KEAP1/NRF2蛋白-蛋白相互作用的1,4取代的异喹啉抑制剂

本申请要求于2018年4月6日提交的美国临时专利申请第63/653,650号的权益，所述美国临时专利申请的公开内容通过引用以其全文并入本文。

本发明是在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的R01 AR069541下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本公开涉及可以充当Kelch样ECH相关蛋白1/红细胞衍生核因子2样蛋白2(nuclear factor(erythroid-derived 2)-like 2)(“KEAP1/NRF2”)蛋白-蛋白相互作用的抑制剂的化合物以及使用所述化合物治疗和预防如COPD、多发性硬化和糖尿病等疾病和病症并加速伤口愈合的方法。

背景技术

慢性氧化应激是许多疾病状态的主要因素，如慢性阻塞性肺病(“COPD”)、多发性硬化、糖尿病慢性伤口和慢性肾病。因此，上调细胞对氧化应激的防御可能是治疗或管理此类疾病的可行途径。红细胞衍生核因子2样蛋白2(“NRF2”)是一种碱性亮氨酸拉链蛋白(“bZIP”)，其对抗氧化蛋白的细胞表达进行调节。这种氧化应激反应主要由Kelch样ECH相关蛋白1(“KEAP1”)门控，这种Kelch样ECH相关蛋白1螯合NRF2并帮助其多泛素化，从而对其进行标记以实现蛋白酶体降解。如果KEAP1-NRF2蛋白-蛋白相互作用被抑制，NRF2不能再被隔离和进行标记以实现降解，这使得NRF2转移到其促进如NQO1、血红素氧化酶(“HO1”)和谷胱甘肽S-转移酶等的抗氧化反应元件的转录的细胞核中。

在没有药物干预的情况下，KEAP1-NRF2相互作用在亲电物质、活性氧或氮物种的存在下被抑制，这导致细胞中发生细胞保护反应。目前抑制KEAP1-NRF2相互作用的疗法利用KEAP1对亲电试剂的敏感性来上调细胞NRF2水平。这种方法可能会有问题，因为传统上认为强效亲电试剂在体内是混杂的，它们缺乏特异性可能会掩盖其真正的作用机制。例如，富马酸二甲酯(TECFIDERA)在多发性硬化治疗中的有益作用最初被认为是来自对KEAP1-NRF2相互作用的抑制。然而，目前认为它通过多种生物途径发挥治疗作用。

为了准确理解NRF2在慢性炎性病状治疗中的作用，开发了KEAP1-NRF2相互作用的选择性非亲电抑制剂。KEAP1-NRF2蛋白-蛋白相互作用的非亲电抑制剂通常侧重于靶向KEAP1的KELCH结构域，以抑制能够进行NRF2泛素化的KEAP1-NRF2复合物的采用。此前有报道称，1,4取代的萘类化合物可在体外充当低纳摩尔效力的NRF2激活剂，并可增加细胞中NRF2靶基因的转录。然而，已经发现这些化合物的溶解性差和/或代谢稳定性差，并且还表现出诱变特性。

因此，需要比传统抑制剂具有更高的结合亲和力和更有利的溶解性和代谢特征的KEAP1-NRF2相互作用的抑制剂。

发明内容

在一方面，本公开提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

每个R

R

R

在一些实施例中，R

本公开的另一方面提供了一种药物组合物，其包括本文所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。

本公开的又另一方面提供了抑制细胞中的KEAP-1/NRF2相互作用的方法，所述方法包括使细胞与有效抑制所述KEAP-1/NRF2相互作用的量的本文所述的化合物或盐或本文所述的药物组合物接触。

本公开的又另一方面提供了一种治疗与KEAP1-NRF2相互作用的失调相关的临床或临床前疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或盐，或本文所述的药物组合物。在一些实施例中，所述临床疾病或病症选自由以下组成的组：Alport综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、常染色体显性多囊肾病、骨病、血液病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、结缔组织病、干眼黄斑变性、雌激素受体阳性乳腺癌、眼病、局灶性节段性肾小球硬化、弗里德赖希共济失调、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、肺病、多发性硬化、肾病、神经退行性疾病、原发性局灶性节段性肾小球硬化、银屑病、肺动脉高压、视网膜血管疾病、蛛网膜下腔出血、1型糖尿病和2型糖尿病。在各个实施例中，所述临床前疾病或病症选自由以下组成的组：自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、干燥综合征、STING依赖性干扰素病、系统性红斑狼疮、白癜风)；呼吸系统疾病(例如，慢性阻塞性肺病、慢性结节病、肺气肿、过敏性肺炎、特发性肺纤维化、肺纤维化)；胃肠疾病(如血色沉着病、肝纤维化、原发性胆管炎和肝硬化)；代谢性疾病(例如，胰岛素抵抗、肾小球肾炎、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、血管功能障碍)；心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、糖尿病性血管疾病、高血压、心肌缺血-再灌注损伤、心力衰竭)；神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、亨廷顿病、弗里德里希共济失调、帕金森病)；皮肤病(如慢性/糖尿病伤口愈合)；癌症化学预防。

本公开的另一方面提供了一种加速伤口的愈合的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或盐或本文所述的药物组合物。在一些实施例中，所述伤口是慢性伤口。具体考虑的慢性伤口包含例如静脉溃疡和压疮。在各个实施例中，所述伤口是糖尿病伤口。具体考虑的糖尿病伤口包含例如糖尿病足溃疡。

结合附图，通过阅读以下详细描述，本领域的普通技术人员将会明白进一步的方面和优点。虽然本文公开的化合物和方法容许各种形式的实施例，但是下文的描述包含具体实施例，并且应当理解，本公开是说明性的，并且不旨在将本发明限制于本文描述的具体实施例。

附图说明

图1(A)转录因子NRF2，当与底物衔接子KEAP1结合时，被E3连接酶CUL3泛素化，从而使得蛋白体降解。三种机制解释了亲电试剂对NRF2的激活。(B)在CUL3解离机制中，亲电体对半胱氨酸的修饰导致CUL3解离，从而导致了NRF2的积累。(C)在铰链锁机制中，半胱氨酸修饰导致导致NRF2降解的非最佳位置。(D)在构象循环模型中，半胱氨酸修饰将KEAP1和NRF2锁定在对泛素化不理想的构象中，从而阻止KEAP1结合新生的NRF2，进而导致NRF2的积累。(E)非亲电机制旨在创建KEAP1与NRF2之间的蛋白-蛋白相互作用的非共价抑制剂以激活NRF2。

图2示出了如通过蛋白质印迹法在HaCat角质细胞中所测定的NRF2及其靶基因NADPH醌氧化还原酶(NQO1)的蛋白质水平。阻止NRF2降解的分子充当NRF2激活剂。这具有稳定NRF2蛋白水平和上调靶基因水平(如NQO1)的作用。相对于媒剂(DMSO)对照，化合物A6和B0使NRF2表达稳定。CDDO是一种阳性对照化合物，其通过亲电机制激活NRF2。化合物A6和B0也能提高NRF2靶基因NQO1的水平。除非另有说明，否则用10μM化合物处理HaCat细胞。

图3示出了与微粒体一起温育20分钟后剩余的指示化合物的百分比。

具体实施方式

本文提供了可以充当Kelch样ECH相关蛋白1/红细胞衍生核因子2样蛋白2(“KEAP1-NRF2”)蛋白-蛋白相互作用的抑制剂的具有1,4取代的异喹啉核心的化合物，以及使用所述化合物治疗和预防如慢性阻塞性肺病(“COPD”)、多发性硬化、糖尿病性慢性伤口和慢性肾病等与KEAP1-NRF2相互作用的失调相关的疾病和病症的方法。本文公开的化合物包含a，并显示出与1,4-萘化合物相似或更高的效力、水溶性和代谢稳定性，但也显示出改善的诱变特征。

本公开的化合物可以抑制KEAP1-NRF2相互作用超过阳性对照的约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％。在一些实施例中，本公开的化合物可以抑制KEAP1-NRF2相互作用超过阳性对照的约75％、80％、85％、90％、95％、97％或99％。例如，本文公开的化合物可以抑制KEAP1-NRF2相互作用超过阳性对照的约85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。此外，本文公开的化合物可以以小于约3μM、或小于约2μM、或小于约1μM、或小于约0.5μM、或小于约0.4μM、或小于约0.3μM、或小于约0.2μM、或小于约0.1μM、或小于约90nM、或小于约80nM、或小于约70nM、或小于约60nM、或小于约50nM、或小于约40nM、或小于约30nM、或小于约20nM、或小于约10nM的IC

如本文所用，术语“烷基”是指含有一到三十个碳原子(例如，一到二十个碳原子或一到十个碳原子)的直链和支链饱和烃基。术语Cn表示烷基具有“n”个碳原子。例如，C

如本文所用，术语“亚烷基”是指具有取代基的烷基。例如，术语“亚烷基-CN”是指被CN基团取代的烷基。术语C

如本文所用，术语“杂芳基”是指单环或多环(例如稠合双环和稠合三环)芳环体系，其中一到四个环原子选自氧、氮或硫，剩余的环原子是碳，所述环体系通过环原子中的任何一个与分子的剩余部分连接。杂芳基的非限制性实例包含但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、四唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噁唑基、苯并咪唑基和苯并噻唑基。除非另有说明，杂芳基可以是未经取代的杂芳基或经取代的杂芳基。

如本文所用，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。如前所述，术语“卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的烷基。

如本文所用，术语“烷氧基”指-OR，其中‘R’是基团(例如，OCH

如本文所用，术语“经取代的”，当用于修饰化学官能团时，是指官能团上的至少一个氢基团被取代基取代。取代基可以包含但不限于烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环烷基、硫醚、聚硫醚、芳基、杂芳基、羟基、氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酯、硫酯、羧基、氰基、硝基、氨基、酰氨基、乙酰胺和卤素(例如，氟、氯、溴或碘)。当化学官能团包含一个以上的取代基时，所述取代基可以结合到相同的碳原子上，或者结合到两个或多个不同的碳原子上。经取代的化学官能团本身可以包含一个或多个取代基。

用虚线和粗体键(即，

本文公开了具有以下式(I)的结构的能够抑制蛋白质KEAP1和NRF2的相互作用的化合物(“KEAP-1抑制剂/NRF2抑制剂”)或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

每个R

R

R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

在一些实施例中，R

本公开另外具体设想的化合物包含表B中列出的化合物或其药学上可接受的盐：

表A

本公开另外具体设想的另外的化合物包含表B中列出的化合物或其药学上可接受的盐：

表B

在一些情况下，本公开的化合物选自由以下组成的组：

已经发现具有1,4-异喹啉核心结构的化合物可以抑制具有纳摩尔效力的KEAP-1/NRF2相互作用。还发现在异喹啉(R

还提供了列于表C的化合物或其药学上可接受的盐：

表C

本公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法合成。下面的方案1描述了一种用于合成本公开化合物的方法。对4-氨基异喹啉a进行磺酰化，随后对其进行保护(例如，Boc保护)可产生磺酰胺，可将其进一步氧化(例如通过mCPBA氧化)以得到异喹啉N-氧化物b。添加第二磺酰胺(例如通过与高价的伊多丁磺酰胺复合物形式上的3+3加成)产生化合物c，其可以被进一步衍生以产生本公开的化合物d。

制备本文公开的化合物的其它合成步骤可在实例部分找到。

本公开的化合物可以以纳摩尔的效力抑制细胞中的KEAP1-NRF2相互作用，并已被发现用于治疗如COPD、多发性硬化、糖尿病和皮肤病等疾病和病症。

例如，在体外研究中，本文提供的化合物显示IC

因此，本公开的一个方面涉及抑制细胞中的KEAP-1/NRF2相互作用的方法，所述方法包括使所述细胞与有效抑制KEAP-1/NRF2相互作用的量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物、表A中列出的化合物、表B中列出的化合物、前述化合物的药学上可接受的盐或其组合)接触。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指所涉及的物质(如本公开的化合物或含有所述化合物的组合物，或特定的赋形剂)是安全的并且适合于向受试者或患者施用。

本文公开的化合物可以通过在体外或体内与细胞接触来抑制细胞中的KEAP-1/NRF2相互作用。在一些实施例中，接触发生在体外。在其它实施例中，接触发生在体内。通过向需要调节KEAP-1/NRF2相互作用的受试者或患者施用所述化合物，所述化合物可以在体内接触细胞。如本文所用，术语“患者”和“受试者”可以互换使用，意指动物，如狗、猫、牛、马和羊(即非人动物)和人。特定的患者是哺乳动物(例如，人类)。换句话说，在各个实施例中，本发明包含向有需要的受试者或患者(如人)施用本公开的一种或多种化合物。在这些实施例的一些中，患者患有与KEAP-1/NRF2相互作用解除相关的疾病，或患有其中对KEAP-1/NRF2相互作用进行抑制将提供益处(例如，COPD、多发性硬化和糖尿病)和/或加速伤口愈合(例如，慢性伤口愈合或糖尿病伤口愈合)的疾病或病症。

本公开的另一个方面涉及一种治疗与KEAP1-NRF2相互作用的失调相关的临床或临床前疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物、表A中所列化合物、表B中所列化合物、前述化合物的药学上可接受的盐或其组合)。如本文所用，词语“KEAP1-NRF2相互作用的失调”是指KEAP1和NRF2蛋白相互作用发生异常，导致过度的NRF2活性或NRF2活化。如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗活性化合物(例如，本文所述的化合物或化合物的组合)的化合物或组合改善、减弱或消除特定疾病或病状(例如，COPD、多发性硬化或糖尿病)的一种或多种症状或加速伤口愈合或预防或延迟特定疾病或病状的一种或多种症状的发作的量。如本文所用，术语“治疗(treating/treat/treatment)”等包含预防性(例如，预防法)和姑息性治疗。如本文所用，术语“临床疾病或病症”是指具有可识别的临床体征和症状的疾病或病症。如本文所用，术语“临床前疾病或病症”是指疾病或病症在症状出现之前的时间段。

可由本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物、表A中所列化合物、表B中所列化合物、前述化合物的药学上可接受的盐或其组合)治疗的临床疾病或病症的实例可以包含例如Alport综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、常染色体显性多囊肾病、骨病、血液病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、结缔组织病、干眼黄斑变性、雌激素受体阳性乳腺癌、眼病、局灶性节段性肾小球硬化、弗里德赖希共济失调、免疫球蛋白A肾病、肺病(例如，间质性肺病)、多发性硬化、肾病、神经退行性疾病、原发性局灶性节段性肾小球硬化、银屑病、肺动脉高压、视网膜血管疾病、蛛网膜下腔出血、1型糖尿病和2型糖尿病。参见Cuadrado等人；《自然·评论·药物发现(Nature Rev.Drug Discov.)》,2019,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30610225(最后一次访问是在2019年4月1日)。

可由本文公开的化合物(例如，式(I)化合物、表A中所列化合物、表B中所列化合物、前述化合物的药学上可接受的盐或其组合)治疗的临床前疾病或病症的实例可以包含例如自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、干燥综合征、STING依赖性干扰素病、系统性红斑狼疮、白癜风)；呼吸系统疾病(例如，慢性阻塞性肺病、慢性结节病、肺气肿、过敏性肺炎、特发性肺纤维化、肺纤维化)；胃肠疾病(如血色沉着病、肝纤维化、原发性胆管炎和肝硬化)；代谢性疾病(例如，胰岛素抵抗、肾小球肾炎、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、血管功能障碍)；心血管疾病(例如，动脉粥样硬化、糖尿病性血管疾病、高血压、心肌缺血-再灌注损伤、心力衰竭)；神经退行性疾病(如阿尔茨海默病、亨廷顿病、弗里德里希共济失调、帕金森病)；皮肤病(如慢性/糖尿病伤口愈合)；癌症化学预防。参见Cuadrado等人；《自然·评论·药物发现》,2019,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30610225(最后一次访问是在2019年4月1日)。

已知NRF2激活剂可加速慢性或糖尿病伤口愈合。慢性皮肤伤口是指那些未能通过及时有序的过程在伤口部位产生解剖和功能完整性的伤口。参见Lazarus等人,《伤口修复和再生(Wound Repair Regen.)》,1994年7月；2(3):165-70。慢性伤口的实例包含糖尿病足溃疡、静脉溃疡和压疮。参见Sen等人,《伤口修复再生(Wound Repair Regen.)》,2009年11月-12月；17(6):763-71。老年人和糖尿病患者特别容易出现这种类型的伤口。据估计，25％的糖尿病患者一生中会出现足部溃疡。Id。治疗慢性伤口的相关费用估计为每年250亿美元。Id。鉴于美国人口的老龄化以及与年龄相关的糖尿病和肥胖症的增加，慢性伤口的治疗将给美国医疗保健系统带来更大的负担。参见Gosain等人,《世界外科杂志(World Journalof Surgery)》，2004；28(3):321-6。

生理伤口愈合的一个重要部分是炎症阶段。出血得到控制(“止血”)后，中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞依次迁移到伤口中。Id。中性粒细胞释放活性氧和蛋白酶来对抗微生物感染。参见Guo等人,《牙科研究杂志(J Dent Res.)》,2010；89(3):219-29。巨噬细胞诱导和清除凋亡细胞，刺激角质形成细胞、成纤维细胞和血管生成，从而为愈合的增殖期铺平道路。参见Mosser等人,《自然评论免疫学(Nature Reviews Immunology.)》,2008；8(12):958-69。然而，异常和长期的炎症反应是导致慢性不愈合伤口进展的最常见因素之一。参见Guo等人,《牙科研究杂志》,2010；89(3):219-29；Khanna等人,《公共科学图书馆·综合(PLoS One)》。2010；5(3):e9539。在糖尿病和/或肥胖患者中尤其如此，因为炎症加重(参见González-Chávez等人,Cir Cir.,2011；79(2):209-16；Wellen等人,《临床研究杂志(Journal of Clinical Investigation)》,2005；115(5):1111；Dandona等人《免疫学趋势(Trends in immunology)》,2004；25(1):4-7)，这些患者容易出现无法愈合的伤口。参见Rosner等人,《斯堪的纳维亚病理学、微生物学和免疫学学报(APMIS:Acta Ppathologica,Microbiologica,et Immunologica Scandinavica)》,1995；103(4):293-9；Apelqvist等人,《糖尿病/代谢研究与评论(Diabetes/Metabolism Research and Reviews)》,2000；增刊16,1:S75-83)。目前治疗慢性伤口的方法包含清创术(去除坏死组织)(参见Tallis等人,《临床治疗学(Clinical therapeutics)》,2013；35(11):1805-20；Edwards等人,《系统综述的科克伦数据库(The Cochrane Database of Systematic Reviews)》,2010(1):Cd003556；Lebrun等人，《伤口愈合学会[和]欧洲组织修复学会的官方出版物(officialpublication of the Wound Healing Society[and]the European Tissue RepairSociety)》,2010；18(5):433-8)、许多敷料(参见Moura等人,《生物材料学报(ActaBiomaterialia)》,2013；9(7):7093-114；Raffetto等人,《皇家医学学会静脉学/静脉论坛(Phlebology/Venous Forum of the Royal Society of Medicine)》,2014；29(增刊1):157-64)、超声波(参见Wollina等人,《印度皮肤病学杂志(Indian Journal ofDermatology)》,2011；56(2):174-9；Ennis等人,《造口术/伤口管理(Ostomy/WoundManagement)》,2005；51(8):24-39)、可能增加癌症风险的昂贵的细胞和重组生长因子受体疗法(参见Lantis等人,《皮肤和伤口护理进展(Advances in Skin&Wound Care)》(2009)；22(4):167-71；Bennett等人,《英国外科杂志(The British Journal of Surgery)》,2003；90(2):133-46；Barrientos等人,《伤口愈合学会[和]欧洲组织修复学会的官方出版物》,2008；16(5):585-601)以及用于预防感染的抗生素。见Dissemond等人,《德国皮肤科学会杂志(JDDG:Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft)》,2014；12(7):541-54；Daeschlein等人,《国际伤口杂志(International Wound Journal)》(2013)；增刊10,1:9-14。

引人注目的是，显然没有加速慢性伤口愈合的药物疗法。鉴于炎症对慢性伤口进展的重要性，靶向病理性炎症已被提议作为对抗慢性、不愈合伤口的一种手段(参见Menke等人,《皮肤科临床(Clinics in Dermatology)》,2007；25(1):19-25)，但是目前还没有药理学上减少慢性伤口炎症的好方法。参见Guo等人,《牙科研究杂志》,2010；89(3):219-29。例如，非甾体抗炎药(NSAID)(见Futagami等人,《实验室研究(LaboratoryInvestigation)》；《技术方法和病理学杂志(Journal of Technical Methods andPathology)》,2002；82(11):1503-13；Dvivedi等人,《印度实验生物学杂志(IndianJournal of Experimental Biology)》,1997；35(11):1243-5；Jones等人,《自然医学(Nature medicine)》,1999；5(12):1418-23；Dong等人,《创伤杂志(The Journal ofTrauma)》,1993；35(3):340-3)和全身糖皮质激素(Franz等人,《当前外科的问题(CurrentProblems in Surgery)》,2007；44(11):691-763)两者均对伤口愈合有有害影响，尽管在仔细监测的情况下局部应用糖皮质激素可能是有益的。参见Hofman等人,《伤口护理杂志(Journal of Wound Care)》,2007；16(5):227-30。

因此，用药物疗法加速伤口愈合是一个主要的未满足的医疗需求。

抗炎转录因子NRF2在糖尿病伤口愈合中起重要作用。Zhang及其同事发现，糖尿病患者的皮肤比正常血糖患者的皮肤表现出更高的氧化应激、更高的氧化DNA损伤和更高的代偿性NRF2活化。参见Long等人,《糖尿病(Diabetes.)》,2016；65(3):780-93)。一项基因敲除小鼠研究(NRF2-/-)表明，NRF2在糖尿病伤口愈合中至关重要。这与野生型小鼠形成对比，野生型小鼠的NRF2已被证明对正常伤口愈合不是必需的(参见Braun等人,《分子和细胞生物学(Mol Cell Biol.)》,2002；22(15):5492-505)。Long等表明，在1型糖尿病小鼠模型中，用亲电NRF2激活剂进行系统性预处理可缩短伤口闭合时间。参见Long等人,《糖尿病》,2016；65(3):780-93。NRF2是皮肤中的大量靶标。它在伤口角质细胞中高度表达(参见Braun等人,《分子和细胞生物学》,2002；22(15):5492-505；Beyer等人,《细胞死亡和分化(CellDeath Differ.)》,2007；14(7):1250-4)，伤口角质细胞是过度增殖并迁移以用新表皮覆盖伤口的上皮皮肤细胞。最近有研究表明，在与2型糖尿病相关的伤口和糖尿病患者的皮肤组织中发现了较低浓度的NRF2及其靶基因(参见Lee等人,《临床与实验皮肤病学(Clin ExpDermatol.)》,2015年3月；40(2):192-20)，并且促炎细胞因子增加。参见Bitar等人,《脂肪细胞杂志(Adipocyte)》,2012；1(3):161-3；以及Bitar等人,《美国生理学、内分泌学和代谢杂志(American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism)》,2011；301(6):E1119-29。在支持性但互不相关的文献中，Schmidt等人最近表明，用于治疗慢性伤口的非热等离子体(参见Kramer等人,《临床等离子体医学(Clinical Plasma Medicine)》,2013；1(1):11-8)通过诱导NRF2及其靶基因激活角质形成细胞。参见Schmidt等人,《生物化学杂志(The Journal of Biological Chemistry)》,2015；290(11):6731-50。因此，通过局部施用非共价小分子对NRF2进行药理学激活可以加速伤口愈合。

因此，本文提供了一种加速伤口愈合的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物(例如，式(I)的化合物、表A中所列的化合物、表B中所列的化合物、前述化合物的药学上可接受的盐或其组合)。在一些情况下，所述伤口是慢性伤口。如本文所述，“慢性伤口”是未能通过及时有序的过程在伤口部位产生解剖和功能完整性的伤口。慢性伤口的实例包含糖尿病足溃疡、静脉溃疡和压疮。在各种情况下，伤口是糖尿病伤口(例如，糖尿病足部溃疡)。如本文所述，“糖尿病伤口”是指糖尿病患者下肢上与神经病变和/或外周动脉疾病相关的伤口。

也设想了本文公开的化合物(如式(I)的化合物、表A中所列的化合物(例如，A1-A5)、表B中所列的化合物(例如，B0-B52)、表C中所列的化合物(例如，C1-C10)或上述化合物的药学上可接受的盐)在治疗受试者的由KEAP1-NRF2相互作用的失调引起的病状中的用途，以及所述化合物在制备用于治疗所述病状的药剂中的用途。

关于对使用本文公开的用于抑制KEAP1-NRF2相互作用的化合物的进一步指导(如式(I)化合物、表A中所列的化合物(例如，A1-A5)、表B中所列的化合物(例如，B0-B52)、表C中所列的化合物(例如，C1-C10)或上述化合物的药学上可接受的盐)可以在下面的实例部分中找到。

本文还提供了包含本公开的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物调配物。如本文所用，术语“赋形剂”是指除活性药物成分(API)之外的任何药学上可接受的添加剂、载体、稀释剂、佐剂或其它成分。

本公开的化合物可以以治疗有效量施用于受试者或患者。这些化合物可以单独施用或作为药学上可接受的组合物或调配物的一部分施用。此外，化合物可以一次全部施用(如通过团注)、多次施用(例如通过一系列片剂)或者在一段时间内基本均匀地施用(如例如使用透皮给药)。还应注意，化合物的剂量可以随时间变化。

如果需要，本文公开的化合物和其它药物活性化合物可以通过任何合适的途径施用于受试者或患者，例如通过口服方式、直肠方式、胃肠外方式(例如，静脉内方式、肌内方式或皮下方式)、池内方式、阴道内方式、腹膜内方式、膀胱内方式，或作为口腔喷雾剂、吸入喷雾剂或鼻喷雾剂。给药可以是意在提供全身效果(例如胃肠外或肠胃外)。设想了本领域技术人员可以用来施用药物活性剂的所有方法。

适于胃肠外注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌水性溶液或无菌非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液，以及用于重构为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒剂的实例包含水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣(如卵磷脂)，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。

这些组合物还可以含有如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂等佐剂。通过添加各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等)，可以防止微生物污染。还可能希望包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，可以延长可注射药物组合物的吸收。

口服固体剂型包含胶囊、片剂、粉剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物与以下混合：至少一种惰性常规赋形剂(或载体)(如柠檬酸钠或磷酸二钙)或(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)湿润剂，如例如甘油；(d)崩解剂，如例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠；(a)溶液缓凝剂，如例如石蜡；(f)吸收促进剂，如例如季铵化合物；(g)湿润剂，如例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，如例如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠或其混合物。在胶囊和片剂的情况下，剂型也可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。

如片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可制备有包衣和壳，如肠溶衣和本领域熟知的其它包衣。固体剂型也可含有遮光剂。此外，固体剂型可以是包埋组合物，使得其以延迟的方式在肠道的特定部分释放一种或多种所述活性化合物。可以使用的包埋组合物的实例是聚合物质和蜡。活性化合物也可以是微胶囊形式，任选地含有一种或多种赋形剂。

口服液体剂型包含药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油，具体地为棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物，等等。

除了这种惰性稀释剂之外，所述组合物还可以包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。除了活性化合物之外，悬浮液可以含有悬浮剂，如例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物等。

用于直肠给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本公开的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述赋形剂或载体在常温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性成分。

本公开的化合物可以以每天约0.1到约3,000mg的剂量水平施用于受试者或患者。对于体重约为70kg的正常成年人，每公斤体重约0.01到约100mg的剂量通常就足够了。将使用的具体剂量和剂量范围可能取决于许多因素，包含受试者或患者的需求、所治疗的病状或疾病的严重程度以及所施用化合物的药理活性。确定特定受试者或患者的剂量范围和最佳剂量在本领域普通技术范围内。

在禁止对在人体上实践的方法申请专利的司法管辖区中，对人类受试者或患者“施用”组合物的含义应限于开出人类受试者或患者将通过任何技术(例如，口服、吸入、局部施用、注射、插入等)自行施用的受控物质。旨在与定义可注册专利主题的法律或法规一致的最广泛的合理解释。在不禁止对在人体上实践的方法申请专利的司法管辖区，组合物的“施用”包含在人体上实施的方法和前述活动。

实例

提供以下实例用于说明，并不意在限制本发明的范围。

使用荧光各向异性测定了用于抑制荧光NRF2肽和KEAP1的Kelch结构域的相互作用的化合物的IC

化合物A1、A4和A5在R

表1

表2

表3

表4

使自发永生化的人角质形成细胞(HaCaT细胞系)在含有10％胎牛血清和1％抗生素的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dubecco's modified Eagle's medium，DMEM)中生长。在完全培养基的存在下，用化合物A1、A2、A3、A6、A7、A8、B0处理70-80％融合的细胞6小时，以确定NRF2的稳定性和NRF2的众所周知的靶基因—NADPH醌氧化还原酶(NQO1)的蛋白质表达水平。将细胞在含有150mM NaCl、1mM EDTA、1mM EGTA、1％Triton X-100、2.5mM焦磷酸钠、1mM Na3VO4、5mMβ-甘油磷酸盐和1μg/mL亮蛋白胨的20mM Tris(pH 7.5)缓冲液中裂解。将等量的蛋白质(约40μg)在10％SDS-PAGE上分离，涂在膜上，并用抗NRF2或抗NQO1抗体探测。如图2中提供的蛋白质印迹所示，发现化合物A6和B0相对于媒剂(DMSO)对照使NRF2的表达稳定。CDDO是一种阳性对照化合物，其通过亲电机制激活NRF2。化合物A6和B0也使得NQO1的水平增加。

LC-MS级乙腈(MeCN)、甲醇(MeOH)、甲酸和生物级DMSO购自飞世尔科学公司(Fisher Scientific)(宾夕法尼亚州匹兹堡(Pittsburgh,PA))。LC-MS级水由BarnsteadNanopure Diamond水系统(宾夕法尼亚州匹兹堡热电公司(Thermo Scientific,Pittsburgh,PA))产生。所有其它试剂，如果没有特别说明，都是从西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(密苏里州圣路易斯(Saint Louis,MO))购买的。混合的人肝微粒体和小鼠肝微粒体购自Sekisui XenoTech公司(Sekisui XenoTech)(堪萨斯城，堪萨斯(KansasCity,KS))。标准品的制备。试验化合物的初始储备溶液在10mM的DMSO中制备，然后在使用前用MeOH稀释至200μM。将所有储备溶液在-20℃下储存。将肝微粒体在到达时等分，并在-80℃下储存。将样品在岛津(Shimadzu)8040三重四极杆质谱仪(伊利诺伊州爱迪森岛津公司(Shimadzu,Addison,IL))上分析，所述质谱仪配有电喷雾离子源和岛津Nexera XRUHPLC系统。流动相A含有0.025％(v/v)FA的水，并且流动相B由具有0.1％(v/v)FA的MeCN组成。注入五微升样品。将研究化合物在Kinetex C18柱上使用以下梯度程序以500μL/分钟洗脱(3.0×50mm，2.6μm；加利福尼亚州托兰斯市(Phenomenex,Torrance,CA)：流动相B于15％开始并保持1分钟，然后在4分钟内增加到95％。将雾化气流和干燥气流设定为2和15L/分钟。将DL温度、加热块温度和离子喷雾电压分别保持在300℃、450℃和4500伏。

将本公开的化合物(A3、A6、A8、A9、B0)在缓冲液中对人肝微粒体进行20分钟的处理，以确定它们的代谢稳定性。观察到化合物A6、A8和A9被显著降解，而化合物A3代谢更稳定。在R4引入吸电子基团(如化合物B0的2,2,2-三氟乙基)产生了代谢稳定性和高亲和力。参见图3。

本公开的化合物(A1、A2、A3、A6、A8、B0)的logD

表5

通过使用KEAP1的Kelch结构域和含有NRF2的Neh2结构域的ETGE基序的荧光素标记9聚体肽对试验化合物抑制KEAP1-NRF2相互作用的能力进行了测定。实验一式三份进行，并使用Graphpad Prism 6.1软件将S形浓度响应曲线拟合到数据上。

合成实例

所有起始材料和溶剂均购自西格玛奥尔德里奇公司、阿克罗斯有机物公司(AcrosOrganics)、飞世尔科学公司、ArkPharm公司(ArkPharm)、美国TCI公司(TCI America)或Matrix科学公司(Matrix Scientific)，使用时无需进一步纯化。化合物的特性通过

1,4-二溴异喹啉(1)

在50mL圆底烧瓶中，将异羧基苯乙烯(0.50g，3.4mmol)和五溴化磷(2.7g，9.8mmol)在140-145℃下加热10分钟。固体熔化，颜色变浅。液体凝固，并将反应再搅拌10分钟。完成后，将反应混合物冷却至室温，并将冰/H

将1,4-二溴异喹啉(230mg，0.8mmol)、4-甲氧基苯磺酰胺(300mg，1.6mmol)、CuI(60mg，0.3mmol)、K

将碳酸钾(83mg，0.17mmol)和溴乙酸乙酯(70mg，0.4mmol)加入到N,N'-二(异喹啉-1,4-二基)双(4-甲氧基苯磺酰胺)(100mg，0.20mmol)的无水DMF(2mL)溶液中，并将反应在室温下搅拌过夜。完成后，用H

2,2'-(异喹啉-1,4-二基双(((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂二酰基))二乙酸

在20mL螺旋盖小瓶中，将2,2'-(异喹啉1,4-二基双(((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂二基))二乙酸二乙酯(42mg，0.06mmol)溶于MeOH(2mL)中，加入15％NaOH(0.5mL)。将所得溶液回流1.5小时。完成后，冷却反应混合物，蒸发有机部分并用H

N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(5)

在4mL螺旋盖小瓶中，将N,N'-(异喹啉-1,4-二基)双(4-甲氧基苯磺酰胺)(200mg，0.40mmol)和K

N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(6)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(5)(59.6mg，0.1mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并加入15％NaOH

N-(1-((4-甲氧基-N-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(7)

在螺旋盖小瓶中，将N-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(36mg，0.06mmol)和碳酸钾(12mg，0.09mmol)溶解在DMF中，并加入碘甲烷(4μL，0.7mmol)。用水稀释反应物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的有机物用水(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，经Na

N-(1-((4-甲氧基-N-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(8)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(1-((4-甲氧基-N-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(7)(23mg，0.04mmol)溶于甲醇(2mL)中，然后添加15％NaOH

2,2'-(异喹啉-1,4-二基双(((4-羟基苯基)磺酰基)氮杂二酰基))二乙酸(9)

将2,2'-(异喹啉-1,4-二基双(((4-甲氧基苯基)磺酰基)氮杂二基))二乙酸二乙酯(3)(0.100g，0.148mmol，1eq)的CH

N,N'-(异喹啉-1,4-二基)双(4-氟苯磺酰胺)(10)

将圆底烧瓶火焰干燥并用Ar反吹。称出固体(1,4二溴异喹啉(1)(0.500g，1.74mmol)、4-氟苯磺酰胺(0.609g，3.48mmol)、CuI(0.132g，0.696mmol)、K

2,2'-(异喹啉-1,4-二基双(((4-氟苯基)磺酰基)氮杂二基))二乙酸二乙酯(11)

向烧瓶中加入N,N'-(异喹啉-1,4-二基)双(4-氟苯磺酰胺)(10)，以及K

2,2'-(异喹啉-1,4-二基双(((4-氟苯基)磺酰基)氮杂二炔基))二乙酸(12)：

将2,2'-(异喹啉-1,4-二基双(((4-氟苯基)磺酰基)氮杂二酰基))二乙酸二乙酯(11)(0.072g，0.111mmol，1eq)加入烧瓶中；在THF(0.5mL)中溶解。加入20％NaOH溶液(0.05mL)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。完成后，将混合物用H

N-(异喹啉-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(13)

在单颈圆底烧瓶中，将异喹啉-4-胺(1.50g，10.4mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(2.47g，11.96mmol)溶解在无水吡啶(18mL)中，并在室温下搅拌过夜。在完成通过TLC测定的反应后，用水(50mL)稀释反应物并用EtOAc(25mL)萃取。分离各层，并将水性层用EtOAc(2×25mL)萃取。用水(50mL)、盐水(2×50mL)洗涤合并的有机物，经Na

异喹啉-4-基((4-甲氧基苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(14)

在单颈烧瓶中，将N-(异喹啉-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(13)(2.45g，7.79mmol)和DMAP(0.12g，0.98mmol)溶于乙腈(105mL)中，在一份中加入Boc

4-((N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉2-氧化物(15)

在单颈烧瓶中，将叔丁基异喹啉-4-基((4-甲氧基苯基)磺酰基)氨基甲酸酯(14)(2.0克，4.8mmol)溶解在氯仿(15mL)中，并逐滴滴加mCPBA(3.33g，19.3mmol)的氯仿(45mL)溶液。添加完成后，将反应在室温下搅拌18小时。反应完成后，向反应中加入1N NaOH(25mL)，并且搅拌10分钟。分离各层，将有机层再次用1N NaOH(25mL)洗涤，经MgSO

(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)((4-甲氧基苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(16)

在火焰干燥的单颈圆底烧瓶中，放置4-((N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉2-氧化物(15)(0.50g，1.16mmol)、4-甲氧基苯磺酰胺(0.44g，2.3mmol)、二乙酰氧基碘苯(0.75g，2.3mmol)和三苯基膦(0.61g，2.3mmol)。用氩气吹扫烧瓶，并且加入乙腈(2.3mL)。将所得悬浮液升温至80℃。18小时后，停止加热烧瓶，并使其冷却至室温。向烧瓶中加入H

N-(4-((N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(17)

在4mL螺旋盖小瓶中，放入(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)((4-甲氧基苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(16)(100mg，0.17mmol)和碳酸钾(58mg，0.42mmol)，并加入乙腈(1.3mL)。向搅拌的悬浮液中加入溴乙酸乙酯(37μL，0.33mmol)，并将所得混合物搅拌36小时。在完全消耗通过LC-MS测定的起始材料后，用EtOAc(2mL)稀释反应物，并通过硅藻土小垫过滤，硅藻土小垫用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，产生橙色油状物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶；EtOAc/己烷：0:100到30:70)。合并纯馏分，在减压下浓缩，产生75mg(66％产率)浅黄色固体形式的(17)。

N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(18)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(17)(75mg，0.11mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，并将所得溶液在冰/水浴中冷却至0℃。冷却后，向异喹啉溶液中加入三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)，并使反应缓慢升温至室温。4小时后，用饱和水性NaHCO

N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(19)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(18)(50mg，0.085mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并向溶液中加入含15％NaOH的H

N-(4-((N-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙氨酸乙酯(20)

在4mL螺旋盖小瓶中，放入(1-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-4-基)((4-甲氧基苯基)磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(16)(190mg，0.32mmol)和碳酸钾(66mg，0.47mmol)，并加入乙腈(1mL)。向经过搅拌的悬浮液中加入2-溴丙酸乙酯(123μL，1.11mmol)，并将所得混合物搅拌36小时。在完全消耗通过LC-MS测定的起始材料后，用EtOAc(2mL)稀释反应物，并通过硅藻土小垫过滤，硅藻土小垫用EtOAc洗涤。在减压下浓缩滤液，产生黄色油状物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶；EtOAc/己烷：0:100到30:70)。将纯馏分合并并在减压下浓缩，产生12mg(5％产率)淡黄色残留物形式的(20)。

N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙氨酸乙酯(21)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((N-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙氨酸乙酯(20)(13mg，0.019mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，并将所得溶液在冰/水浴中冷却至0℃。冷却后，向异喹啉溶液中加入三氟乙酸(0.25mL，3.3mmol)，并使反应缓慢升温至室温。2小时后，用饱和水性NaHCO

N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙氨酸(22)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)丙氨酸乙酯(21)(3.6mg，0.006mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并向溶液中加入含15％NaOH的H

N-(4-((4-甲氧基-N-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(23)

在螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(18)(18.5mg，0.03mmol)和碳酸钾(6.5mg，0.05mmol)溶解在MeCN(0.2mL)中，并加入碘甲烷(2.94μL，0.05mmol)。将反应搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应物，并用硅藻土垫过滤。在减压下浓缩滤液，产生黄色油状物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶；EtOAc/己烷，0:100到30:70)，得到14mg(74％产率)灰白色固体(23)。

N-(4-((4-甲氧基-N-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(24)

在4mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基-N-甲基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(23)(14mg，0.023mmol)溶于甲醇(2mL)中，然后添加15％NaOH

N-(4-((4-甲氧基-N-(甲基-d

在螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(18)(20mg，0.34mmol)和碳酸钾(7.1mg，0.05mmol)溶解在MeCN(0.2mL)中，并加入碘甲烷-d

N-(4-((4-甲氧基-N-(甲基-d

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基-N-(甲基-d

N-(4-((4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(27)

在螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(18)(30mg，0.05mmol)和碳酸钾(28.4mg，0.21mmol)溶解在DMF中，并加入三氟甲基乙烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(27μL，0.18mmol)。将反应搅拌过夜。用水稀释反应物，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的有机物用水(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，经Na

N-(4-((4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(28)

在4mL螺旋盖小瓶中，将N-(4-((4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(27)(27.3mg，0.04mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入15％NaOH

1-甲基-4-硝基萘(29)

在3颈圆底烧瓶中，在0℃下搅拌1-甲基萘(8克，56.3mmol)，同时在4小时内缓慢加入硝酸(26mL)。添加完成后，将反应混合物再搅拌15分钟。通过将反应倒入水中淬灭反应，缓慢用NaHCO

1-(溴甲基)-4-硝基萘(30)

在单颈圆底烧瓶中，将1-甲基-4-硝基萘(29)(200mg，1.05mmol)和N-溴代琥珀酰胺(228mg，1.06mmol)和AIBN(17.5mg，0.11mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并将所得溶液加热至回流5小时。反应完成后，在减压下除去乙腈，并将残留物溶解在EtOAc中。将有机层用水(2×20mL)、盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，产生橙色固体。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；EtOAc/己烷，0:100到10:90)纯化，得到213mg(75％产率)浅黄色固体形式的(30)。

(4-甲氧基苯基)((4-硝基萘-1-基)甲基)磺胺(31)

在3颈圆底烧瓶中，用冰/水浴将1M NaOH

1-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)-4-硝基萘(32)

在3颈圆底烧瓶中，制备乙酸酐(1mL)、乙酸(1mL)和30％过氧化氢的水溶液(0.66mL)的混合物，并向其中加入(4-甲氧基苯基)((4-硝基萘-1-基)甲基)磺胺(31)(150mg，0.46mmol)。将混合物搅拌5小时。完成后，用水(10mL)稀释反应物，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。用饱和NaHCO

4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-胺(33)

将1-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)-4-硝基萘(32)(104mg，0.28mmol)和10％Pd/C(14mg)加入parr烧瓶中，用橡胶隔膜密封并用氩气吹扫。在氩气下加入EtOAc(5mL)，将烧瓶附接到parr振荡器上，用H

4-甲氧基-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)苯磺酰胺(34)

在单颈圆底烧瓶中，将4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-胺(33)(92mg，0.28mmol)溶解在吡啶(1.6mL)和THF(5mL)中，并加入4-甲氧基苯磺酰氯(70.4mg，0.34mmol)。将反应搅拌过夜。完成后，将反应用2M HCl(10mL)淬灭，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用2M HCl(2×15mL)、水(2×15mL)、盐水(2×15mL)洗涤，经Na

N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)甘氨酸乙酯(35)

在4mL螺旋盖小瓶中，将4-甲氧基-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)苯磺酰胺(34)(40mg，0.08mmol)和K

N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)甘氨酸(36)

在一个20mL的螺旋盖小瓶中，将N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)甘氨酸乙酯(35)(30mg，0.051mmol)溶解在甲醇(4mL)中，并加入15％NaOH

N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)丙氨酸乙酯(37)

在4mL螺旋盖小瓶中，将4-甲氧基-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)苯磺酰胺(34)(40mg，0.08mmol)和K

N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)丙氨酸(38)

在20mL螺旋盖小瓶中，将N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-N-(4-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)甲基)萘-1-基)丙氨酸乙酯(37)(20mg，0.033mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入15％NaOH

4-硝基异喹啉-1-醇(39)

在3颈圆底烧瓶中，将1-羟基异喹啉(2.0g，13.8mmol)悬浮在乙酸(8mL)中并加热到65℃。在1小时内向加热的溶液中加入硝酸(2.6mL)，并在添加完成后在65℃下搅拌3小时。然后使反应冷却至室温，用水稀释，并通过真空过滤收集黄色沉淀。将固体在真空下干燥，得到1.44g(55％产率)黄色固体形式的(39)。

1-氯-4-硝基异喹啉(40)

在单颈圆底烧瓶中，将4-硝基异喹啉-1-醇(39)(200mg，1.05mmol)悬浮在三氯氧磷(1.16mL，12.45mmol)中，并加热到105℃(持续1小时)。使反应冷却至室温，并在减压下除去过量的三氯氧磷。将残留物悬浮在1,2-二氯乙烷(0.480mL)中，并加热到70℃，直到获得均匀的溶液。然后将溶液冷却到0℃，加入异丙醇(1.5mL)。将浆液在0℃下搅拌2小时。通过抽滤收集褐色沉淀，并用冷异丙醇洗涤。将所得固体在真空下干燥，得到101mg(46％产率)棕褐色粉末形式的(40)。

(2S,4S)-1-(4-硝基异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯(41)

在4mL螺旋盖小瓶中，将1-氯-4-硝基异喹啉(10mg，0.048mmol)、(2S,4S)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯(40)(11.6mg，0.053mmol)和K

(2S,4S)-1-(4-氨基异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯(42)

将(2S,4S)-1-(4-硝基异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯(41)(19mg，0.049mmol)和10％Pd/C(1.9mg，10％wt)置于Parr反应瓶中，并用氩气吹扫所述瓶。向烧瓶中加入乙酸乙酯，并将烧瓶固定在Parr振荡器氢化设备上。用氢气(40PSI)吹扫所述瓶，并将反应物振荡过夜。用氩气吹扫所述瓶，并将悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到17.5mg(99.7％产率)红棕色泡沫形式的(42)。

(2S,4S)-1-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯(43)

在4mL螺旋盖小瓶中，将乙基(2S,4S)-1-(4-氨基异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸酯(42)(17.5mg，0.048mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(11.5mg，0.056mmol)溶解在吡啶(1mL)中，并将反应搅拌1小时。1小时后，用饱和水性NaHCO

(2S,4S)-1-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(44)

在20mL螺旋盖小瓶中，将(2S,4S)-1-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸乙酯(43)(18.5mg，0.035mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并加入15％NaOH

(4-硝基异喹啉-1-基)-D-脯氨酸甲酯(45)

在4mL螺旋盖小瓶中，将1-氯-4-硝基异喹啉(20mg，0.096mmol)(40)、盐酸D-脯氨酰甲酯(17.47mg，0.11mmol)和K

(4-氨基异喹啉-1-基)-脯氨酸甲酯(46)

将(4-硝基异喹啉-1-基)-D-脯氨酸甲酯(45)(27.5mg，0.091mmol)和10％Pd/C(2.8mg，10％wt)放入Parr反应瓶中，并用氩气吹扫所述瓶。向烧瓶中加入乙酸乙酯，并将烧瓶固定在Parr振荡器氢化设备上。用氢气(40PSI)吹扫所述瓶，并将反应物振荡过夜。用氩气吹扫所述瓶，并将悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到24mg(97％产率)红色泡沫形式的(46)。

(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-D-脯氨酸甲酯(47)

在4mL螺旋盖小瓶中，将(4-氨基异喹啉-1-基)-D-脯氨酸甲酯(46)(24mg，0.088mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(21.0mg，0.10mmol)溶解在吡啶(1mL)中，并将反应搅拌1小时。1小时后，用饱和水性NaHCO

(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-D-脯氨酸(48)

在20mL螺旋盖小瓶中，将(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-D-脯氨酸甲酯(47)(28.2mg，0.063mmol)溶解在甲醇(0.65mL)和水(0.65mL)中，并向其中加入LiOH(27mg，1.13mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，在减压下除去甲醇，并将残余液体用水(10mL)稀释。用1N HCl将溶液调节至pH为3，并且形成白色沉淀。将悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取，用盐水(15mL)洗涤，经Na

(4-硝基异喹啉-1-基)-L-脯氨酸甲酯(49)

在4mL螺旋盖小瓶中，将1-氯-4-硝基异喹啉(40)(20mg，0.096mmol)、盐酸L-脯氨酸甲酯(17.47mg，0.11mmol)和K

(4-氨基异喹啉-1-基)-L-脯氨酸甲酯(50)

将(4-硝基异喹啉-1-基)-L-脯氨酸甲酯(49)(28.3mg，0.094mmol)和10％Pd/C(2.8mg，10％wt)放入Parr反应瓶中，并用氩气吹扫所述瓶。向烧瓶中加入乙酸乙酯，并将烧瓶固定在Parr振荡器氢化设备上。用氢气(40PSI)吹扫所述瓶，并将反应物振荡过夜。用氩气吹扫所述瓶，并将悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到25mg(98％产率)红色泡沫形式的(50)。

(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-L-脯氨酸甲酯(51)

在4mL螺旋盖小瓶中，将(4-氨基异喹啉-1-基)-L-脯氨酸甲酯(50)(25mg，0.092mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(23.2mg，0.056mmol)溶解在吡啶(1mL)中，并将反应搅拌1小时。1小时后，用饱和水性NaHCO

(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-L-脯氨酸(52)

在20mL螺旋盖小瓶中，将(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)异喹啉-1-基)-L-脯氨酸甲酯(51)(21.4mg，0.048mmol)溶解在甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中，向其中加入LiOH(20.5mg，0.86mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。完成后，在减压下除去甲醇，并将残余液体用水(10mL)稀释。用1N HCl将溶液调节至pH为3，并且形成白色沉淀。将悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取，用盐水(15mL)洗涤，经Na

(S)-4-硝基-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉(53)

在4mL螺旋盖小瓶中，将1-氯-4-硝基异喹啉(40)(21.8mg，0.01mmol)、盐酸(S)-3-苯基吡咯烷(21.7mg，0.12mmol)和K

(S)-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-胺(54)

将(S)-4-硝基-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉(53)(33mg，0.10mmol)和10％Pd/C(3.3mg，10％wt)放入Parr反应瓶中，并用氩气吹扫所述瓶。向烧瓶中加入乙酸乙酯，并将烧瓶固定在Parr振荡器氢化设备上。用氢气(40PSI)吹扫所述瓶，并将反应物振荡过夜。用氩气吹扫所述瓶，并将悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到27mg(90％产率)深紫色泡沫形式的(54)。

(S)-4-甲氧基-N-(1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基)苯磺酰胺(55)

在4mL螺旋盖小瓶中，将(S)-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-胺(54)(27mg，0.093mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(22.3mg，0.11mmol)溶解在吡啶(1mL)中，并将反应搅拌1小时。1小时后，用饱和水性NaHCO

(R)-4-硝基-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉(56)

在4mL螺旋盖小瓶中，将1-氯-4-硝基异喹啉(40)(20mg，0.096mmol)、酸盐(R)-3-苯基吡咯烷(19.4mg，0.11mmol)和K

(R)-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-胺(57)

将(R)-4-硝基-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉(56)(29mg，0.091mmol)和10％Pd/C(2.9mg，10％wt)放入Parr反应瓶中，并用氩气吹扫所述瓶。向烧瓶中加入乙酸乙酯，并将烧瓶固定在Parr振荡器氢化设备上。用氢气(40PSI)吹扫所述瓶，并将反应物振荡过夜。用氩气吹扫所述瓶，并将悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，得到26mg(99％产率)深紫色泡沫形式的(57)。

(R)-4-甲氧基-N-(1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-基)苯磺酰胺(58)

在4mL螺旋盖小瓶中，将(R)-1-(3-苯基吡咯烷-1-基)异喹啉-4-胺(57)(26mg，0.090mmol)和4-甲氧基苯磺酰氯(22.0mg，0.11mmol)溶解在吡啶(1mL)中并将反应搅拌1小时。1小时后，用饱和水性NaHCO

(E)-3-(4-氨基萘-1-基)丙烯酸乙酯(59)

将1-氨基-4-溴萘(250mg，1.13mmol)、Pd(OAc)

(E)-3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸乙酯(60)

在10mL圆底烧瓶中，将(E)-3-(4-氨基萘-1-基)丙烯酸乙酯(59)(80mg，0.33mmol)溶于吡啶(1mL)，并将4-甲氧基苯磺酰氯(83mg，0.40mmol)加入所得溶液中。将反应搅拌过夜。LC-MS检测不到起始材料，并将反应用2N HCl(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，将合并的有机物用2N HCl(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na

(E)-3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸(61)

在20mL螺旋盖小瓶中，将(E)-3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸乙酯(60)(50mg，0.12mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并加入15％NaOH(aq)(0.5mL)。将反应在室温下搅拌4小时。完成后，在减压下除去甲醇，将残留物用10mL水稀释。溶液用2N HCl(aq)酸化至pH为4。将所得悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，并经Na

(E)-3-(4-((N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸乙酯(62)

将(E)-3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸乙酯(60)(70mg，0.17mmol)和K

(E)-3-(4-((N-(羧甲基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸(63)

在20mL螺旋盖小瓶中，将(E)-3-(4-((N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸乙酯(62)(64mg，0.13mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并加入15％NaOH

3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸乙酯(64)

将(E)-3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙烯酸酯(60)(114g，0.28mmol)放入500mL parr烧瓶中，并溶解在EtOAc(3mL)中。加入10％Pd/C(18mg)，并用氩气吹扫烧瓶。将烧瓶放在parr振荡器上，用H

3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸(65)

在20mL螺旋盖小瓶中，将3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸乙酯(64)(50mg，1.21mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并加入15％NaOH(aq)(1mL)。将反应在室温下搅拌4小时。完成后，在减压下除去甲醇，将残留物用10mL水稀释。溶液用2N HCl(aq)酸化至pH为4。将所得悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，并经Na

3-(4-((N-(2-乙氧基-2-氧乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸乙酯(66)

将3-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸乙酯(64)(114mg，0.28mmol)和K

3-(4-((N-(羧甲基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸(67)

在20mL螺旋盖小瓶中，将3-(4-((N-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲氧基苯基)磺酰胺基)萘-1-基)丙酸乙酯(66)(114mg，0.23mmol)溶解在MeOH(4mL)中，并加入15％NaOH(aq)(水溶液)(0.5mL)。将反应在室温下搅拌4小时。完成后，在减压下除去甲醇，将残留物用10mL水稀释。溶液用2N HCl(aq)酸化至pH为4。将所得悬浮液用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，并经Na

4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)萘-1-胺(68)

将1-氨基-4-溴萘(150mg，0.68mmol)、Pd(PPh

4-甲氧基-N-(4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)萘-1-基)苯磺酰胺(69)

在4mL螺旋盖小瓶中，将4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)萘-1-胺(68)(58mg，0.21mmol)溶解在吡啶(0.75mL)中，并将4-甲氧基苯磺酰氯(49.6mg，0.24mmol)加入所得溶液中。将反应搅拌过夜。LC-MS检测不到起始材料，并且将反应用2N HCl(10mL)淬灭。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，将合并的有机物用2N HCl(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na

4-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基苯乙基)萘-1-基)苯磺酰胺(70)

将4-甲氧基-N-(4-((4-甲氧基苯基)乙炔基)萘-1-基)苯磺酰胺(69)(20mg，0.045mmol)放入500mL parr烧瓶中，并溶解在EtOAc(3mL)中。加入10％Pd/C(4mg)，并用氩气吹扫烧瓶。将烧瓶放在parr振荡器上，用H

N-(4-(4-甲氧基苯乙基)萘-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(71)

在4mL螺旋盖小瓶中，加入4-甲氧基-N-(4-(4-甲氧基苯乙基)萘-1-基)苯磺酰胺(70)(30mg，0.067mmol)、碳酸钾(11.1mg，0.08mmol)和乙腈(0.5mL)，然后加入溴乙酸乙酯(9μL，0.08)。将反应在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(2mL)稀释反应物，用小硅藻土垫过滤，小硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩成橙色油状物，并通过柱色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷，0:100到40:60)纯化，产生标题化合物。

N-(4-(4-甲氧基苯乙基)萘-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸(72)

在20mL的螺旋盖小瓶中，将N-(4-(4-甲氧基苯乙基)萘-1-基)-N-((4-甲氧基苯基)磺酰基)甘氨酸乙酯(71)(35mg，0.066mmol)溶解在MeOH(3mL)中，并加入15％NaOH

本公开的方面

在一方面，本公开提供了具有式(I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

R

R

每个R

R

R

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00146]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00146]或[00147]所述的化合物或盐，其中卤素是F或Cl。

根据段落[00145]到[00147]中任一段落所述的化合物或盐，其中卤素是F。

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00150]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00152]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00154]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00154]或[00155]的化合物或盐，其中C

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00157]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00159]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00159]或[00160]所述的化合物或盐，其中C

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00162]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00165]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00167]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00168]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00167]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00171]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00171]或[00172]所述的化合物或盐，其中C

根据段落[00173]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00175]所述的化合物，其中R

根据段落[00176]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00177]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物，其中R

根据段落[00179]所述的化合物或盐，其中每个R

根据段落[00179]或[00180]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00179]到[00181]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00183]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00183]或[00184]所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00183]到[00185]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]到[00163]中任一段落所述的化合物或盐，其中R

根据段落[00145]所述的化合物或盐，其中：R

R

R

R

根据段落[00188]所述的化合物或盐，其中：

R

R

R

根据段落[00189]所述的化合物或盐，其中：

R

R

R

根据段落[00145]所述的化合物，其具有表A中所述的结构或其药学上可接受的盐。

根据段落[00145]所述的化合物，其具有表B中所述的结构或其药学上可接受的盐。

根据段落[00191]或[00192]所述的化合物，其具有选自由以下组成的组的结构或其药学上可接受的盐：

根据段落[00193]所述的化合物，其具有结构

一种药物组合物，其包括根据段落[00145]到[00194]中任一段落所述的化合物或盐以及药学上可接受的载体。

一种抑制细胞中的KEAP-1/NRF2相互作用的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制所述KEAP-1/NRF2相互作用的量的根据段落[00145]到[00194]中任一段落所述的化合物或盐或根据段落[00195]所述的药物组合物接触。

一种治疗与KEAP1-NRF2相互作用的失调相关的临床或临床前疾病或病症的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段落[00145]到50中任一段所述的化合物或盐或根据段落[00195]所述的药物组合物。

根据段落[00197]所述的方法，其中所述临床疾病或病症选自由以下组成的组：Alport综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、常染色体显性多囊肾病、骨病、血液病、慢性肾病、慢性阻塞性肺病、结缔组织病、干眼黄斑变性、雌激素受体阳性乳腺癌、眼病、局灶性节段性肾小球硬化、弗里德赖希共济失调、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、肺病、多发性硬化、肾病、神经退行性疾病、原发性局灶性节段性肾小球硬化、银屑病、肺动脉高压、视网膜血管疾病、蛛网膜下腔出血、1型糖尿病和2型糖尿病。

根据段落[00197]所述的方法，其中所述临床前疾病或病症选自由以下组成的组：自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、胃肠疾病、代谢疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、皮肤病和癌症化学预防。

一种加速伤口愈合的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的根据段落[00145]到[00194]中任一段落所述的化合物或盐或根据段落51所述的药物组合物。

根据段落[00200]所述的方法，其中所述伤口是慢性伤口或糖尿病伤口。

根据段落[00201]所述的方法，其中所述慢性伤口是静脉溃疡或压疮。

根据段落[00201]所述的方法，其中所述糖尿病伤口是糖尿病足溃疡。

给出前述描述仅为清楚理解，并且不应自其理解为不必要的限制，因为本发明范围内的修改可以对于本领域普通技术人员显而易知。

在本说明书全文以及随附权利要求书中，除非上下文另外要求，否则措辞“包括(comprise)”和变化形式(例如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”)应理解成暗示纳入所述整数或步骤或整数或步骤的群组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的群组。

在整个说明书中，除非以其它方式描述，否则当将组合物描述为包含组分或材料时，设想组合物也可以主要由所述组分或材料的任何组合组成或由其组成。同样，除非以其它方式描述，否则当将方法描述为包含具体步骤时，设想方法也可以主要由所述步骤的任何组合组成或由其组成。这里说明性公开的本发明可以在没有任何未具体公开的要素或步骤的情况下以适当的方式实践。

本文中所公开的方法和其个别步骤的实践可以手动地和/或借助于电子装备或由电子装备提供的自动化来执行。尽管已经参考具体实施例描述了多种方法，但本领域的普通技术人员将容易了解，可以使用与方法相关联的行为的其它执行方式。例如，除非以其它方式描述，否则在不背离方法的范围或精神的情况下，可以改变各种步骤的次序。另外，可以将个别步骤中的一些组合、省略或进一步再分成另外的步骤。

本文中所引用的所有专利、出版物以及参考文献在此通过引用全部并入。