一种丁酸氯维地平注射用乳剂及其生产方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体的说是一种丁酸氯维地平注射用乳剂及其生产方法。

背景技术

美国The Medicines Company(TMC)公司，2003年3月从AstraZeneca公司获得授权，开发和上市了丁酸氯维地平(Clevidipine Butyrate)，它是一种短效二氢吡啶类钙通道阻滞剂。2008年8月，FDA批准丁酸氯维地平注射用乳剂(商品名：Cleviprex)上市，上市规格：50ml:25mg和100ml:50mg。丁酸氯维地平原料药及其制剂尚未收入任一药典，原研产品也未申请进口注册。

在国内市场，随着我国人民生活水平和经济水平的提高，与国外原研药水平一致，疗效好的、副作用小的药物将会逐步取代原有产品，因此预计丁酸氯维地平将会有极大的市场潜力。

在丁酸氯维地的生产工艺中需要注意生产过程中的乳粒的大小，脂肪乳注射液中的乳粒大小直接影响静脉注射液效果和药效，是一个非常重要的检测指标，特别是大于5um的乳粒。人体肺部微血管直径大约是5um，如果乳粒的直径超过5um，乳粒容易停留在这些部位，造成患者的肺部栓塞，同时丁酸氯维地平注射用乳剂在生产过程中在pH不在合适的范围条件下丁酸氯维地平会产生有关物质，会影响产品的有效性，严重的会对人体产生危害，另外，大于5um的乳粒结果会偏高，造成用药的不安全性。本发明提出的丁酸氯维地平注射用乳剂及其生产方法用于解决上述问题。

发明内容

现为了解决上述技术问题，本发明提出了一种丁酸氯维地平注射用乳剂及其生产方法。本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：

一种丁酸氯维地平注射用乳剂，包括丁酸氯维地平、油相溶媒、乳化剂、等渗剂、助乳化剂、PH值调节剂和注射用水，所述注射用乳剂还包括稳定剂，所述稳定剂为依地酸二钠。

每50ml中该注射用乳剂中含有：丁酸氯维地平0.02g至0.03g，油相溶媒9g至11g，乳化剂0.5g至0.7g，等渗剂1.1g至1.2g，助乳化剂14g至17g，抑菌剂2g至3g，PH值调节剂为1.5g至2.5g，其余为注射用水。

所述油相溶媒为大豆油，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂，所述等渗剂为甘油，所述助乳化剂为油酸，所述PH值调节剂为氢氧化钠。

所述氢氧化钠浓度为1mol/L。

一种丁酸氯维地平注射用乳剂的生产方法，第一步：对生产设备进行抽真空，同时充入氮气；

第二步：制备水相，将等渗剂与配置量三分之二的注射用水混合，再加入稳定剂进行搅拌均匀得到水相；

第三步：制备油相，将油相溶媒、PH值调节剂和助乳化剂充分混合，并进行加热，随后加入乳化剂并溶解，最后加入丁酸氯维地平溶解制成油相；

第四步：初乳制备，将水相和油相混合，并加入注射用水至要求重量，最后剪切均匀制成初乳液；

第五步：进行多次均化，并调节均化后乳剂的PH值到6.0至8.0之间；

第六步：灌装，灯检，包装入库。

第五步中均化通过八台均质机配合进行八次均化，均质机压力为10Mpa至70MPa。

前七次均化后，乳液经热交换器冷却至20至75摄氏度，最后一次均化后的乳液要经热交换器冷却至20至50摄氏度，最后一次均化冷却温度小于前七次均化后的冷却温度。

本发明的有益效果是：本发明在初乳制备时，将助乳化剂在油相制备中加入，同时通过调节均质压力保证大于5um的乳粒合格；在均化后将乳剂PH值调至6.0-8.0，保证丁酸氯维地的稳定性。

附图说明

下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。

图1为本发明的对比实例1的实验数据；

图2为本发明的对比实例2的实验数据；

图3为本发明的对比实例3的实验数据；

图4为利用本发明的方案制造的注射乳剂长期实验结果。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面将结合实施例中的附图，对本发明进行更清楚、更完整的阐述，当然所描述的实施例只是本发明的一部分而非全部，基于本实施例，本领域技术人员在不付出创造性劳动性的前提下所获得的其他的实施例，均在本发明的保护范围内。

一种丁酸氯维地平注射用乳剂，包括丁酸氯维地平、油相溶媒、乳化剂、等渗剂、助乳化剂、PH值调节剂和注射用水，所述注射用乳剂还包括抑菌剂，所述抑菌剂为依地酸二钠。

每50ml中该注射用乳剂中含有：丁酸氯维地平0.02g至0.03g，油相溶媒9g至11g，乳化剂0.5g至0.7g，等渗剂1.1g至1.2g，助乳化剂14g至17g，抑菌剂2g至3g，PH值调节剂为1.5g至2.5g，其余为注射用水。

所述油相溶媒为大豆油，所述乳化剂为蛋黄卵磷脂，所述等渗剂为甘油，所述助乳化剂为油酸，所述PH值调节剂为氢氧化钠。

所述氢氧化钠浓度为1mol/L。

一种丁酸氯维地平注射用乳剂的生产方法，第一步：生产设备包括油罐、初乳罐、两个配制罐，贮液罐；抽真空，依次打开油罐、初乳罐、配制罐1#、2#及贮液罐的真空阀，关闭真空阀，充氮，维持罐内压力为一定值。

第二步：制备水相，打开注射用水阀向甘油配制罐中注入配制量三分之二的注射用水，然后向甘油配制罐中加入已称量复核好的甘油(供注射用)并开启循环，开启冷却水降温，水温控制20℃-80℃，并回滤循环5-20分钟。加入依地酸二钠搅拌10-20分钟。

第三步：制备油相，(1)当油罐内压力为一定值时打开进料阀门加入已复核好的大豆油(供注射用)原料、1mol/L NaOH溶液、油酸；

(2)加热油相至20-80℃，然后加入复核好的蛋黄卵磷脂、丁酸氯维地平，温度维持在20-80℃，混合10-20分钟；

第四步：初乳制备，(1)将水相、油相混合送至初乳罐，全部送入初乳罐后，用少许注射用水清洗油罐送至初乳罐；

(2)向初乳罐加入注射用水至所要求的重量，均匀制成初乳液，初乳液温度控制在20-80℃，调节pH和监控甘油含量；

第五步：均化，打开1#配制罐至1#均质机的阀门，开启1#均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至1#中转罐；

打开1#中转罐至2#均质机的阀门，开启2#均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至2#中转罐；

打开2#中转罐至3#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至3#中转罐；

打开3#中转罐至4#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至4#中转罐；

打开4#中转罐至5#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至5#中转罐；

打开5#中转罐至6#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至6#中转罐；

打开6#中转罐至7#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至7#中转罐；

打开7#中转罐至8#均质机的阀门，开启均质机，调节均质机压力为10Mpa至70MPa，将乳液送至2#配制罐，送料过程中向1#配制罐充入氮气；

前七次均化后，乳液冷却至20至75摄氏度，最后一次均化后的乳液要经冷却至20至50摄氏度，最后一次均化冷却温度小于前七次均化后的冷却温度。

将均化出的乳液直接送入贮液罐，待乳液全部送完后，向贮液罐内充入氮气。

第六步：洗瓶、灌装、加塞、加盖、轧盖：输液瓶经精洗后送至灌装间，药液经0.22um滤器过滤后灌装，再加塞，加盖轧盖。

灭菌：将灌装轧盖后的产品，送入水浴灭菌柜，在121℃下灭菌，灭菌完后迅速冷却至室温，即得。

灯检、包装：灭菌好的产品冷却后送入灯检室灯检，灯检合格的产品包装入库。

如图1所示，为本发明的对比实例1，为油酸分别加入水相及加入油相中制造的丁酸氯维地平注射用乳剂乳粒检测结果；由图中数据可得油酸加入油相中的大于5um的乳粒只有0.0083％与原研制剂基本一致，而油酸加入水相中的大于5um的乳粒达到0.039％接近标准限度，故在初乳时油酸先加入油相中。

如图2所示，为本发明的对比实例2，为不同pH条件下，丁酸氯维地平注射用乳剂的有关物质、大于5um的乳粒及含量；由图中数据可得pH在5.0时有关物质中的杂质1及杂质Ⅴ明显小于pH9.5，但其大于5μm的乳粒结果也接近标准限度，所以本品在制剂时将pH控制在6.0-8.0之间。

如图3所示，为本发明的对比实例2，为不同均质压力条件下，丁酸氯维地平注射用乳剂的大乳粒检测结果；由图中数据可得均质高压在5-10MPa及70-80MPa条件下的大于5um的乳粒分别为0.026％及0.039％明显差于10-70MPa，所以本品在制剂时将压力定为10-70MPa。

如图4所示，按照本发明的方案，生产了一批丁酸氯维地平注射用乳剂产品，规格50ml:25mg，批号为：2118012501，对该批药品分别进行了长期稳定性考察；由图中数据可知按照本发明进行制备，经过长期稳定性24个月考察中各项检测指标均符合规定，说明根据本发明工艺进行生产的丁酸氯维地平注射用乳剂安全可行。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。