在的效果不好、不良反应多且治疗成本高的问题。

附图说明

图1含铁化合物对痤疮丙酸杆菌的杀菌效果图；

图2二联吡啶对亚铁离子化合物杀菌效率的影响；

图3不同浓度乳酸亚铁对痤疮丙酸杆菌的杀菌效果图；

图4不同浓度硫酸亚铁对痤疮丙酸杆菌的杀菌效果图；

图5不同亚铁离子化合物水凝胶治疗大鼠耳部痤疮效果图；

图6皮肤过敏性实验图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。

在治疗痤疮及其炎症药物或日用品中的应用技术领域，亚铁离子化合物能够与生理盐水、卡拉胶、黄原胶、低酰基胶体、透明质酸、卡波姆等多种材料结合可制成溶液型、胶体型、混悬型、乳浊液型等多种剂型；所述的产品包括外用消毒剂、抗菌剂、伤口保护或预防感染敷料、治疗痤疮药物、护肤品、化妆品等但不仅限于上述产品；所述含亚铁离子化合物包括但不限于乳酸亚铁和硫酸亚铁。

实施例1 1mM乳酸亚铁透明质酸水凝胶的制备

一种亚铁离子化合物制剂，由抗坏血酸、乳酸亚铁以及透明质酸为原料制备而成，所述亚铁离子化合物制剂的制备方法包括以下步骤：

S1、将乳酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃；该混合溶液中乳酸亚铁的浓度为1mM，抗坏血酸与乳酸亚铁的浓度比为1:1；

S2、在50℃加热的过程中加入透明质酸粉末，所述透明质酸粉末的添加量为S1中混合溶液质量的3％，搅拌至透明质酸粉末溶解，形成稳定的胶体，得到1mM乳酸亚铁透明质酸水凝胶。

实施例2 3mM乳酸亚铁透明质酸水凝胶的制备

一种亚铁离子化合物制剂，由抗坏血酸、乳酸亚铁以及透明质酸为原料制备而成，所述亚铁离子化合物制剂的制备方法包括以下步骤：

S1、将乳酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃；该混合溶液中乳酸亚铁的浓度为3mM，抗坏血酸与乳酸亚铁的浓度比为1:1；

S2、在50℃加热的过程中加入透明质酸粉末，所述透明质酸粉末的添加量为S1中混合溶液质量的3％，搅拌至透明质酸粉末溶解，形成稳定的胶体，得到3mM的乳酸亚铁透明质酸水凝胶。

实施例3 1mM硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶的制备

一种亚铁离子化合物制剂，由抗坏血酸、硫酸亚铁以及海藻酸钠为原料制备而成，所述亚铁离子化合物制剂的制备方法包括以下步骤：

S1、将硫酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃；该混合溶液中硫酸亚铁的浓度为1mM，抗坏血酸与硫酸亚铁的浓度比为1:1；

S2、在50℃加热的过程中加入海藻酸钠粉末，所述海藻酸钠粉末的添加量为S1中混合溶液质量的3％，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，得到1mM的硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶。

实施例4 3mM硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶的制备

一种亚铁离子化合物制剂，由抗坏血酸、硫酸亚铁以及海藻酸钠为原料制备而成，所述亚铁离子化合物制剂的制备方法包括以下步骤：

S1、将硫酸亚铁和抗坏血酸溶于无菌超纯水，制得混合溶液，加热至50℃；该混合溶液中硫酸亚铁的浓度为3mM，抗坏血酸与硫酸亚铁的浓度比为1:1；

S2、在50℃加热的过程中加入海藻酸钠粉末，所述海藻酸钠粉末的添加量为S1中混合溶液质量的3％，搅拌至海藻酸钠粉末溶解，形成稳定的胶体，得到3mM的硫酸亚铁海藻酸钠水凝胶。

实施例5铁离子及亚铁离子化合物对痤疮丙酸杆菌的体外抑菌效力实验

取冻存的痤疮丙酸杆菌菌株涂在GAM琼脂平板活化菌种，37℃厌氧培养48小时后挑取单一菌落接种到5mL GAM液体培养基中，37℃厌氧培养48-72小时，再通过8000g离心5分钟去除培养基，用0.9％ NaCl溶液重悬菌体，并调节OD600至0.1进行进一步处理。

在37℃条件下，通过将痤疮丙酸杆菌生理盐水菌悬液分别置于0.1mM的5种亚铁离子化合物(硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁以及富马酸亚铁)和4种铁离子化合物(氯化铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁以及右旋糖酐铁)中处理3小时，将未经任何处理的菌样设置为对照组，并通过连续稀释滴板法，在37℃条件下厌氧孵育72小时后，对细菌菌落总数进行计数，并通过以下公式计算存活率：

细菌存活率(％)＝样本组菌落总数/对照组菌落总数×100

结果：通过铁化合物及亚铁离子化合物对痤疮丙酸杆菌的体外抑菌效力实验(参见图1)，结果发现，0.1mM的5种亚铁离子化合物(硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁以及富马酸亚铁)均对痤疮丙酸杆菌展现了良好的杀菌效果，杀菌率分别为99.0％、98.8％、99.4％、99.3％、89.9％。在0.1mM的4种铁离子化合物(氯化铁、柠檬酸铁、焦磷酸铁以及右旋糖酐铁)处理后，虽然0.1mM氯化铁能杀死99.9％的痤疮丙酸杆菌，但是铁化合物(氯化铁)具有较强的酸性和皮肤刺激性，不适用于痤疮治疗。以上结果说明含亚铁离子的化合物对痤疮丙酸杆菌具有广泛、良好的杀菌作用，适用于痤疮丙酸杆菌的抑菌用途。

实施例6亚铁离子化合物的杀菌活性鉴定

为探究亚铁离子化合物中杀菌活性主要来源，探讨酸根离子对杀菌作用的影响，在用5种亚铁离子化合物(硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁以及富马酸亚铁)处理前，在痤疮丙酸杆菌生理盐水菌悬液中加入2,2’-二联吡啶至终浓度0.05mM，充分混匀后于37℃，200rpm条件下孵育30分钟，再置于0.1mM的5种亚铁离子化合物(硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁以及富马酸亚铁)中处理3小时，将未经任何处理的菌样设置为对照组，并通过连续稀释滴板法，在37℃条件下厌氧孵育72小时后，对细菌菌落总数进行计数，并通过以下公式计算存活率：

细菌存活率(％)＝样本组菌落总数/对照组菌落总数×100

结果：通过添加亚铁螯合剂2,2’-二联吡啶(0.05mM)探究对五种亚铁离子化合物(0.1mM)的杀菌活性测定(参见图2)，发现0.05mM的二联吡啶均可缓解5种亚铁离子化合物(硫酸亚铁、氯化亚铁、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁以及富马酸亚铁)对痤疮丙酸杆菌的抑菌效果，且杀菌活性显著下降；因此本结果也证明了其他亚铁离子化合物中抑菌活性主要来源于亚铁离子，而非其化合物酸根离子。

实施例7亚铁离子化合物杀菌浓度鉴定

在37℃条件下，通过将痤疮丙酸杆菌生理盐水菌悬液分别置于0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、3.2、6.4mM的亚铁离子化合物(乳酸亚铁或硫酸亚铁)中处理3小时，将未经任何处理的菌样设置为对照组，并通过连续稀释滴板法，在37℃条件下厌氧孵育72小时后，对细菌菌落总数进行计数，并通过以下公式计算存活率：

细菌存活率(％)＝样本组菌落总数/对照组菌落总数×100

结果：如图3所示，当乳酸亚铁浓度达到0.2mM时，可以杀灭99.9％的痤疮丙酸杆菌；如图4所示，当硫酸亚铁浓度达到0.4mM时，可以杀灭99.9％的痤疮丙酸杆菌。以上结果再次说明了含亚铁离子的化合物对痤疮丙酸杆菌具有广泛的杀菌浓度范围，具有良好的市场应用前景。

实施例8利用动物模型进行亚铁离子化合物水凝胶的疗效评价

以前述实施例1、2、3、4的水凝胶进行药理效果评价。

建立大鼠实验性痤疮模型：

采用SD雄性大鼠，适应性喂养一周，参考Kligman法，复制大鼠耳廓复合痤疮模型。具体方法如下：造模组大鼠每日于右侧耳部导管开口处2cm×2cm范围内，使用玻璃棒蘸取涂抹100％油酸溶液，每日1次，每次0.5mL，次日于右侧耳廓皮下注射痤疮丙酸杆菌(P.acnes)菌液，隔日1次，每次约50μL，上述方法持续14天。接下来3天连续在大鼠右侧耳廓皮下注射痤疮丙酸杆菌(P.acnes)菌液50μL。

建模结果：造模结束后随机抽取造模大鼠2只，进行肉眼形态学观察，包括皮色改变、肿胀程度、厚度变化、皮脂腺直径、黑头粉刺、丘疹脓疱的形成状况，依据痤疮动物模型病理指标评价标准(见表1)，判定痤疮动物模型是否复制成功。

表1痤疮动物模型病理指标评价标准

肉眼观察可见：①全耳呈暗红色，肿胀明显，质硬，拉扯不易变形，触之皮温升高；②表面干燥粗糙并覆盖痂皮鳞屑，毛孔扩张明显，皮下毛细血管扩张；③耳导管开口处部分毛发脱落，散在大小不等的结节、脓疱。

分组给药：

痤疮动物模型建立成功后，将造模大鼠再次称重编号，按随机数字表法分为5组，每组3只。第1组为模型组，不做任何处理。第2、3、4、5组分别使用实施例1、2、3、4的亚铁离子化合物水凝胶，于右耳分别涂水凝胶50μL，每天涂1次，连续14天。

结果：由图5可见，模型组(图A)的小鼠耳部皮肤注射部位轻微发红，有少量红斑及小皮丘，皮损处皮温增高、触之质地稍硬。

第2组(图B)治疗14天后小鼠耳部皮肤几乎无明显肿胀，几乎无明显红斑。

第3组(图C)治疗14天后大鼠耳部皮肤轻无明显肿胀，无明显红斑。

第4组(图D)治疗14天后大鼠耳部皮肤肿胀程度减轻，红斑减轻。

第5组(图E)治疗14天后大鼠耳部皮肤无明显肿胀，无明显红斑。

由此可知，含亚铁离子化合物制剂对大鼠耳部痤疮模型有效，具有治疗痤疮及其炎症的功能。

实施例10含亚铁离子化合物水凝胶的安全性评价

以前述实施例2和实施例4制得的含亚铁离子化合物水凝胶进行安全性评价。

1、皮肤刺激性

皮肤刺激性是物理或化学因素在皮肤相同部位单次或多次接触引起的一种局部反应。它的特征一般是红斑、水肿甚至表皮细胞坏死或疼痛感等。从病理学观点出发，这些反应是外来物质使皮肤毛细血管扩张、充盈，纤维结缔组织受损以及细胞再生障碍等作用的反映。轻微的皮肤刺激性反应在刺激物消除后皮肤可以恢复正常功能，严重的刺激性反应会导致皮肤局部或大面积溃疡甚至产生全身症状。本试验采用大鼠试验。

(1)方法

选用SD大鼠，给药前用宠物脱毛器将大鼠背部皮肤进行大致对称性脱毛且不损伤皮肤，去毛面积为3×3cm

(2)结果判定与评价

每只动物实验结果按表2进行皮肤刺激性反应评分，计算平均分值。按表3评价刺激性强度。评分结果见表4。

表2皮肤刺激性反应评分标准

表3皮肤刺激强度分级

表4部分实施例对皮肤刺激性反应结果

结果：实施例2和实施例4中的亚铁离子化合物水凝胶对大鼠正常皮肤刺激反应分值为零，48小时后也未发现红肿等刺激现象，表明其无刺激性。同时，实施例2中的水凝胶各组分的含量(重量百分比)是实施例1-2中最高的，实施例4中的水凝胶各组分的含量是实施例3-4中最多的，因此本结果也可以证明其他实施例中的水凝胶也无皮肤刺激性。

2、皮肤过敏性

操作方法如上述，但要在涂抹药物24小时、48小时后肉眼观察背部脱毛处皮肤变态反应情况，并及时记录，同时应注意实验动物是否有哮喘、站立不稳等全身性过敏反应。

结果：在整体的实验过程中，均未观察到小鼠背部涂抹空白水凝胶的一侧皮肤与涂抹含亚铁离子化合物水凝胶的一侧皮肤出现红斑、水肿等变化，也无实验动物出现哮喘、呼吸困难、站立不稳、休克等全身过敏反应，更无实验动物出现死亡情况(图6)。综上所述，亚铁离子化合物水凝胶对大鼠皮肤无急性刺激性，也不会造成大鼠急性过敏，具有良好的临床应用前景。

需要说明的是，本发明权利要求书中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，为了防止赘述，本发明仅描述了优选的实施例。

尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。