作为碱性药物的喷雾干燥中的加工助剂的醋酸

本发明公开了一种用于制备喷雾干燥的固体分散体SDD的方法，该固体分散体包含活性剂AA(如活性药物成分API)和分散体聚合物DISPPOL，其中喷雾干燥用AA和DISPPOL于包含C

背景技术

包含活性药物成分API和分散体聚合物DISPPOL的喷雾干燥的固体分散体SDD通常通过将分散体聚合物和API溶解在挥发性溶剂(如甲醇或丙酮)或溶剂的混合物中，然后喷雾干燥来制备。在API在喷雾干燥溶剂中具有有限溶解度(例如<1重量％)的情况下，可将API悬浮液加热至低于或高于溶剂的环境压力沸点的温度，这称为“热喷雾干燥法”，导致API的较高溶解浓度。在一些情况下，即使较高的温度也不能得到对于喷雾干燥法具有经济性的足够API浓度，或引起其它问题，如API的化学降解，或具有API在热交换器中不完全溶解的风险。替代地，非优选的挥发性溶剂可以提供增加的API溶解度，但是这些溶剂具有使它们不太合乎需要的其它缺点，例如高成本、毒性、差的设备相容性、差的商业可得性、高处理成本、消除到足够低的水平的挑战、更高的粘度。

WO 2019/220282 A1在实例1中公开了埃罗替尼和分散体聚合物(PMMAMA或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯H级)在甲醇中的溶液的喷雾干燥以提供喷雾干燥的分散体。没有提及酸在喷雾溶液中的存在。

WO 2007/060384 A2在实例4中公开了硫酸沙丁胺醇的喷雾干燥。与参考实例1的实例2和3相反，实例4没有公开喷雾溶剂。但假定实例1的喷雾溶剂也用于实例4中，则喷雾溶剂含有约550ml+33ml＝583ml水和30ml乙醇，即95重量％水。由于沙丁胺醇的硫酸盐用于喷雾干燥，喷雾干燥后没有获得游离碱形式的药物，而硫酸盐也是如此。

实例11还公开了硫酸沙丁胺醇的喷雾干燥，因此硫酸盐也包含在SDD中，而不是其游离碱形式。1ml+约49ml＝50ml水和约21ml，即约17g乙醇，假定用含水乙醇(30％v/v)将所述溶液稀释至100ml，需要约70ml含水乙醇。因此，基于水和乙醇的组合量，w/o/w乳液中水的相应总含量为约75重量％的水。

CN110037990A公开了阿哌沙班(apixaban)的固体无定形分散体。阿哌沙班具有两个pKa值，一个酸性pKa为约13，其中酸性位点的一半被去质子化，且碱性pKa<2，其中相应碱性位点的一半被质子化(来源：https://go.drugbank.com/drugs/DB06605)。THF和醋酸的组合用作溶剂，乙醇仅用于提供阿哌沙班的低溶解度。

WO 2015/138837 A1公开了艾伏尼布(ivosidenib)的无定形固体分散体。艾伏尼布具有约1.81的碱性pKa(https://go.drugbank.com/drugs/DB14568)。仅公开了喷雾干燥的一个实例，喷雾混合物中不包含酸。

US 2007/0218012 A1在实例中公开了二氯甲烷和丙酮作为喷雾溶剂用于制备VX-950，特拉匹韦(Telaprevir)的市售分散体，其具有-0.69的碱性pKa(https://go.drugbank.com/drugs/DB05521)。

WO 2013/105894 A1公开了具有各种蛋白激酶抑制剂PKI的稳定、无定形杂化纳米颗粒的制备。使用的溶剂是DMSO、丙酮和三氟乙醇(TFE)。将PKI和聚合物在所述溶剂中的溶液与CO

没有提及C

需要一种用于制备活性剂AA和分散体聚合物的喷雾干燥的固体分散体的方法，该活性剂AA是呈其游离碱形式的弱有机碱，该分散体聚合物允许在适度温度(即低于环境压力沸点的温度)下以足够高的浓度将API溶解于易于加工的喷雾干燥溶剂(如C

发现醋酸可以在此类喷雾干燥方法中用作加工助剂。AA的溶解度增加，这允许AA在喷雾溶液中的浓度比不存在醋酸时更高。与用较低固体含量的喷雾溶液可实现的制造产量和颗粒特性相比，增加的AA溶解度给出了更高的制造产量，以及可能更好的喷雾干燥的颗粒特性。当醋酸不仅用作加工助剂，而且用作唯一的溶剂时，粘度往往较高。

本说明书中使用的缩写和定义

AA 活性剂

API活性药物成分

ASD无定形固体分散体

达沙替尼(dasatinib)CAS号302962-49-8，碱性pKa 7.2

DISPPOL分散体聚合物

eq 当量

吉非替尼(gefitinib)结晶吉非替尼，CAS号184475-35-2，碱性pKa＝6.8

冰醋酸 无水(无水的)醋酸，醋酸100％

HPMCAS醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯，

CAS号71138-97-1

pKa有机布朗斯台德碱的碱性位点的pKa是这些碱性位点的一半被质子化时的pH。在低于该碱性pKa的pH下，这些碱性位点的一半以上被质子化，即被离子化。碱性位点的该pKa也称为碱性pKa。

与此相反，有机布朗斯台德酸的酸性位点的pKa是这些酸性位点的一半被去质子化，即被离子化时的pH。在高于该酸性pKa的pH下，这些酸性位点的一半以上被去质子化。酸性位点的该pKa也称为酸性pKa。

pKa值可在互联网上获得，它们也可例如通过ADMET

软件，Simulations Plus公司(纳斯达克：SLP)计算或在实验室中测量。

PVP-VA 乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物

SDD喷雾干燥的固体分散体

用于制备喷雾干燥的固体分散体SDD的喷雾干燥方法

SPRAYSOL 喷雾溶液

wt％ 重量％

发明内容

本发明的主题是用于制备活性剂AA的喷雾干燥的固体分散体SDD的喷雾干燥方法，该活性剂是有机布朗斯台德碱，该方法包含：

a.将活性剂AA、分散体聚合物DISPPOL、醋酸和溶剂SOLV组合以形成喷雾溶液SPRAYSOL，其中

i.SOLV包含C

SOLV中的C

ii.当与醋酸和SOLV组合以形成SPRAYSOL时，AA呈其游离碱形式，并且呈其游离碱形式具有4或更大的碱性pKa，并且AA在SOLV中具有40mg/mL或更小的溶解度，

iii.SPRAYSOL不是AA在SOLV和醋酸中的过饱和溶液；

b.对SPRAYSOL进行喷雾干燥以形成包含AA和DISPPOL的SDD；

SPRAYSOL只有一个液相。

附图说明

图1：实例6至9的PXRD图显示样品的无定形性质。

具体实施方式

SDD是AA在DISPPOL中的喷雾干燥的固体分散体。AA和DISPPOL优选地在SDD中均匀混合。

在AA在DISPPOL中的固体分散体中，AA可以均匀地且优选地也成分子状分散在DISPPOL中。AA和DISPPOL可在SDD中形成固溶体。

AA在SDD中可以是无定形的或基本上无定形的；基本上是指至少80重量％，优选地至少90重量％，更优选地至少95重量％，甚至更优选地至少98重量％，特别是至少99重量％的AA是无定形的；重量％按SDD中AA的总重量计。因此，SDD可以是无定形SDD。当通过X射线粉末衍射(PXRD)分析SDD时，AA的无定形性质可以通过在X射线图案中缺乏尖锐的布拉格衍射峰来证明。x射线衍射仪的可能参数和设置是具有Cu-Kalpha源的设备，在修改的平行光束几何结构中设置在3和40°2θ之间，扫描速率为2°/分钟，步长为0.0°。在SDD中AA的无定形性质的另一个证据可以是单一的玻璃化转变温度Tg。单一Tg也是无定形AA和聚合物的均匀混合物的证据。没有任何进一步样品制备的此类样品可以用于测定Tg，该测定可以例如以2.5℃/分钟的扫描速率、±1.5℃/分钟的调制和0至180℃的扫描范围的调制模式运行。AA的无定形性质显示出等于纯DSISPPOL的Tg或在聚合物的Tg和AA的Tg之间的Tg。SDD的Tg通常类似于AA的Tg和DISPPOL的Tg的加权平均值。SDD是无定形的或基本上SDD还可以称为ASD。

SPRAYSOL是AA在SOLV和醋酸中的稳定溶液。

SPRAYSOL只有一个液相。这意味着SPRAYSOL的液相具有不多于一个液相，但是仅具有一个液相，因此例如其不具有2或3个分离的液相，如果液相是水/油或水/油/水乳液等，则情况就是这样。

AA相对于SOLV的量高于不存在醋酸时AA在SOLV中的溶解度。

在SPRAYSOL中AA的可能的量可以是至少0.5重量％，优选地至少1重量％，更优选地至少3重量％，重量％按SPRAYSOL的重量计。

AA的可能的量可以为至多10重量％，优选地至多7.5重量％，更优选地至多5重量％。

任何下限可以与SPRAYSOL中AA的任何上限组合。

例如，在SPRAYSOL中AA的可能的量可以是0.5重量％至10重量％，优选地1重量％至10重量％，更优选地3重量％至10重量％，重量％按SPRAYSOL的重量计。

醋酸的量足以将AA溶解在SOLV中。

按AA的摩尔量计，醋酸的量可以是1至50当量，优选地1至40当量，更优选地1至30当量，甚至更优选地1至25当量。

醋酸的量可以为至多50重量％，优选地至多40重量％，更优选地至多30重量％，甚至更优选地至多25重量％，特别是至多15重量％，更特别是至多10重量％，甚至更特别是至多7.5重量％，特别是至多5重量％，重量％按SOLV的重量计。

醋酸的量可以是0.05至50重量％，优选地0.05至40重量％，更优选地0.05至30重量％，甚至更优选地0.05至25重量％，特别是0.05至15重量％，更特别是0.1至10重量％，甚至更特别是0.1至7.5重量％，特别是0.1至5重量％，重量％按SOLV的重量计。

SOLV的C

在SOLV中的C

在另一个实施例中，SOLV可以进一步包含水。

当SOLV包含水时，则SOLV包含不超过40重量％，优选地不超过35重量％，更优选地不超过32.5重量％，甚至更优选地不超过30重量％，特别是不超过25重量％，更特别是不超过20重量％的水，重量％按C

当SOLV包含水时，则SOLV中的C

在一个实施例中，SOLV由C

在一个实施例中，SOLV由C

当与醋酸和SOLV组合或加入其中以形成SPRAYSOL时，AA是其游离碱形式。

AA可以其游离碱形式、其质子化形式或两种形式存在于SPRAYSOL中，这取决于其碱性pKa。

SDD可以包含1至99重量％，优选地10至95重量％，更优选地10至80重量％，甚至更优选地20至60重量％的AA，重量％按SDD的重量计。

SDD可以包含1至99重量％，优选地20至90重量％，更优选地40至80重量％的DISPPOL，重量％按SDD的重量计。

优选地，SDD中AA和DISPPOL的组合含量为65至100重量％，更优选地67.5至100重量％，甚至更优选地80至100重量％；特别是90至100重量％；更特别是95至100重量％；

重量％按SDD的重量计；

在一个实施例中，SDD由AA和DISPPOL组成。

在SDD中AA与DISPPOL的相对量可以为50:1至1:50，优选地25:1至1:25，更优选地10:1至1:10(重量/重量)。

选择SPRAYSOL中DISPPOL的量和AA的量，使得提供SDD中DISPPOL的预定量和AA的预定量。

DISPPOL以溶解状态存在于SPRAYSOL中，分别选择DISPPOL和SOLV的量。

例如，SPRAYSOL中DISPPOL的量可以是0.5重量％至20重量％，优选地1重量％至20重量％，更优选地2.5重量％至15重量％，甚至更优选地5重量％至10重量％，重量％按SPRAYSOL的重量计。

优选地，AA在SOLV中可以具有30mg/mL或更小，更优选地20mg/mL或更小，甚至更优选地10mg/mL或更小的溶解度。

AA是有机布朗斯台德碱。

AA可以是生物活性化合物。生物活性化合物可能需要施用于需要AA的患者。

AA可以是药物、药剂、药品、治疗剂、营养品、活性药物成分API。

AA可以是“小分子”，通常具有2000道尔顿或更小的分子量。

API，即AA，可以是达沙替尼或吉非替尼。

AA可以是一种或多种AA；SDD可以包含一种或多种AA。

在喷雾干燥中，蒸发SOLV和醋酸。AA以其游离碱形式在SDD中获得。

喷雾干燥回收并提供游离碱形式的AA，因此基本上所有的AA都以其游离碱形式存在于SDD中，这意味着具有4或更大的所述碱性pKa的AA的碱性位点基本上以去质子化状态存在于SDD中。

优选地，AA具有5或更大的碱性pKa。

DISPPOL可包含一种或多种分散体聚合物，优选地1、2、3或4种，更优选地1、2或3种，甚至更优选地1或2种分散体聚合物。

DISPPOL可以是药学上可接受的分散体聚合物。

合适的DISPPOL包括但不限于醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚(乙烯吡咯烷酮-并-醋酸乙烯酯)(PVP-VA)、聚(甲基丙烯酸-并-甲基丙烯酸甲酯)(PMMAMAA)、聚(甲基丙烯酸-并-丙烯酸乙酯)或其任何组合。

合适的PMMAMAA聚合物包括但不限于聚(甲基丙烯酸-并-甲基丙烯酸甲酯)1:1(例如

聚(甲基丙烯酸-并-丙烯酸乙酯)可以是聚(甲基丙烯酸-并-丙烯酸乙酯)1:1。

在一些实施例中，DISPPOL是HPMCAS或PMMAMAA。

可将SPRAYSOL进料至喷雾干燥器中，使SPRAYSOL的温度在环境压力下高达SPRAYSOL的沸点；优选地4℃至SPRAYSOL在环境压力下的沸点的温度，优选地4℃至低于SPRAYSOL在环境压力下的沸点的温度，更优选地室温至60℃。在本发明的上下文中，术语“SPRAYSOL可以以SPRAYSOL的温度进料至喷雾干燥器中”是指“SPRAYSOL以SPRAYSOL的温度进行喷雾干燥”。

喷雾干燥可以在60至165℃的入口温度下进行。

喷雾干燥可以在出口温度等于或低于SOLV的沸点下进行。

喷雾干燥可以用任何常用于喷雾干燥的惰性气体如氮气进行。

喷雾干燥优选地不使用CO

SPRAYSOL可进一步包含溶解的表面活性剂SURF。

SURF可与SPRAYSOL混合。

SURF可以是例如脂肪酸和烷基磺酸盐、多库酯钠(例如可获自密苏里州圣路易斯的万灵科特种化学品公司(Mallinckrodt Spec.Chern,St.Louis,Mo.))、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如

SURF的量可以高达10重量％，重量％按SDD的重量计。

SPRAYSOL可进一步包含药学上可接受的赋形剂，如填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、矫味剂等，它们可用于常规目的且以本领域技术人员已知的典型量使用。

SDD可以包含残留醋酸，优选地以低量；SDD中残留醋酸的含量可以为5,000ppm或更少，优选地500ppm或更少，更优选地100ppm或更少，ppm按SDD的重量计。

同样，在喷雾之后，SDD中的任何残留醋酸含量可以降低到预定的残留醋酸含量，这可以在喷雾干燥之后用另外的干燥步骤进行。

SDD可以包含残留SOLV，SDD中残留SOLV的含量可以为5,000ppm或更少，优选地3,000ppm或更少，更优选地500ppm或更少，甚至更优选地100ppm或更少，ppm按SDD的重量计。

同样，在喷雾之后，SDD中的任何残留SOLV含量可以降低到SDD中的预定残留SOLV含量。

通过在喷雾干燥后对SDD进行第二次干燥，可以将SDD中醋酸或SOLV的任何残留含量降低至期望的预定和最终含量。可以使用盘式干燥器或本领域技术人员已知的用于干燥固体的任何搅拌式干燥器进行二次干燥。

本发明的另一个主题是喷雾干燥的固体分散体SDD，其中该SDD可通过喷雾干燥法获得；

SDD和喷雾干燥如本文所定义，所有它们的实施例同样如此。

实例

材料和缩写

达沙替尼 结晶达沙替尼游离碱，美国马萨诸塞州沃本的LC Laboratories公司(LC Laboratories,Woburn,MA,USA)，>99+％

吉非替尼 吉非替尼游离碱

GC 气相色谱

HPMCAS-MG亚什兰公司(Ashland)的AquaSolve，药用级

HPMC E3美多秀(Methocel)E3、羟丙甲纤维素，生产商美国特拉华州威尔明顿的杜邦公司(DuPont de Nemours,Inc.,Wilmington,Delaware,USA)

PMMAMAA赢创公司的尤特奇L-100，药用级。

PVP-VA64 PVP-VA、来自德国路德维希港的巴斯夫公司(BASF,Ludwigshafen,Germany)的Kollidon VA64

PXRD x射线粉末衍射

RCF相对离心力

RH 相对湿度

TGA热重分析

实例1：达沙替尼在甲醇中的溶解度

将达沙替尼游离碱从甲醇中重结晶并干燥。在25℃下将过量的结晶达沙替尼加入到甲醇中以形成饱和溶液。通过TGA分析溶液，发现含有3.1mg/mL达沙替尼。

实例2：用醋酸助剂增加溶于甲醇中的达沙替尼浓度

在25℃下将200mg结晶达沙替尼在10mL甲醇中浆化。以100微升增量用冰醋酸滴定浆液直至达沙替尼完全溶解。在加入总计500微升(按达沙替尼的摩尔量计21.5当量)的冰醋酸后，混合物变得澄清。溶解的达沙替尼的浓度为约19mg/mL且比在不含实例1中使用的醋酸的甲醇中的浓度高约6倍。

实例3：25％达沙替尼/HPMCAS-MG SDD

在19℃下将7.51g的HPMCAS-MG聚合物溶解于98.2g甲醇中。加入2.50g结晶达沙替尼游离碱，形成浆液。在搅拌下加入6.5g冰醋酸(按达沙替尼的摩尔量计21当量)，并置于25℃水浴中1小时，将浆液转化为具有8.7重量％溶解固体的溶液。将溶液从水浴中取出，使其冷却30分钟至19℃，然后进行喷雾干燥。

该溶液不包含固体形式的达沙替尼，而是包含完全溶解状态的达沙替尼，并且其仅具有一个液相。

使用定制的实验室规模喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。使用蠕动泵将溶液泵送到实验室规模的直径0.3m的不锈钢喷雾干燥室中。溶液的流速为20g/分钟，雾化通过双流体喷嘴1/4J系列进行，具有1650液体帽和64空气帽，由美国伊利诺伊州(邮编60187-7901)格伦代尔海茨的喷雾系统公司(Spraying Systems Company,Glendale Heights,IL 60187-7901,US)制造。使用鞘气在15psi的压力下雾化溶液。将加热的氮气在115至120℃的温度下和以500g/分钟的流速引入喷雾室中。离开该室的气体的出口温度为45至50℃。使用旋风分离器收集所得SDD以从气流中分离固体颗粒。

通过在盘式干燥器上在60℃和30％RH下干燥8小时除去残留的醋酸。通过GC测得残留醋酸为230ppm。通过GC测得残留甲醇低于100ppm。PXRD显示均匀的无定形固体分散体。

实例4：25％达沙替尼/PMMAMAA SDD

在19℃下将7.50g的尤特奇L-100(PMMAMAA)聚合物溶解于98.4g甲醇中。加入2.51g结晶达沙替尼游离碱，形成浆液。在搅拌下加入6.5g冰醋酸(按达沙替尼的摩尔量计21当量)，并置于25℃水浴中30分钟，将浆液转化为具有8.7重量％溶解固体的溶液。将溶液从水浴中取出，使其冷却30分钟至19℃，然后进行喷雾干燥。

该溶液不包含固体形式的达沙替尼，而是包含完全溶解状态的达沙替尼，并且其仅具有一个液相。

使用定制的实验室规模喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。使用蠕动泵将溶液泵送到实验室规模的直径0.3m的不锈钢喷雾干燥室中。溶液的流速为20g/分钟，雾化通过双流体喷嘴1/4J系列进行，具有1650液体帽和64空气帽，由美国伊利诺伊州(邮编60187-7901)格伦代尔海茨的喷雾系统公司制造。使用鞘气在15psi的压力下雾化溶液。将加热的氮气在115至120℃的温度下和以500g/分钟的流速引入喷雾室中。离开该室的气体的出口温度为45至50℃。使用旋风分离器收集所得SDD以从气流中分离固体颗粒。

通过在盘式干燥器上在60℃和30％RH下干燥24小时除去残留的醋酸。通过GC测得残留醋酸为5,000ppm。通过GC测得残留甲醇低于100ppm。PXRD显示均匀的无定形固体分散体。

实例5：吉非替尼溶解度

将过量的结晶吉非替尼加入到甲醇和甲醇中：水混合物在20℃形成饱和溶液。搅拌24小时后，将1mL等分试样以10,000RCF离心3分钟。然后通过HPLC分析上清液的吉非替尼浓度。

吉非替尼在与醋酸的溶剂混合物中的溶解度通过将300mg的结晶吉非替尼悬浮在5mL的溶剂(甲醇：水)中来实现，该溶剂在20℃下含有150微升醋酸(3.9当量醋酸)。除100％甲醇外，所有溶液均在60mg/mL下可见可溶。在搅拌1小时后，在通过将1mL等分试样在10,000RCF下离心3分钟分离未溶解的固体后，测定在100％甲醇与醋酸中的溶解度。然后通过HPLC分析上清液的吉非替尼浓度。

表1显示吉非替尼在使用3.9当量醋酸的溶剂混合物中的溶解度增强；增强以增强因子的形式表示在表1中，增强因子为：

[具有醋酸的溶解度][不具有醋酸的溶解度]的比率

(*)加入3.9摩尔当量的醋酸

表2显示用于实例6至9的喷雾溶液组合物

实例6：25:75吉非替尼：HPMCAS-MG SDD(85:15甲醇：水)

如下制备浆液：首先在22℃下将9g的HPMCAS-MG溶解于98g甲醇和18.7g水的混合物中，然后添加3g结晶吉非替尼以形成药物浆液。向该浆液中加入11mL的甲醇中0.075g/mL的冰醋酸。将混合物搅拌至少30分钟以溶解药物，从而形成溶液SPRAYSOLV。

SPRAYSOLV不含有固体形式的吉非替尼，而是含有完全溶解状态的吉非替尼，并且其仅具有一个液相。

使用定制的喷雾干燥器将溶液喷雾干燥。使用蠕动泵以15g/分钟的溶液流速将溶液泵送到实验室规模的直径0.3m的不锈钢喷雾干燥室中。使用具有1650液体帽和64空气帽的双流体1/4J系列喷嘴(美国伊利诺伊州(邮编60187-7901)格伦代尔海茨的喷雾系统公司)将喷雾溶液雾化。使用室温鞘气(15至20psi)来雾化溶液，并使用加热的氮气(入口115至125℃，出口45至50℃，500g/分钟)来干燥颗粒。使用旋风分离器收集所得SDD以从气流中分离固体颗粒。

在两种条件下将样品置于盘式干燥器中：40℃/15％RH和60℃/30％RH。在两种条件下1小时后通过GC测得甲醇<100ppm，并且在40℃/15％RH下8小时后和在60℃/30％RH下1小时后测得醋酸<500ppm。PXRD显示喷雾干燥的材料是无定形的。

实例7：25:75吉非替尼：HPMCAS-MG SDD(70:30甲醇：水)

如下制备浆液：首先在22℃下将9g的HPMCAS-MG溶解于83.1g甲醇和39.1g水的混合物中，然后添加3g结晶吉非替尼以形成药物浆液。向该浆液中加入11mL的甲醇中0.075g/mL的冰醋酸。将混合物搅拌至少30分钟以溶解药物。将混合物搅拌至少30分钟以溶解药物，从而形成溶液SPRAYSOLV。

SPRAYSOLV不含有固体形式的吉非替尼，而是含有完全溶解状态的吉非替尼，并且其仅具有一个液相。

使用实例6的程序喷雾干燥溶液。

在两种条件下将样品置于盘式干燥器中：40℃/15％RH和60℃/30％RH。在两种条件下1小时后通过GC测得甲醇<100ppm，并且在40℃/15％RH下8小时后和在60℃/30％RH下1小时后测得醋酸<500ppm。PXRD显示喷雾干燥的材料是无定形的。

实例8：25:75吉非替尼：HPMC E3 SDD

如下制备浆液：首先在22℃下将9g的HPMC E3溶解于51.1g甲醇和25.3g水的混合物中，在HPMC E3溶解之后添加额外的42.3g甲醇，接着添加3g结晶吉非替尼。向该浆液中加入10mL的甲醇中0.075g/mL的冰醋酸。将混合物搅拌至少30分钟以溶解药物，从而形成溶液SPRAYSOLV。

SPRAYSOLV不含有固体形式的吉非替尼，而是含有完全溶解状态的吉非替尼，并且其仅具有一个液相。

使用实例6的程序喷雾干燥溶液。

在两种条件下将样品置于盘式干燥器中：40℃/15％RH和60℃/30％RH。在两种条件下1小时后通过GC测得甲醇<100ppm，并且在40℃/15％RH下24小时后和在60℃/30％RH下2小时后测得醋酸<500ppm。PXRD显示喷雾干燥的材料是无定形的。

实例9：25:75吉非替尼：PVP-VA64 SDD

如下制备浆液：首先在22℃下将9g的PVP-VA64溶解于98g甲醇和18.6g水的混合物中，然后添加3g结晶吉非替尼以形成药物浆液。向该浆液中加入11mL的甲醇中0.075g/mL的冰醋酸。将混合物搅拌至少30分钟以溶解药物，从而形成溶液SPRAYSOLV。

SPRAYSOLV不含有固体形式的吉非替尼，而是含有完全溶解状态的吉非替尼，并且其仅具有一个液相。

使用实例6的程序喷雾干燥溶液。

在两种条件下将样品置于盘式干燥器中：40℃/15％RH和60℃/30％RH。在两种条件下1小时后通过GC测得甲醇<100ppm，并且在40℃/15％RH下24小时后和在60℃/30％RH下4小时后测得醋酸<500ppm。PXRD显示喷雾干燥的材料是无定形的。

图1显示在40℃/15％RH下盘式干燥24小时的实例6至9的PXRD图。没有尖锐的衍射峰表明药物是无定形的。在60℃/30％RH下干燥的SDD显示出类似的PXRD图。