一种包含沃替西汀前药或其盐的药物组合物

技术领域

本发明属药物制剂领域，具体涉及一种包含沃替西汀前药或其药学上可接受盐的药物组合物，尤其是涉及一种含沃替西汀前药或其药学上可接受盐的固体分散体。

背景技术

沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，是强效的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，在人体内与5-羟色胺转运体(serotonin transporter，SERT)有很高的亲和力(Ki＝1.6nM)，而对去甲肾上腺素转运体(Ki＝113nM)和多巴胺转运体(Ki＝1000nM)几乎没有亲和力。此外，沃替西汀也是5-HT1A受体激动剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1D，5-HT3和5-HT7受体拮抗剂。2013年9月30日由FDA批准上市，商品名Brintellix，用于重度抑郁症(Major depressivedisorder，MDD)的治疗。

沃替西汀常见的不良反应为胃肠道副反应，如恶心，便秘和呕吐，是SSRIs类抗抑郁药的主要副作用。5mg沃替西汀组不良反应发生率与安慰剂组相比，恶心(19.4vs9.4％)和腹泻(11.4vs7.0％)发生率高，随着给药剂量的进一步增加，胃肠道副反应发生率也随之提高([J].Pharmacology&therapeutics,2015,145:43-57)。

WO2021115372A1公开了通过将沃替西汀与不同的脂溶性侧链连接，制备成沃替西汀前药，能够明显提高沃替西汀的脑血比例，降低外周的暴露量，具有潜在的改善沃替西汀胃肠道副作用的效果，具有显著的脑靶向给药效果；同时，所提供的前药化合物具有良好的药代动力学性质。

虽然引入脂溶性侧链将其做成脂溶性前药，提高膜穿透能力，使之更容易通过BBB进入脑组织，增大药物的脑/血比例，使其具有中枢神经系统靶向给药效果。但是，由于脂溶性侧链的引入，药物的溶解性显著降低，例如沃替西汀的前药化合物A在甲醇、乙醇中略溶，在水性介质中几乎不溶。水性介质中的低溶解度将成为口服给药途径中药物起效的主要限速因素，

发明内容

本发明人发现式A所示的化合物由于脂溶性侧链的引入导致其在水性介质中溶解度低，限制了口服制剂的开发。为解决上述技术问题，本发明人发现将式A所示的化合物或其药学上可接受的盐与合适的药用载体混合制备成固体分散体，能够很好解决上述问题。

本发明使用固体分散体的技术，提高沃替西汀的前药化合物特别是式A所示的化合物在水性介质中的溶解度，进而提高口服给药的生物利用度。

另一方面本发明的目的在于提供一种包含所述固体分散体的药物组合物及相关制备方法。

首先本发明提供了一种如式A所示化合物或其药学上可接受盐的固体分散体，包括式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂和水溶性载体材料；其中，式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.1～10)；式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.01～1)，

在本发明的一个实施方式中，所述表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB值)大于8，优选大于等于10，更优选大于等于15，例如15，16，或17等。

在本发明的一个实施方式中，所述表面活性剂选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的至少一种，优选为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆、油酸三乙醇胺中的至少一种。

在本发明的一个实施方式中，所述水溶性载体材料选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的至少一种；

优选，所述水溶性纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、或羟丙基纤维素(HPC)中的至少一种；

优选，所述糖类选自果糖、蔗糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇中的至少一种；

优选，所述有机酸类选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸或琥珀酸中的至少一种。

在本发明的一个实施方式中，所述表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆中的至少一种，优选为聚山梨酯80；所述水溶性载体材料为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、PEG2000、山梨醇、甘露醇中至少一种，优选为聚维酮K30、聚维酮K90中至少一种。

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.02～0.3)，例如1：0.02，1：0.04，1：0.05，1：0.06，1：0.1，1：0.2或1：0.3及其之间的任意范围，优选1：(0.1～0.3)，更优选1：0.1。

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.2～6)，例如1：0.2，1：1，1：2，1：3，1：4，1：5，或1：6及其之间的任意范围，优选1：(1～6)。

在本发明的一个优选实施方式中，所述固体分散体包括式A所示化合物或其药学上可接受盐、聚山梨酯80和聚维酮K30；其中，式A所示化合物与聚山梨酯80的重量比为1：(0.01～1)，优选1：(0.01～0.5)，更优选1：(0.02～0.3)，例如1：0.1；式A所示化合物与聚维酮K30的重量比为1：(0.1～10)，优选1：(1～6)，更优选1：2。

本发明另一方面还提供了一种所述固体分散体的制备方法，包括：(1)将式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂、水溶性载体材料溶于同一种溶剂中；(2)将步骤(1)所得溶液进行喷雾干燥、冷冻干燥或热熔挤出，制备得到固体分散体；

其中，所述溶剂为含1～6个碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，优选所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

进一步优选，上述方法中，所述喷雾干燥进风口温度为50～65℃，出风口温度为30～50℃，雾化压力为0.1～0.3MPa。

本发明第三方面还提供了一种药物组合物，包含本发明前述的固体分散体和至少一种其他药学上可接受的载体。

通常在药物组合物中，药用辅料的用量可根据制剂种类、规格等进行合理调整，在本发明中，优选的所述药物组合物为口服制剂，其中所述其他药学上可接受的载体的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％，例如1％～80％，1％～70％，10％～80％，15％～80％，20％～80％，优选20％～80％。

进一步，上述药物组合物中，所述其他药学上可接受的载体选自赋形剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、抗氧剂、吸附剂、助滤剂、释放阻滞剂中的至少一种。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物组合物，其中所述其他药学上可接受的载体选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉或糊精中的至少一种，优选所述其他药学上可接受的载体选自甘露醇或微晶纤维素中的至少一种。

进一步优选，所述药物组合物包括本发明所述的包含化合物A或其药学上可接受的盐的固体分散体以及甘露醇和/或微晶纤维素；更优选，所述组合物中固体分散体与甘露醇的重量比为1：0.1～10，例如更优选1：1～5；固体分散体与微晶纤维素的重量比为1：0.1～5，优选1：0.1～1。例如所述药物组合物，其中在单位制剂中，式A所示化合物或其药学可接受盐的固体分散体所提供的式A所示化合物的含量为0.01mg～1000mg，优选0.1mg～500mg，或10mg～200mg。

本发明第四方面还提供了所述的药物组合物的制备方法，包括将本发明所述的固体分散体与其他药学上可接受的载体混合制备成药剂学上可接受的药物剂型，优选所述药物剂型为口服制剂，更优选是片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂。

本发明第五方面还提供所述的药物组合物以及所述的固体分散体在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述神经精神类疾病选自精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、认知障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的任意一种或多种，优选抑郁症、认知障碍、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种，更优选为抑郁症。

进一步的，所述抑郁症选自轻度抑郁症、中度抑郁症、重度抑郁症、伴随其他精神障碍的抑郁症以及复发性抑郁症；所述精神障碍选自睡眠障碍、认知障碍、焦虑症、强迫症、情感障碍或人格障碍的一种或多种，优选所述精神障碍选自认知障碍、焦虑症或睡眠障碍。

具体实施方式

本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

术语定义

术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”、“约”或“大概”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

本发明所述“药学上可接受的载体”是指在药物制剂(或组合物)中，除主药成份之外的、可以用来进行稀释、填充、粘合、崩解、润滑、着色、调味、润湿等的药用辅料或赋形剂，药学上可接受的载体也可以与固体分散体中所述的表面活性剂以及水溶性载体材料一起形成式A所示化合物或其药学上可接受盐的固体分散体的分散系统或多元体系的固体分散体。

本发明所述“药物组合物”是指含有药物活性成份和药用辅料成份的半成品、制剂、制剂组合物等。

AUC指血药浓度-时间曲线下面积，Cmax指达峰血药浓度。

h指小时，g指克，μl指微升，min指分钟，℃指摄氏度，mg指毫克，mL指毫升，rpm指转/分钟。

一般而言，术语“固体分散体”是指处于固态的体系，其包含至少两种组分，其中一种组分分散在整个另一组分或其它多种组分中。本文所用的术语“固体分散体”是指包含无定形药物物质和一种或多种聚合物或载体的稳定固体分散体。进一步地，本文所用的术语“固体分散体”还指包含无定形药物物质和一种或多种表面活性剂和一种或多种水溶性载体材料的稳定固体分散体。“无定形药物物质”是指无定形固体含有基本上无定形固态形式的药物物质，即分散体中至少约80％的药物物质呈无定形形式。更优选地，分散体中至少约90％且最优选至少约95％的药物物质呈无定形形式。

在本发明的一个具体实施方式中提供了一种如式A所示化合物的固体分散体，包括式A所示化合物或其药学上可接受盐、表面活性剂和水溶性载体材料；其中，式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.1～10)；式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.01～1)，

在本发明的一个具体实施方式中，所述式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为为1：(0.2～8)；

优选式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.2～6)；

优选式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(1～6)；

优选式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(1～5)；

优选式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(1～4)；

优选式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(2～3)；

优选式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：2。

并且，优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.01～0.5)；优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.04～0.3)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.05～0.1)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.05～0.2)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.05～0.3)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.05～0.4)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.06～0.3)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.04～0.2)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.02～0.3)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.02～0.2)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.1～0.3)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.1～0.2)；

优选式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：0.1；

其中，所述表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB值)大于8，优选大于等于10，更优选大于等于15。对于两种及以上表面活性剂的使用，其混合物HLB值应满足该要求，混合表面活性剂理论HLB值的计算方法，举例如下为：

HLB

其中a、b、c分别为表面活性剂x、y、z的HLB值；X、Y、Z为表面活性剂x、y、z的相对分子质量。

在本发明的一个具体实施方式中，所述表面活性剂选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的至少一种，优选为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆、油酸三乙醇胺的至少一种。

所述聚山梨酯80，即TW80，也称吐温80；

所述泊洛沙姆，英文名Poloxamer，为α-氢-ω-羟聚(氧乙稀)a-聚(氧丙烯)b-聚(氧乙稀)c嵌段共聚物，是一类新型的高分子非离子表面活性剂。根据其分子量不同，有不同的型号，如188、407、124、128、108、237、338，等等，本发明所述“泊洛沙姆”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用型号188、407，如较常用的188型号商品名有PluronicF68；其中，所述水溶性载体材料选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的至少一种；

进一步的，所述水溶性纤维素衍生物选自：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)；

所述聚乙二醇，为环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，分子式以HO(CH

所述糖类选自果糖、蔗糖、乳糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇；优选使用山梨醇或甘露醇。

所述有机酸类选自枸橼酸、酒石酸、富马酸、马来酸和琥珀酸。

所述聚维酮，又称聚乙烯吡咯烷酮，英文缩写PVP，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物，根据其分子量不同，有不同的型号，如K30、K32、K25、K29、K90、K17、C15、C30等等，本发明所述“聚乙烯吡咯烷酮”包括它的所有型号和任意不同型号的混合物，优选使用K30、K25、K90。

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

在本发明的一个优选实施方式中，所述式A所示化合物的固体分散体，包括：

本发明所提到的“沃替西汀前药”、“化合物A”、“式A所示化合物”、“沃替西汀前药化合物A”可以相互替换，均是指具有如下结构的化合物：

本发明所述的式A所示化合物的固体分散体以及包含式A所示化合物的固体分散体的药物组合物中的式A所示化合物或其药学上可接受的盐为无定型态，所述固体分散体或药物组合物的X-射线粉末衍射光谱中，扣除药用辅料的背景峰后无式A所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体的特征峰。

本发明限定了式A所示化合物或其药学可接受盐与选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的一种或几种的水溶性载体材料和选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的一种或多种的表面活性剂的质量配比范围，是基于在改善式A所示化合物或其药学可接受盐溶出度和溶解性的贡献程度和固体分散体的药物应用改善活性成分体内药代动力学性质及生物利用度等因素的考虑，若选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的一种或几种的水溶性载体材料和选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的一种或多种的表面活性剂的用量过少，式A所示化合物或其药学可接受盐在固体分散体中的分散度会不完全且改善其溶出度和溶解性不显著，药用效果不佳；若选自水溶性纤维素衍生物、糖类、有机酸类、尿素、聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇中的一种或几种的水溶性载体材料和选自聚山梨酯、油酸三乙醇胺、泊洛沙姆中的一种或多种的表面活性剂的用量过多，式A所示化合物或其药学可接受盐在分散体中的含药量低且改善其溶出度、溶解性、生物利用度、药代动力学性质等的贡献程度也不可观，也不利于后续在生产制剂组合物时的应用和成本核算。

在本发明的一个更优选具体实施方式中，所述表面活性剂为聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆中的至少一种，所述水溶性载体材料为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、PEG2000、山梨醇中的至少一种；其中，式A所示化合物与表面活性剂的重量比为1：(0.01～1)，优选1：(0.1～1)，更优选1：(0.02～0.3)，如1：0.1；式A所示化合物与水溶性载体材料的重量比为1：(0.1～10)，优选1：(0.2～6)，更优选1：(1～6)，例如1：(1～5)，或1：2等。

在本发明的一个更具体实施方式中，所述固体分散体中，所述表面活性剂为聚山梨酯80；所述水溶性载体材料为聚维酮K30、或聚维酮K90，其中，式A所示化合物与聚山梨酯80的重量比为1：(0.01～1)，优选1：(0.02～0.3)，更优选1：(0.04～0.1)，例如1：0.1；式A所示化合物与聚维酮K30或K90的重量比为1：(0.1～10)，优选1：(1～6)，更优选1：2。

所述式A所示化合物的固体分散体可以视具体的处方情况采用本领域常规的制备方法制备得到，如溶剂法、溶剂沉积法、喷雾干燥法、流化床法、冷冻干燥法等，优选喷雾干燥法。

在本发明的一个具体的实施方式中，所述固体分散体的制备方法包括：(1)按照重量比将式A所示化合物或其药学可接受盐、表面活性剂、水溶性载体材料溶解于同一种溶剂中；(2)将步骤(1)所得溶液进行喷雾干燥、冷冻干燥或热熔挤出，制备得到固体分散体；

其中，所述溶剂为含1～6个碳原子的醇类、酚类、醚类、卤代烃、酮类、醛类、腈类、酰胺、砜、亚砜、羧酸和水中的至少一种，优选所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮。

进一步的，所述喷雾干燥进风口温度为50～65℃，优选55～61℃，出风口温度为30～50℃，优选35～45℃，雾化压力为0.1～0.3MPa，优选0.1～0.2MPa，平均送液量为7～15(ml/min)，优选8.2～11.3(ml/min)，平均干燥空气风量0.4～0.8m

本发明另一方面，提供上述沃替西汀前药及式A所示化合物的固体分散体的用途。具体方案如下：

一种上述式A所示化合物固体分散体在制备式A所示化合物药物制剂中的用途。所述式A所示化合物固体分散体可以与其它药学上可接受的载体进一步制备成口服制剂，如片剂(普通片、分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、咀嚼片、异型片等)、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊等)、丸剂(微丸、滴丸)、颗粒剂、干混悬剂、散剂、口服液体剂(溶液、混悬液、乳液剂)。

根据药物剂型的不同，视需要还可以选择性地含有其它适宜的药用载体，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、调味剂等。所述“选择性地含有”是指可以选其中一种或几种，也可以不选。

口服给药用片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、和口服液体制剂通常以单位剂量存在且含有常用的赋形剂，诸如稀释剂、填充剂、崩解剂、表面活性剂、助悬剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、口味调节剂等。

其中在单位制剂中，式A所示化合物或其药学可接受盐的固体分散体所提供的式A所示化合物的含量为0.01mg～1000mg，或0.01mg～500mg，或0.1mg～500mg，或1mg～400mg，2mg～300mg，或10mg～200mg，或50mg～100mg。

所用的适宜填充剂或稀释剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、改性淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、预胶化淀粉、木糖醇、果糖、麦芽糖醇、右旋糖酐、葡萄糖、硫酸钙、磷酸氢钙，等等；所述崩解剂包括羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙，等等；所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、聚山梨酯(各种型号的聚山梨酯)、脂肪酸山梨坦(各种型号的脂肪酸山梨坦)，等等；所述助悬剂包括但不限于羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠，等等；所述粘合剂包括聚维酮、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；所述润滑剂包括滑石粉、硬脂基富马酸钠，等等。另外，还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C、维生素E，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、甜菊素、阿司帕坦、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。

在本发明的一个优选实施方式中，所述药物制剂为口服制剂，所述其他药学上可接受的载体选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精中的至少一种，更优选为甘露醇或微晶纤维素中的至少一种。所述组合物中其他药学上可接受的载体的重量为固体分散体的重量的0.1％～80％优选20％～80％。

所述药物组合物采用本领域常用的制剂手段制备，具体的，对于片剂，可以采用干法制粒、湿法制粒的方法制备，也可以采用直压的方法制备；对于胶囊剂，可以采用干法制粒、湿法制粒或采用粉末直接填装的方法。

当制备滴丸时，可以将常温下为固态的聚乙二醇(如PEG3000，PEG4000，PEG6000，PEG8000等)、泊洛沙姆加热熔融后，使固体分散体溶解或分散在聚乙二醇、泊洛沙姆中，形成液态混合物后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸；或者将式A所示化合物的固体分散体加热熔融后用滴制机滴制并冷却后得到滴丸。当然，上述制备中，视需要还可加入其它的药用辅料，如崩解剂、表面活性剂、润滑剂等。

还应当理解，药物剂型是片剂时，可以是膜包衣的。可按照本领域众所周知的方法给片剂包衣(肠溶衣或胃溶薄膜衣)，用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如欧巴代、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等。包衣膜颜色可以是多样的，如桔黄色、白色、蓝色等等。

具体地，通过将本发明式A所示化合物的固体分散体和药用载体混合均匀后采用湿法制粒或干法制粒得到颗粒剂或干混悬剂，视需要可进一步压片得到片剂或灌装空心胶囊得到胶囊剂，其中药用载体包括但不限于下列物质：乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、淀粉、糊精、环糊精及其衍生物、磷酸钙、蔗糖、滑石粉、硬脂基富马酸钠等。

通过将式A所示化合物的固体分散体和适合的注射剂药用载体混合均匀，按注射剂制备方法可得到注射剂，其中药用载体包括但不限于作为填充剂或赋形剂的下列物质：水、甘露醇、山梨醇、乳糖、木糖醇、果糖、右旋糖酐、葡萄糖、氯化钠。

视需要，根据药物剂型的不同和确保药剂品质的需要，上述制备方法中还可以加入适宜的其它药用辅料。

本发明在另一方面，提供了本发明所述的药物组合物以及所述的固体分散体在制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途，所述神经精神类疾病选自精神分裂症、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍、认知障碍、神经退行性疾病、双相情感障碍、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征或注意力缺陷中的任意一种或多种，优选抑郁症、认知障碍、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、神经退行性疾病或双相情感障碍中的任意一种或多种，更优选为抑郁症；进一步的所述抑郁症选自轻度抑郁症、中度抑郁症、重度抑郁症、伴随其他精神障碍的抑郁症以及复发性抑郁症；所述精神障碍选自睡眠障碍、认知障碍、焦虑症、强迫症、情感障碍或人格障碍的一种或多种，优选认知障碍、焦虑症或睡眠障碍。

在一些实施例中，雄性大鼠中的PK试验中，发现本发明将所制备的沃替西汀前药(式A所示化合物)的固体分散体与沃替西汀前药(式A所示化合物)相比在体内具有显著改善的药代动力学性能，如显著提高沃替西汀的脑血比例，降低外周的暴露量、提高生物利用度。

在一些实施例中，本发明将所制备的沃替西汀前药(式A所示化合物)的固体分散体进一步地压制成片剂，并对其体内药物动力学性质进行了考察。结果显示，本发明提供的沃替西汀前药(式A所示化合物)的固体分散体组合物能显著提高沃替西汀前药(式A所示化合物)的体内的生物利用度，这对显著改善患者服药的便利性，提高患者顺应性，尤其是对于需要长期服药、且常伴有食欲不振和自杀倾向的重度抑郁症患者来说，具有重大的临床意义。

在另一些实施例中，本发明还对所制备的沃替西汀前药(式A所示化合物)的固体分散体进行了稳定性考察，在加速条件下(40℃±2℃,25％±5％RH)放置3个月后，所制备的沃替西汀前药固体分散体仍成无定型状态，且体外溶出度无显著变化，说明本发明提供的沃替西汀前药(式A所示化合物)的固体分散体稳定性好，适合开发成沃替西汀前药(式A所示化合物)的固体分散体制剂并应用于临床。

本发明的式A所示化合物的固体分散体或包含其的药物组合物，使用Cu-Kα辐射，以角度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱中扣除药用辅料的背景峰无式A所示化合物或其药学上可接受的盐的结晶态的特征峰，表明式A所示化合物或其药学上可接受的盐为无定型状态。本发明的式A所示化合物或其药学上可接受的盐为无定型态，分子处于高度无序状态，物质的表面自由能更大，固体物质中的分子较晶态固体物质中的分子有更高的能量，更容易分散，增加其溶出度，提高式A所示化合物或其药学上可接受的盐的生物利用度。

在本发明的一个具体实施方式中，证明本发明制备的无定型状态的式A所示化合物或其药学上可接受的盐与药用辅料的组合物在加速试验条件下(40±2℃，湿度25％±5％)，无式A所示化合物或其药学上可接受的盐的结晶析出，本发明的无定型状态的式A所示化合物或其药学上可接受的盐与药用辅料的固体分散体和药物组合物能保持良好的物理稳定性和化学稳定性，将会有广阔的应用前景。

附图说明

图1是本发明实施例1制备的沃替西汀前药化合物A固体分散体置于40℃±2℃、25％±5％湿度于第0天、第30天、第90天检测的X-射线粉末衍射图(XRPD图)；

图2是本发明实施例1制备的包含沃替西汀前药化合物A固体分散体的胶囊体置于40℃±2℃、25％±5％湿度于第0天、第30天、第90天检测的XRPD图，以及辅料甘露醇和微晶纤维素的XRPD图。

从图2可以看出，除去辅料甘露醇和微晶纤维素的XRPD衍射峰之后，包含沃替西汀前药化合物A固体分散体的胶囊体置于40℃±2℃、25％±5％湿度于第0天、第30天、第90天检测，均未见有晶型衍射峰出现。

实施例

以下面的试验来进一步验证本发明沃替西汀前药(式A所示化合物)与水溶性载体材料(聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、山梨醇、)和表面活性剂(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、泊洛沙姆)的固体分散体在改善替西汀前药(式A所示化合物)的溶解性和溶出度、稳定性、脑血比例，降低外周的暴露量、提高生物利用度等方面的显著优势。

除非特别说明，在下面实施例中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可市购的常规产品。

固体分散体及口服固体制剂的具体制备方法：

(1)将沃替西汀前药(式A所示化合物)、表面活性剂、水溶性载体材料溶解于同一种溶剂；

(2)将前述溶液喷雾干燥，制备得到固体分散体；

(3)加入适宜的辅料制备成口服固体制剂。

其中，所述喷雾干燥进风口温度为55～61℃，出风口温度为35～45℃，雾化压力为0.1～0.2MPa，平均送液量为8.2～11.3(ml/min)，平均干燥空气风量0.5～0.65m

本发明使用X-射线粉末衍射仪(荷兰帕纳科公司Aeris DY883)对样品进行数据收集。所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：使用Cu/Kα为射线源，工作电压和电流分别为40Kv、20mA，2θ扫描范围3～40°。

试剂

沃替西汀前药化合物A(自制)，吐温80(简写TW80，南京威尔药业股份有限公司)，PVP K30(博爱新开源医疗科技集团股份有限公司)，甘露醇(罗盖特)，微晶纤维素(DFE)，乳糖(DFE)，硬脂酸镁(安徽山河药用辅料股份有限公司)，淀粉(安徽山河药用辅料股份有限公司)，糊精(安徽山河药用辅料股份有限公司)。

设备

喷雾干燥机(雅马拓DL310+GAS410)、磁力搅拌器(予华仪器有限公司)、HPLC(安捷伦)、溶出度仪(天津天大天发科技发展有限公司)

辅料和用量筛选实施例

批次1～6固体分散体的处方及用量

注释：“/”表示无。

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为56-59℃，出风温度为40℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.12Mpa，平均干燥空气风量0.59m

溶解度测试：

将得到1～6个批次的沃替西汀前药化合物A固体分散体分别置于相同条件下进行溶解度测试：

将300mg样品加入到4ml相应的溶剂(pH1.2、pH4.5、pH6.8缓冲盐溶液)中，使成过饱和状态，搅拌24h后，取2ml离心、过滤后，以HPLC法测定(进样量5ul，普通C18柱)。

检测结果如下表所示：批次1～6固体分散体的溶解度结果

注释：“/”表示未进行检测。

对比以上1～6个批次可以看出，批次1只加入水溶性载体材料PVP30，未加入表面活性剂吐温80，制备的化合物A的固体分散体溶解度很小。而同时加入水溶性载体PVP30和表面活性剂吐温80制备的化合物A的固体分散体溶解度较好。从批次1～3可以看出，随着表面活性剂加入量的增加，固体分散体的溶解度逐渐提高；从批次3和4进一步可以看出，表面活性剂用量增加到一定量后，对固体分散体的溶解度的影响不再明显。批次6与批次5相比可以看出，当表面活性剂(TW80)和水溶性载体材料PVP30用量相同时，额外增加水溶性载体材料甘露醇，对固体分散体的溶解度的改善并不明显。

实施例1、沃替西汀前药化合物A固体分散体及胶囊的制备

(1)固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为56-59℃，出风温度为40℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.12Mpa，平均干燥空气风量0.59m

(2)胶囊的制备

取步骤(1)中制备的沃替西汀前药化合物A固体分散体100重量份，加入微晶纤维素100重量份、甘露醇100重量份，混合均匀后，装胶囊，即得。

实施例2、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-60℃，出风温度为42℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.12Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例3、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为57-61℃，出风温度为43℃，平均送液量为11.3ml/min，雾化压力为0.12Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例4、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-59℃，出风温度为40℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.10Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例5、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-61℃，出风温度为43℃，平均送液量为11.3ml/min，雾化压力为0.12Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例6、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-61℃，出风温度为43℃，平均送液量为11.3ml/min，雾化压力为0.12Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例7、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为56-58℃，出风温度为38℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.15Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例8、沃替西汀前药化合物A固体分散体的制备

处方：

制备方法：

按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-60℃，出风温度为42℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.15Mpa，平均干燥空气风量0.59m

实施例9、沃替西汀前药化合物A固体分散体及胶囊的制备

(1)固体分散体制备：

处方：

制备方法：按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-60℃，出风温度为42℃，平均送液量为11.3ml/min，雾化压力为0.15Mpa，平均干燥空气风量0.65m

(2)胶囊制备：取上述固体分散体100重量份，加入乳糖100重量份、微晶纤维素100重量份，混合均匀，装胶囊即可。

实施例10、沃替西汀前药化合物A固体分散体及片剂的制备

(1)固体分散体制备：

处方：

制备方法：参考实施例9中固体分散体的制备方法进行制备。

(2)片剂制备：取上述固体分散体100重量份，加入淀粉50重量份、乳糖50重量份、微晶纤维素100重量份，用适量95％乙醇制粒，50℃干燥后，24目筛网整理，加0.3份硬脂酸，混合均匀，压片。

实施例11、沃替西汀前药化合物A固体分散体及胶囊的制备

(1)固体分散体制备：

处方：

制备方法：参考实施例9中固体分散体的制备方法制备。

(2)胶囊的制备：取上述固体分散体100重量份，加入乳糖100重量份、微晶纤维素100重量份，混合均匀，装胶囊即可。

实施例12、沃替西汀前药化合物A固体分散体及胶囊的制备

(1)固体分散体制备：

处方：

制备方法：按上述处方称量物料，于40℃水浴下搅拌，配置成均匀的待喷雾干燥溶液，然后进行喷雾干燥，喷雾干燥进风温度为58-60℃，出风温度为42℃，平均送液量为9.7ml/min，雾化压力为0.1Mpa，平均干燥空气风量0.53m

(2)胶囊制备：取上述固体分散体100重量份，加入糊精100重量份、微晶纤维素100重量份，用适量95％乙醇制粒，50℃干燥后，24目筛网整理，混合均匀，装胶囊。

实施例13、溶解度检测

将实施例1，3，4，5，7制备的沃替西汀前药化合物A固体分散体与沃替西汀前药化合物A分别置于相同条件下进行溶解度测试：

将300mg样品加入到4ml相应的溶剂(pH1.2、pH4.5、pH6.8缓冲盐溶液)中，使成过饱和状态，搅拌24h后，取2ml离心、过滤后，以HPLC法测定(进样量5ul，普通C18柱)。检测结果如下表1所示：

表1：固体分散体及化合物A溶解度检测结果

备注：“/”表示未检出。

从表1检测结果可以看出，本发明方法制备的固体分散体对化合物A的溶解度的提高有明显的改善。

以下以实施例1制备的沃替西汀前药化合物A固体分散体及胶囊为例，进行溶出度、稳定性及体内生物利用度研究。

实施例14、溶出度检测

取实施例1中制备的包含沃替西汀前药化合物A固体分散体的胶囊，测试该胶囊溶出度。

溶出度检测方法：采用桨法，检测包含沃替西汀前药化合物A固体分散体的胶囊分别在pH1.2(盐酸溶液)和pH6.8磷酸盐缓冲液(37℃，溶出介质900mL，转速75rpm)中化合物A的溶出情况，分别在10min，20min，30min取样，每次取样5ml，离心后测试含量，不补液，以HPLC法测定。

HPLC法测定条件：流动相为乙腈，进样量5ul，C18色谱柱，柱温30℃，波长254nm。

检测结果如下表2所示。

表2溶出度检测结果

实施例15、稳定性研究

取实施例1中制备的固体分散体以及胶囊分别置于40℃±2℃、25％湿度下，分别于第0天，第30天，第90天通过XRPD检测，在胶囊晶型检测过程中采用甘露醇和微晶纤维素做辅料对照；检测结果如图1和图2所示，从图1和图2可以看出，本发明实施例1方法制备的固体分散体及胶囊均具有良好的稳定性，在40℃±2℃、25％湿度下，放置90天仍保持无定形状态。

实施例16、体内生物利用度研究

目的：采用LC-MS-MS方法，考察沃替西汀前药化合物A和实施例1中制备的沃替西汀前药化合物A固体分散体在大鼠体内的药动学特征比较。

色谱条件：色谱柱为WELCH Xtimate-C18柱(50×2.1mm，3.5mm)；流动相：A：水溶液(0.1％甲酸)；B：乙腈(0.1％甲酸)；梯度洗脱(0.10-0.80min，10％B-95％B；0.80-1.80min，95％B-95％B；1.80-1.81min，95％B-10％B；1.81-3.00min，10％B-10％B；)；流速：350μL·min-1；柱温：30℃。

质谱条件：采用电喷雾离子源(ESI)，正离子扫描多反应监测模式(MRM)。离子源温度：500℃；离子喷射电压：5000V；雾化器(GS1)：50psi；辅助气(GS2)：35psi；碰撞气(CAD)：High；气帘气(CUR)：25psi。用于定量分析的离子对分别为m/z 299.3→109.2(沃替西汀)，455.3→165.1(内标维拉帕米)。

血浆样品的处理：取血浆样品20μL，置于2.0mL离心管中，加入200μL沉淀剂溶液(乙腈溶液，含有60.0ng·mL-1的地塞米松、5.0ng·mL-1的维拉帕米、30.0ng·mL

脑组织样品的处理：取脑组织样品50μL，置于2.0mL离心管中，加入500μL沉淀剂溶液(乙腈溶液，含有60.0ng·mL

试供品配制：

取沃替西汀前药化合物A，用90％PEG400+10％的水作为溶媒；实施例1中制备的沃替西汀前药化合物A固体分散体，用纯水作为溶媒，加入适量体积溶媒，充分溶解并混匀制备得到各组给药溶液。配制供试品时，按设计浓度和所需体积计算理论称样量，按10mg/kg(以沃替西汀计)剂量给药。将配制好的药液贴好标签备用。如供试品溶解不好，或混悬不均匀，可进行适当的涡旋或超声。

试验设计：

每组取健康雄性大鼠18只，每个时间点3只动物，共6个时间点(0.5、1、2、4、6、10h)，按照10mg/kg同等剂量沃替西汀的给药剂量，各组同时进行单次的灌胃给药。在给药后的指定时间点收集血浆、全脑组织样品。然后运用API-4000QTRAP LC-MS-MS测定样品中化合物浓度(沃替西汀前药化合物A和沃替西汀)。用WinNonLin软件计算相关的PK参数，药代动力学参数报告如下：AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-t)、Cmax、Tmax、T1/2。

脑血比(B/P)＝AUC0-last(脑组织)/AUC0-last(血浆)

结果如下：

注释：化合物A*指沃替西汀前药化合物A；实施例1指实施例1中制备的沃替西汀前药化合物A的固体分散体。

从上述结果可以看出，与沃替西汀前药化合物A相比，本发明制备的沃替西汀前药化合物A的固体分散体能够显著提高沃替西汀在大鼠体内的脑血比例，降低外周的暴露量、提高生物利用度。

实施例17、固体制剂辅料筛选

样品1～5为实施例1制备的固体分散体分别与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁按照重量比为1：1混合得到的样品；

样品6～10是在完整物料(包括固体分散体，甘露醇，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、明胶胶囊壳)的基础上减少一种物料，如，样品6是完整物料中减少了明胶胶囊壳，即该样品不含明胶胶囊壳，其他物料均有；

其中，所述完整物料中，固体分散体与甘露醇，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠重量比均为1：1，固体分散体与硬脂酸镁的重量比为1：0.1。

将样品1～10置于60℃条件下放置30天，通过HPLC法检测样品中化合物A纯度，测试结果如下表所示：

从以上结果可以看出组合物中包含甘露醇、微晶纤维素、胶囊壳中一个或多个时，相比含有其他辅料，组合物中化合物A稳定性更好；而羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁对化合物A的稳定性产生较大影响。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。