一种佛司可林芳烃衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种佛司可林芳烃衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

佛司可林(forskolin)是一种结构复杂的半日花烷型植物二萜,基于其作为环磷酸腺苷(cAMP)环化酶激活剂的活性,被用于多种疾病的治疗。天然的佛司可林目前仅存在于濒危植物毛喉鞘蕊花根的木栓层中。已知文献报道的佛司可林类似物或衍生物具有抗肿瘤、抗凝血、降压等多种药理活性。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种佛司可林芳烃衍生物及其制备方法和应用，该此类化合物结构中含有环烯醚结构，这种新的结构有望赋予这类衍生物优异的抗炎活性。

本发明提供了一种佛司可林芳烃衍生物，该佛司可林芳烃衍生物具有式(I)所示结构：

其中，R表示苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基和对三氟甲氧基苯基中的一种。

进一步的，所述佛司可林芳烃衍生物具有如式3a～3e中任意一项所示的结构：

其中，

R为苯基时，该佛司可林芳烃衍生物为式3a所示结构的化合物；

R为对氯苯基时，该佛司可林芳烃衍生物为式3b所示结构的化合物；

R为对甲氧基苯时，该佛司可林芳烃衍生物为式3c所示结构的化合物；

R为对叔丁基苯基时，该佛司可林芳烃衍生物为式3d所示结构的化合物；

R为对三氟甲氧基苯基时，该佛司可林芳烃衍生物为式3e所示结构的化合物；

本发明还提供了一种佛司可林芳烃衍生物的制备方法，包括以下步骤：

由佛司可林与醋酸钯在四氢呋喃中敞口反应而得到佛司可林环烯醚中间体2。佛司可林环烯醚中间体2与芳基碘、醋酸银、醋酸铜、醋酸钯在干燥的二氯乙烷中进行反应得到佛司可林芳烃衍生物3。

其中，所述反应的反应式为：

其中，R表示苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对叔丁基苯基和对三氟甲氧基苯基中的一种。

具体的，该制备方法包括以下步骤：

S1.将佛司可林溶于四氢呋喃，加入醋酸钯，敞口进行反应，得第一反应液，将所述第一反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO

S2.将佛司可林环烯醚中间体2溶于干燥的二氯乙烷中、依次加入芳基碘、醋酸银、醋酸铜、醋酸钯，在氩气保护下进行反应，得第二反应液，将所述第二反应液冷却后，减压浓缩，用有机溶剂稀释，依次经过水洗，饱和食盐水洗，MgSO

优选的，上述制备方法的步骤S1中，反应温度为40℃，反应时间为24h。

优选的，上述制备方法的步骤S2中，反应温度为60℃，反应时间为24h。

优选的，上述制备方法中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚和苯中的至少一种。

本发明还提供了上述佛司可林芳烃衍生物在制备抗炎药物中的应用。

与现有技术相比，本申请提供了一类新的化合物佛司可林芳烃衍生物及其制备方法和应用，该化合物结构含有环烯醚结构，这种新的结构赋予这类衍生物优异的抗炎活性，可应用于抗炎药物的制备。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明实施例2提供的佛司可林芳烃衍生物(3a)的核磁共振

图2为本发明实施例2提供的佛司可林芳烃衍生物(3a)的核磁共振

图3为本发明实施例3提供的佛司可林芳烃衍生物(3b)的核磁共振

图4为本发明实施例3提供的佛司可林芳烃衍生物(3b)的核磁共振

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

将82mg(0.2mmol)佛司可林溶于四氢呋喃(2ml)，然后加入5mg(0.02mmol)醋酸钯，40℃敞口反应24小时。反应液减压浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到77mg白色固体，即佛司可林环烯醚中间体2(产率＝85％)。

1

实施例2

将41mg(0.1mmol)佛司可林环烯醚中间体2溶于干燥的二氯乙烷(2ml)，然后加入41mg碘苯(0.2mmol)、20mg(0.12mmol)醋酸银、40mg(0.2mmol)醋酸铜、8mg(0.05mmol)醋酸钯，氩气保护下，60℃反应24小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，柱层析(二氯甲烷：石油醚＝1:1)得到38mg白色固体，即佛司可林芳烃衍生物3a(产率为78％)。

1

实施例3

以对氯碘苯代替碘苯，根据以上实施例2的方法制备实施例化合物3b。

3b:产率为82％，

实施例4

以对甲氧基碘苯代替碘苯，根据以上实施例2的方法制备实施例化合物3c。

3c:产率为81％，

实施例5

以对叔丁基碘苯代替碘苯，根据以上实施例2的方法制备实施例化合物3d。

3d:产率为83％，

实施例6

以对三氟甲氧基碘苯代替碘苯，根据以上实施例2的方法制备实施例化合物3e。

3e:产率为80％，

为了更好地理解本发明的实质，下面分别用本发明提供的佛司可林酯类衍生物对LPS诱导的RAW264.7细胞NO释放的抑制作用的药理实验结果，说明其在抗肿瘤药物研究领域中的新用途。药理实施例给出了代表性化合物的部分活性数据。必须说明，本发明的药理实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

药物实施例1：化合物3a-3d和地塞米松对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞NO释放的抑制活性

将RAW264.7巨噬细胞以1×10

表1化合物3a-3d和地塞米松对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞NO释放的抑制活性

根据表1可知，本发明提供的佛司可林酯类衍生物具有重要的生物活性，LPS诱导的RAW 264.7巨噬细胞NO释放的抑制活性试验表明：此类式(1)所示结构的佛司可林酯类衍生物对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞NO释放具有较好的抑制活性，实施例中化合物3a-3e抑制效果明显优于阳性对照药地塞米松，并且没有明显的细胞毒性，有可能发展成为新的抗炎药物。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。