一种布洛芬EP杂质R的环保制备方法

技术领域

本发明涉及布洛芬EP杂质标准品的制备技术领域，具体是一种布洛芬EP杂质R的环保制备方法。

背景技术

布洛芬(Ibuprofen)，学名为2-4-异丁基苯基丙酸，中文别名拔怒风，CAS：15687-27-1，结构式为：

布洛芬是一种临床上广泛使用的非甾体抗炎药，属于芳基烷酸类药物。布洛芬可作为阿司匹林的替代品，具有更强的解热、消炎和镇痛作用，主要用于感冒、风湿和类风湿关节炎等疾病中炎症和疼痛的控制，而副作用却比阿司匹林小很多。欧洲药典、英国药典、美国药典、中国药典均收载了布洛芬这一品种，对其有关物质的测定也做了详细的阐述。

布洛芬原料药中已报道的杂质有18种，包括杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q和R。布洛芬EP杂质R，CAS：102120-87-6，结构式为：

布洛芬EP杂质R对原料药的质量控制十分重要，许多国家在药品质量研究指导中对药品杂质研究提出明确的技术要求，在进行质量研究时要得到其杂质标准品。目前，关于布洛芬EP杂质R的制备方法未见报道。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明提供一种布洛芬EP杂质R的环保制备方法，具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，制备得到的布洛芬EP杂质R的纯度高。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种布洛芬EP杂质R的环保制备方法，包括以下步骤：

式I所示化合物与式II所示化合物在酸的作用下进行反应，制备得到式III所示化合物。

式I所示化合物、式II所示化合物、酸的摩尔比为1：0.25～0.5：0.5～2。

式I所示化合物为异丁基苯，式II所示化合物为三聚乙醛。

所述酸为浓硫酸、浓盐酸或三氟乙酸的一种；所述浓硫酸的摩尔浓度为9mol/L～18.4mol/L。

一种布洛芬EP杂质R的环保制备方法，包括以下步骤：

步骤(1)：先将异丁基苯加入到反应容器中，搅拌冷却至-10℃～0℃，加入酸，然后加入三聚乙醛，升温至5℃～10℃，搅拌下反应2小时～4小时，得到反应液。

具体的，先将异丁基苯加入到反应容器中，搅拌冷却至-10℃～0℃，向上述体系中缓慢滴加酸，可以边搅拌边滴加酸，继续搅拌30分钟；然后加入三聚乙醛，三聚乙醛可以分批次滴加，即加入部分三聚乙醛后搅拌一定时间(可为5分钟)后再加入剩余部分的三聚乙醛；自然升温至5℃～10℃，搅拌下反应2小时～4小时，得到反应液。

步骤(2)：反应结束后，中和反应液，萃取有机相，对有机相进行洗涤，分液，干燥，得到布洛芬EP杂质R粗品。

具体的，反应结束后，将反应液中缓慢加到冰水中，加入中和试剂，中和反应液；然后加入萃取剂萃取有机相，优选的，可多次萃取。将萃取的有机相合并，用洗涤剂对有机相进行洗涤，分液；优选的，可多次洗涤。在有机相中加入干燥剂，以对有机相进行干燥，可以除去有机相中微量的水份。有机相浓缩除去溶剂，得到油状物，即为布洛芬EP杂质R粗品。

步骤(3)：布洛芬EP杂质R粗品提纯得到布洛芬EP杂质R纯品。

所述布洛芬EP杂质R粗品提纯包括：布洛芬EP杂质R粗品在60℃～80℃下减压蒸馏1小时～2小时，残留物经硅胶柱层析纯化后，得到布洛芬EP杂质R纯品。具体的，布洛芬EP杂质R粗品加入到单口瓶中，将单口瓶置于油浴锅里，对布洛芬EP杂质R粗品进行减压蒸馏，缓慢加热至60℃～80℃，保持温度1小时～2小时，除去馏分物，所得残留物经硅胶柱层析纯化。

所述中和反应液使用的中和试剂为饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钠、饱和氢氧化钠中的一种。

所述萃取有机相使用的萃取剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。

所述洗涤使用的洗涤剂为饱和食盐水。

所述干燥使用的干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁。

所述硅胶柱层析纯化所用的洗脱剂为纯石油醚。

对比现有技术，本发明有益效果在于：本发明的制备方法具有操作简单、制备周期短、副产物少、易于纯化、产率高、环保的优点，且本发明制备得到的布洛芬EP杂质R的纯度高，无明显杂质点。

附图说明

附图1是本发明的布洛芬EP杂质R的MS图谱。

附图2是本发明的布洛芬EP杂质R的

附图3是本发明的布洛芬EP杂质R的HPLC图谱。

附图4是本发明的布洛芬EP杂质R的UV图谱。

附图5是本发明的布洛芬EP杂质R的IR图谱。

附图6是附图5中各个峰所对应的波长。

具体实施方式

结合附图和具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所限定的范围内。

一种布洛芬EP杂质R的环保制备方法，包括以下步骤：

式I所示化合物与式II所示化合物在酸的作用下进行反应，制备得到式III所示化合物。式I所示化合物为异丁基苯，式II所示化合物为三聚乙醛。所述酸为浓硫酸、浓盐酸或三氟乙酸的一种；所述浓硫酸的摩尔浓度为9mol/L～18.4mol/L。式I所示化合物、式II所示化合物、酸的摩尔比为1：0.25～0.5：0.5～2。具体包括以下步骤：

步骤(1)：先将异丁基苯加入到反应容器中，搅拌冷却至-10℃～0℃，向上述体系中缓慢滴加酸，可以边搅拌边滴加酸，继续搅拌30分钟；然后加入三聚乙醛，三聚乙醛可以分批次滴加，即加入部分三聚乙醛后搅拌一定时间(可为5分钟)后再加入剩余部分的三聚乙醛；自然升温至5℃～10℃，搅拌下反应2小时～4小时，得到反应液。

步骤(2)：反应结束后，将反应液缓慢加到冰水中，加入中和试剂，中和反应液，中和试剂为饱和碳酸钠、饱和碳酸氢钠、饱和氢氧化钠中的一种。然后加入萃取剂多次萃取有机相，萃取剂为乙酸乙酯(EA)或二氯甲烷。将萃取的有机相合并，用洗涤剂饱和食盐水对有机相进行洗涤，分液；优选的，可多次洗涤。在有机相中加入干燥剂，干燥剂为无水硫酸钠或无水硫酸镁，以对有机相进行干燥，可以除去有机相中微量的水份。有机相浓缩除去溶剂，得到油状物，即为布洛芬EP杂质R粗品。

步骤(3)：布洛芬EP杂质R粗品在60℃～80℃下减压蒸馏1小时～2小时，残留物经硅胶柱层析纯化后，得到布洛芬EP杂质R。具体的，布洛芬EP杂质R粗品加入到单口瓶中，将单口瓶置于油浴锅里，对布洛芬EP杂质R粗品进行减压蒸馏，缓慢加热至60℃～80℃，保持温度1小时～2小时，除去馏分物，所得残留物经硅胶柱层析纯化，即得到布洛芬EP杂质R纯品，所述硅胶柱层析纯化所用的洗脱剂为纯石油醚。

实施例1

布洛芬EP杂质R的环保制备方法，包括以下步骤：

在100mL的单口瓶中加入异丁基苯(5mL，32.11mmol)，搅拌冷却至-10℃，向上述体系中缓慢滴加浓硫酸(1.3mL，24.31mmol，浓硫酸的质量分数约为98％，摩尔浓度约为18.4mol/L)，继续搅拌30min，然后分批加入三聚乙醛(0.25mL，9.17mmol)，滴加完毕，自然升温至5℃，继续搅拌3小时，得到反应液。待反应结束，将反应液缓慢加到冰水(100mL)中，用饱和碳酸钠中和，然后用EA(50mL)萃取，重复3次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，重复3次，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得到油状物，为布洛芬EP杂质R粗品。

将布洛芬EP杂质R粗品加入到100mL的单口瓶中，将单口瓶置于油浴锅里，对布洛芬EP杂质R粗品进行减压蒸馏，缓慢加热至60℃，保持温度1小时，除去馏分物，所得残留物经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为：纯石油醚，得到无色油状物7.75g，为布洛芬EP杂质R的纯品，收率为82％，纯度95.01％。

实施例2

与实施例1的不同之处在于所用的酸为摩尔浓度为9mol/L的硫酸(3.4mL，30.6mmol)。

布洛芬EP杂质R的纯品：收率为70％，纯度96.06％。

实施例3

与实施例1的不同之处在于所用的酸为浓盐酸(2.7mL，32.11mmol)。

本实施例3中的浓盐酸可以采用市售的质量份数为36％～38％的浓盐酸，摩尔浓度约为12mol/L。

布洛芬EP杂质R的纯品：收率为75％，纯度95.28％。

实施例4

与实施例1的不同之处在于，所用的酸为三氟乙酸(2.45mL，32.11mmol)。

布洛芬EP杂质R的纯品：收率为70％，纯度95.00％。

布洛芬EP杂质R的分子式：C

布洛芬EP杂质R的分子量：294.23。

以实施例1为代表，对使用本发明所述的方法制备的布洛芬EP杂质R的纯品进行表征，其他实施例所制得的布洛芬EP杂质R的纯品的表征结果与实施例1一致，不一一提供。

采用质谱仪对提纯后得到的布洛芬EP杂质R的纯品进行分析，其MS图谱如图1所示，在MS图谱中，m/z＝294.28的峰为布洛芬EP杂质R的分子离子峰M+H，与布洛芬EP杂质R的分子量吻合。

采用核磁共振仪对提纯后得到的布洛芬EP杂质R的纯品进行分析，其

采用高效液相色谱仪对提纯后得到的布洛芬EP杂质R的纯品进行分析，其HPLC如图3所示，该杂质R出峰时间为65.350min，纯度为95.01％。

采用紫外检测器对提纯后得到的布洛芬EP杂质R的纯品进行分析，其UV图谱如图4所示，UV显示225.93nm处有吸收峰。

采用红外检测器对提纯后得到的布洛芬EP杂质R的纯品进行分析，其IR图谱如图5所示，各个峰所对应的波长如图6所示。