用于脑血管疾病和痴呆症的治疗的药物组合物

技术领域

(相关申请)

本专利申请要求基于美国临时申请62/790305号(2019年1月9日申请)的巴黎条约下的优先权和利益，并且该申请的全部内容以引用的方式并入本申请的说明书中。

本申请提供用于预防或者治疗脑血管疾病和痴呆症、或者用于抑制这些疾患的发展的药物和方法。

背景技术

脑血管疾病广义上包括脑出血(出血性脑卒中)和脑梗死(缺血性脑卒中)这两者。此外，根据ICD-10(世界卫生组织制定的国际疾病分类第10版)，痴呆症被定义为“由通常因慢性或者进行性的脑疾患而引起的记忆、思维、定向力(orientation)、理解、计算、学习、语言、判断等多个高级脑功能的障碍所组成的症候群”，并且，高级脑功能障碍是指所有由脑的器质性障碍所引起的认知功能障碍。此外，认知功能障碍包括轻度认知功能障碍，所述轻度认知功能障碍为可以发展为各种痴呆症的前兆阶段。

血管性痴呆症(vascular dementia(VaD))是由脑血管疾病、例如脑出血或者脑梗死所引起的认知障碍。发病率仅次于阿尔茨海默型痴呆症，居青年痴呆症之首。

到目前为止，本发明人等发现了使用荧光硝基氧(nitroxide)探针(probe)化合物的、用于检测和评价脂质过氧化抑制的检定方法(assay method)和筛选方法，并且，发现了使用了该筛选方法的示出脂质过氧化抑制的活性的候选化合物经由腹腔内给药而示出对于老年性黄斑变性的治疗活性，并将以上内容公开(专利文献1)。

(现有技术文献)

(专利文献)

专利文献1：PCT/JP2018/025496

发明内容

(发明所要解决的问题)

本申请提供使用了具有抗氧化性、特别是具有抗脂质过氧化性质的特定的化合物的、用于预防或者治疗脑血管疾病(例如，脑出血、脑梗死)和/或者由此引起的痴呆症(特别地，血管性痴呆症)的、或者用于抑制这些疾患的发展的药物和方法。

(解决问题所采用的措施)

本发明人等发现了若包括特定的化合物和药学上可允许的载体、则有用于预防或者治疗脑血管疾病和/或者血管性痴呆症或者抑制疾患的发展。

即，本申请提供以下的方式，但并不限定于此。

[1]一种药物组合物，其用于预防或者治疗需要处置的对象者的脑血管疾病或者血管性痴呆症，或者用于抑制疾患的发展，含有从由下述组构成的组中选择的至少一种化合物和药学上可允许的载体。

组：由阿朴吗啡((R)-(-)-阿朴吗啡盐酸)、毒扁豆酚碱((-)-毒扁豆酚碱延胡索酸盐)、乙氧喹啉(6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)、甲基多巴(甲基多巴倍半水合物)、奥氮

[2]根据[1]所述的药物组合物，其中，所述化合物为从下述组中选择的至少一种化合物。

所述组为由乙氧喹啉(6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)和甲基多巴(甲基多巴倍半水合物)组成的组。

[3]根据[1]所述的药物组合物，其用于口服给药或者腹腔内给药。

[4]根据[1]所述的药物组合物，其中，需要处置的对象者为哺乳类。

[5]根据[1]所述的药物组合物，其中，需要处置的对象者为人。

[6]根据[1]所述的药物组合物，其中，需要处置的对象者患有青年痴呆症。

[7]一种方法，其用于预防或者治疗脑血管疾病或者血管性痴呆症，或者用于抑制疾患的发展，其特征在于，向需要处置的对象者给药治疗学上的有效量的所述[1]所述的化合物。

[8]所述[1]所述的化合物在药物的制备中的应用，其中，所述药物用于预防或者治疗需要处置的对象者的脑血管疾病或者血管性痴呆症，或者用于抑制疾患的发展。

[9]用于预防或者治疗需要处置的对象者的脑血管疾病或者血管性痴呆症、或者用于抑制疾患的发展的所述[1]所述的化合物。

[10]一种食物或饮品，其中，含有所述[1]所述的化合物，所述食物或饮品用于预防或者治疗脑血管疾病或者血管性痴呆症，或者用于抑制疾患的发展。

[11]根据所述[10]所述的食物或饮品，其为健康食品、功能性食品、特定保健用食品、营养补充食品、带有降低疾病风险标记的食品或者病人用食品。

[12]一种方法，其基于给药治疗学上的有效量的所述[1]所述的化合物，用于治疗因基质金属蛋白酶-9(MMP-9)而导致的髓磷脂碱性蛋白的减少所引起的疾病，或者用于抑制疾患的发展。

(发明的效果)

本申请公开的含有具有抗脂质过氧化性质的特定的化合物的药物组合物有用于预防或者治疗脑血管疾病或者血管性痴呆症，或者用于抑制疾患的发展。

附图说明

图1为示出将化合物向血管性痴呆症疾病模型(双侧颈动脉狭窄(BCAS)模型)小鼠给药的图。

图2为示出血脑屏障破坏抑制的试验结果的图。其中，A为示出给药了乙氧喹啉(化合物1)的情况下的试验结果的图，B为示出给药了甲基多巴(化合物2)的情况下的试验结果的图。

图3为示出髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein)的减少抑制的试验结果的图。

图4为示出新物体识别的试验结果的图。其中，A为示出给药了乙氧喹啉(化合物1)的情况下的试验结果的图，B为示出给药了甲基多巴(化合物2)的情况下的试验结果的图。

图5为示出对脑血液量的影响的试验结果的图。其中，A为示出给药了乙氧喹啉(化合物1)的情况下的试验结果的图，B为示出给药了甲基多巴(化合物2)的情况下的试验结果的图。

具体实施方式

(药物用途)

总的来说，脑血管疾病是指因脑的血管受到损伤而产生的疾患。脑血管疾病大致分为脑出血(出血性脑卒中)和脑梗死(缺血性脑卒中)。在本说明书中所使用的脑血管疾病包括脑出血和脑梗死这两者，优选为脑梗死。脑出血根据堵塞血管的原因进一步分为脑血栓和脑栓塞。本说明书中所使用的脑血管疾病包括这些疾患或者障碍的中一种以上症状。

痴呆症大致分为血管性痴呆症(vascular dementia(VaD))和阿尔茨海默型痴呆症，本申请公开的“痴呆症”为血管性痴呆症。血管性痴呆症是由上述脑血管疾病、例如脑出血或者脑梗死所引起的认知障碍。还包括痴呆症的核心症状和伴随核心症状而产生的周边症状。作为核心症状的例子，包括在该领域已知的症状，例如记忆障碍、执行功能障碍、定向力障碍、语言障碍(失语)、理解、判断力降低和失用、失认等认知功能的障碍，但并不限定于此。周边症状是随着痴呆症从中度发展到重度而出现得愈加频繁的症状。作为周边症状的例子，包括妄想、睡眠障碍、抑郁、幻觉、攻击性行为、兴奋、意念消极、徘徊、抗拒护理、多动导致的跌倒、冲动性进食等所导致的窒息等吞咽障碍，但并不限于此。

在本申请说明书中所使用的血管性痴呆症除常见的在40岁至64岁发病的老年前期痴呆症外，还包括包含18岁至39岁发病的年轻期痴呆症而统称的青年痴呆症。

髓磷脂碱性蛋白是存在于髓磷脂(髄鞘质)和作为髓磷脂形成细胞的少突神经胶质细胞(中枢神经细胞)、许旺氏细胞(末梢神经细胞)的特征性的主要蛋白质。已知基质金属蛋白酶-9(MMP-9)与血脑屏障的破坏相关(例如，参照Barr,TL等著，Stroke，2010,41,e123-e128)，并且，髓磷脂碱性蛋白会因基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等因素而降解，因此，作为研究脑血管疾病或者血管性痴呆症的诊断、治疗、预防或者抑制的指标有用。

在本说明书中使用的脑血管疾病和/或者血管性痴呆症的“治疗”或者“预防”、“发展的抑制”包括以下几点中的一点以上：(1)消除所述脑血管疾病和/或者血管性痴呆症(例如所述一种以上的具体的疾患，典型地为血管性痴呆症)和一种以上的相关症状；(2)将上述脑血管疾病和/或者血管性痴呆症(例如所述一种以上的具体的疾患，典型地为血管性痴呆症)和一种以上的相关症状的严重程度减轻或者进行最小化；(3)减缓上述脑血管疾病和/或者血管性痴呆症(例如所述一种以上的具体的疾患，典型地为血管性痴呆症)和一种以上的相关症状的发展或发生；(4)将上述脑血管疾病和/或者血管性痴呆症(例如所述一种以上的具体的疾患，典型地为血管性痴呆症)和一种以上的相关症状的发生或者频率降低、进行最小化或者消除。

在本说明书中使用的需要治疗等处置的“对象者”为哺乳类，包括人或者非人动物，优选为人。对象者包括60岁以上(例如，65岁以上，或者70岁以上)的老年人、上述的18岁以上至40岁不到的青年和40岁以上60岁不到的中年人(老年初期者)。在本说明书中使用的作为基于本发明的治疗等的目标的对象者包括具有脑血管疾病和/或者血管性痴呆症中的一种以上的疾患或者障碍、或者相关症状中的一种以上的对象者。

本发明为用于预防或者治疗需要处置的对象者的脑血管疾病或者血管性痴呆症、或者用于抑制疾病的发展的口服或者腹腔内给药用的药物组合物，提供含有作为活性药物从从下述组：由阿朴吗啡((R)-(-)-阿朴吗啡盐酸)、毒扁豆酚碱((-)-毒扁豆酚碱延胡索酸盐)、乙氧喹啉(6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)、甲基多巴(甲基多巴倍半水合物)、奥氮

其中，上述化合物组所含有的化合物为在本申请的发明人等提出的PCT/JP2018/025496中发现的表现出血脑屏障的透过性且表现出脂质过氧化抑制效果的化合物。这些化合物的结构式如下所示。

·阿朴吗啡((R)-(-)-阿朴吗啡盐酸)

[化1]

·毒扁豆酚碱((-)-毒扁豆酚碱延胡索酸盐)

[化2]

·乙氧喹啉(6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)

[化3]

·甲基多巴(甲基多巴倍半水合物)

[化4]

·奥氮

[化5]

·3-氨基-4-(苯基氨基)苯甲酸甲酯

[化6]

·3-氨基-4-((4-甲氧基苯基)氨基)苯甲酸甲酯

[化7]

·3-氨基-4-(苄基氨基)苯甲酸甲酯

[化8]

·3-氨基-4-((1-苯乙基)氨基)苯甲酸甲酯

[化9]

·1-(4-(三氟甲氧基)苯基)二氢吲哚-5-胺

[化10]

·1-(3,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-6-胺

[化11]

·1-(3,5-二甲基苯基)二氢吲哚-6-胺

[化12]

·1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-6-胺

[化13]

·1-(4-(甲硫基)苯基)-1H-吲哚-6-胺

[化14]

·1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吲哚-5-胺

[化15]

·吲达帕胺(4-氯-N-[(2RS)-2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-氨磺酰苯甲酰胺)

[化16]

作为活性药物的本化合物包括上述化合物和其药学上可允许的盐的形态。此外，本发明的活性药物或者其药学上可允许的盐包括其水合物或者溶剂等的溶剂化物。进而，本发明包括本发明的活性药物的所有形态的结晶。

作为药学上可允许的盐，包括例如与有机碱(例如，二乙醇胺盐、乙二胺盐)、与无机碱(例如，与碱金属(例如，钠、钾)的盐和与碱土金属(例如，钙或者镁)的盐)的盐。

根据一个实施方式，作为活性药物的化合物，优选为从下述组：

组：由阿朴吗啡((R)-(-)-阿朴吗啡盐酸)、毒扁豆酚碱((-)-毒扁豆酚碱延胡索酸盐)、乙氧喹啉(6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)、甲基多巴(甲基多巴倍半水合物)、奥氮

中选择的至少一种化合物。

根据一个实施方式，作为活性药物的化合物，更优选为从下述组：

组：由乙氧喹啉(6-乙氧基-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉)和甲基多巴(甲基多巴倍半水合物)组成的组中选择的至少一种化合物。

本说明书中的使用的“有效量”是指对于提供期望的效果、即本说明书所记载的脑血管疾病或者血管性痴呆症的治疗或预防或者疾病的发展的抑制来说充分的活性药物的量。此外，本发明的活性药物或者药物组合物也可以与针对期望的疾病或者相关的症状的公知的活性药物或者药物组合物组合而使用。

根据一个实施方式，本发明中的有效量可以是任意的量，只要在给药作为活性药物的本化合物时，能够预防脑血管疾病或者血管性痴呆症的发病、治疗疾病的症状或者抑制(改善)疾病的症状的发展的用量即可。在口服给药的情况下，以口服的有效量为好，并且，在腹腔内给药的的情况下，以腹腔内给药的有效量为好。

有效量的用量范围可以根据使用的化合物的选择、给药途径(例如，口服给药或者腹腔内给药)、制剂的性质、对象者的种类、年龄、体重或者性别、或者症状的性质或者严重程度等条件而适当调节。

本化合物的有效量，例如可以举出：相对于口服用药物组合物或者腹腔内给药用药物组合物的重量，约80重量％以下，更优选为约50重量％以下，但并不限定于此。

作为本化合物的有效量，例如，作为一天的用量，可举出约0.001～约50mg/体重kg。例如，在口服给药或者腹腔内给药的情况下，作为一天的用量，可举出约0.1～约50mg/kg，通常为约0.2～约10mg/kg，优选为约0.3～约2mg/kg，更优选为约0.4～约1mg/kg，但并不限定于此。

可以一天一次，或者分多次(例如，口服给药或者腹腔内给药的情况下可以分2或3次)给药本化合物或者本发明的药物组合物。此外，也可以几天～几周一次或者多次地给药。

本说明书所使用的术语“给药”包括向对象者的个体提供本化合物或者含有本化合物的药物组合物，和/或者向对象者的个体开本化合物或者含有本化合物的药物组合物的处方，或者该个体接受本化合物或者药物组合物等。本化合物或者药物组合物的给药途径可以是口服给药途径或者腹腔内给药途径，可以根据例如期望的疾病、症状、或者被验者的年龄、体重、性别等而变化，但从使给药容易和降低用量的观点出发，优选为口服给药途径。

本发明的药物组合物可以通过口服给药途径或者腹腔内给药途径来向对象者给药。

本发明的药物组合物作为口服给药用的药物组合物或者腹腔内给药用的药物组合物，可以使用公知的技术来调制，可以含有医药领域中通常使用的无毒性且惰性的载体或者添加剂(以下，称之为“药学上可允许的载体”)。例如，作为用于口服给药的药物组合物(口服剂)，被制剂化为例如片剂、细粒剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂、液剂、悬浮剂(suspension)等剂型，但并不限定于此。此外，作为用于腹腔内给药的药物组合物，被制剂化为注射剂等剂型。

作为本说明书中使用的“药学上可允许的载体”，在不妨碍药理效果等的前提下，除作为活性药物的本化合物外，还可以根据给药途径和剂型等各种用途来组合而含有各种活性成分或者药效成分(包括药理活性成分和生理活性成分)、添加剂(例如，赋形剂、润滑剂(lubricants)、粘结剂(binder)、崩解剂、乳化剂、稳定剂(stabilizer)、矫味剂、稀释剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、分散剂、保存剂(防腐剂))。这种成分可以在没有刺激等问题的浓度范围内适当配合，不特别限定成分的种类。

在将本化合物或者本发明的药物组合物作为口服给药用药物组合物来使用的情况下，可以含有赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂或者稀释剂等药学上可允许的载体。

作为赋形剂的例子，可举出有机赋形剂或者无机赋形剂。作为有机赋形剂的例子，可举出从糖衍生物(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或者山梨糖醇)、淀粉衍生物(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或者糊精)、纤维素衍生物(例如结晶纤维素)、阿拉伯树胶、葡聚糖或者普罗兰(prolan)等中选择的一种以上的化合物。作为无机赋形剂的例子，可举出从轻质无水硅酸或者硫酸盐(例如，硫酸钙)中选择的一种以上的化合物。

作为润滑剂的例子，可举出从硬脂酸、硬脂酸金属盐(例如，硬脂酸钙或者硬脂酸镁)、滑石、胶体二氧化硅、蜡类(例如，蜂蜡)、己二酸、硫酸盐(例如，硫酸钠)、乙二醇、富马酸、苯甲酸钠、DL亮氨酸、十二烷基硫酸钠、硅类(例如，二氧化硅、硅酸水合物)、或者在上述赋形剂中记载的淀粉衍生物中选择的一种以上的化合物。

作为粘结剂的例子，举出从羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)、或者在上述赋形剂中记载的化合物中选择的一种以上的化合物。

作为崩解剂的例子，可举出从纤维素衍生物(例如，低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或者内交联羧甲基纤维素钙)、或者化学改性淀粉或者纤维素衍生物(例如，羧甲基淀粉或者羧甲基淀粉钠)中选择的一种以上的化合物。

作为乳化剂的例子，可举出从胶态粘土(colloidal clay)(例如，皂土或者硅酸镁铝)、阴离子表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)、阳离子表面活性剂(例如，苯扎氯铵)、或者非离子表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚(polyoxyethylene alkyl ether)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或者蔗糖脂肪酸酯)中选择的一种以上的化合物。

作为稳定剂的例子，可举出从对羟基苯甲酸酯类(例如，对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯)、醇类(例如，氯丁醇、苯甲醇或者苯乙醇)、酚类(例如，苯酚或者甲酚)、硫柳汞、乙酸酐或者山梨酸中选择的一种以上的化合物。

作为矫味剂的例子，可举出从甜味料(例如，糖精钠或者阿斯巴甜)、酸味料(例如，柠檬酸、苹果酸或者酒石酸)、或者香料(例如，薄荷醇、水果提取物(fruit extract)(例如，橙汁))中选择的一种以上的化合物。

作为稀释剂的例子，可举出从乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、淀粉或者聚乙烯吡咯烷酮中选择的一种以上的化合物。

在将本化合物或者本发明的药物组合物用作腹腔用给药用药物组合物的情况下，可以含有作为注射剂而通常调配的载体。作为载体的例子，可以包括溶剂、助溶剂、保存剂、稳定剂、乳化剂或者悬浮剂、等渗剂或者缓冲剂、pH调节剂、赋形剂和着色剂等药学上可允许的载体。

作为溶剂的例子，可以是水性溶剂或者非水性溶剂，优选为水性溶剂。作为水性溶剂的例子，举出水溶液，具体地，举出从药典规定的注射用蒸馏水、生理盐水或者林格氏液等中选择的一种以上的化合物。作为非水性溶剂的例子，举出药学上可允许的植物油(例如，精制的花生油、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油)，但并不限定于此。

作为助溶剂，举出从苯甲酸钠衍生物(例如，咖啡因的苯甲酸钠)、氨茶碱衍生物(例如，氨茶碱的乙二胺)、或者葡甲胺(Meglumine)衍生物(例如，乙二酸(adipionate)葡甲胺)等中选择的一种以上的化合物。

作为保存剂的例子，举出从苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯或者酚中选择的一种以上的化合物。

作为稳定剂的例子，可以与用于口服给药用组合物的那些相同，例如，举出从亚硝酸盐、焦亚硫酸钠、维生素C、根据需要举出乙二胺四乙酸钠(EDTA)、或者巯基乙酸等中选择的一种以上的化合物。

作为乳化剂或者悬浮剂的例子，可以与用于口服给药用组合物的那些相同，例如，举出从非离子表面活性剂、卵磷脂、或者普兰尼克(Pluronic)等中选择的一种以上的化合物。

作为等渗剂的例子，举出从丙三醇、丙二醇、氯化钠、氯化钙、山梨糖醇或者甘露醇中选择的一种以上的化合物。

作为缓冲剂的例子，举出从磷酸、磷酸盐、柠檬酸、乙酸或者ε-氨基己酸中选择的一种以上的化合物。

作为pH调节剂的例子，举出从盐酸、柠檬酸、磷酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钙、硼酸、硼砂、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、碳酸钠或者碳酸氢钠中选择的一种以上的化合物。

作为赋形剂的例子，举出山梨糖醇等。

作为着色剂的例子，举出药学上可允许的添加剂。

本发明的药物组合物、口服给药剂或者腹腔内给药剂还可以含有用于增加各自的效力的一种或者一种以上的化合物。作为该化合物，可以举出抗生素、类固醇、抗炎剂、镇痛剂、表面活性剂、螯合剂或者佐剂、或者这些的两种以上的组合，但并不限定于此。

在本发明的食物或饮品中，可以将本发明的有效成分直接、或者以根据需要而与其他添加剂混合而成的组合物的方式调配到食物或饮品中。例如，本发明的食物或饮品可以是在本发明的有效成分中加入稳定剂等常用的添加成分而作为食物或饮品调制出的、可以是在这些中进一步调配各种蛋白质、糖类、脂肪、微量元素、维生素等而调制出的、液状、半液体状或者固体状、糊(paste)状物，或者，可以是向通常的食物或饮品中添加了有效成分的食物或饮品。

在本发明中，“食物或饮品”是药物以外的物品，只要其是哺乳动物可以口服摄取的形态便不做特别的限制，其形态也可以是液状物(溶液、悬浊液、乳浊液等)、半液体状物、粉末、或者固体成型物中的任意一种。因此，食物或饮品可以是例如饮料的形态，或者，也可以是如所谓的补充剂那样的营养补充食品的片剂形态。

作为食物或饮品，具体地，举出例如方便面、软罐头食品、罐头、微波食品、速溶汤、味噌汁、冻干食品等速食食品类；清凉饮料、果汁饮料、蔬菜饮料、豆奶饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉状饮料、浓缩饮料、营养饮料、酒精饮料等饮料类；面包、意大利面、面条、蛋糕粉、油炸粉、面包粉等面粉制品；糖、焦糖、口香糖、巧克力、饼干、松饼(biscuit)、蛋糕、派、点心(snack)、脆饼(cracker)、日式点心、甜点点心等点心类；酱汁、番茄加工调味料、风味调味料、烹饪混合料、调味汁类、调味品(dressing)类、汤汁类、咖喱、炖菜的配料等调味料；加工油脂、黄油、人造奶油(margarine)、蛋黄酱等油脂类；乳饮料、酸奶类、乳酸菌饮料、冰淇淋类、奶油类等乳制品；鱼肉火腿、鱼肉香肠、鱼糜制品等水产加工品；畜肉火腿、畜肉香肠等畜产加工品；农产品罐头、果酱、马茉兰(marmalade)类、泡菜、煮豆、谷物等农产加工品；冷冻食品；营养食品等。

本发明的食物或饮品可以适用于想要预防、治疗如上所述那样的脑血管疾病、痴呆症、或者想要抑制疾病的发展的人。

在本发明中，“食物或饮品”还包括被分类为健康食品、功能性食品、特定保健用食品、营养补充食品、带有降低疾病风险标记的食品或者病人用食品的食品。更进一步地，“食物或饮品”这一术语在以人以外的哺乳动物作为对象而使用的情况下，包含饲料的含义。在此所称的特定保健用食品是指在以展示所期望的效果为目的而进行食品的制造或者销售等的情况下，从保健的观点出发，可能会在各国(例如日本)受到法律上的某些限制的食品。这种食品可以是标记出食品存在降低疾病风险的可能性的食品，即，带有降低疾病风险标记的食品。在此，降低疾病风险标记是存在降低疾病风险的可能性的食品的标记，可以是基于FAO/WHO联合食品标准委员会(食品法典委员会)规定、或者参考该标准而制定的标记或者被认可的标记。

在本发明的食物或饮品中，除上述的有效成分外，还可以进一步添加具有其他功能的成分。此外，例如，将本发明的有效成分调配至日常生活中摄取的食品、健康食品、功能性食品、补充剂(例如，含有钙、镁等矿物质(mineral)类、维生素K等维生素类中的一种以上的食品)中，由此，除基于本发明的效果外，可以提供同时具有基于其他成分的功能的食物或饮品。

在制造本发明的食物或饮品时，可以适当添加在通常的食物或饮品的处方设计中使用的糖类、香料、果汁、食品添加剂、稳定剂等。食物或饮品的制造可以参照该技术领域中公知的制造技术而实施。本发明的食物或饮品可以采用各种形态，还可以按照公知的医药品的制造技术来制造本发明的食物或饮品。在该情况下，可以使用在本发明的剂、医药品的制造的项目中叙述的那种载体、添加剂来制造。此外，在制造阶段，可以通过与发挥本发明中的功能以外的功能的其他成分或者其他功能性食品组合来用作多功能性的食物或饮品。

在本申请公开的实施方式中，作为有效成分而口服给药或者腹腔内给药乙氧喹啉或者甲基多巴，由此研究了向血管性痴呆症模型小鼠给药的情况下的血脑屏障破坏抑制、髓磷脂碱性蛋白的减少抑制和脑血流的影响，结果启示出显示血管性痴呆症的治疗等的活性。

实施例

以下列举制剂例和试验例来更具体地说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。

在实施例中使用的化合物、小鼠(mouse)或者试剂等是市售品，或者按照公知的方法而制造。

制剂例

以下示出本发明的药物组合物的制剂例，但并不限定于此。

(制剂例一)

片剂

[表1]

按照通常已知的片剂的制剂化的方法来制造片剂。具体地，在混合机中混合作为本化合物的甲基多巴、玉米淀粉和乳糖，在该混合物中加入羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素而造粒，将得到的颗粒干燥后整粒，在该整粒后的颗粒中加入硬脂酸镁而混合，使用压片机压片。此外，通过改变本化合物的添加量，可以制造100mg的片剂中的期望的含量(例如，10mg、25mg或者50mg)的片剂。

试验例

记载对本发明的化合物的脑血管疾病或者血管性痴呆症的处置等的效力进行研究的试验。

(试验例一)

血管性痴呆症模型小鼠的制作

首先，按照通常的血管性痴呆症模型小鼠的制作方法(例如，Shibata M,OhtaniR,Ihara M,et al.,Stroke 35:2598-2603,2004、或者Ihara M,Taguchi A,Maki T,etal.,Methods Mol Biol 1135:95-102,2014)，在小鼠的右颈总动脉安装0.18mm的微小线圈(coil)，在小鼠的左颈总动脉安装0.16mm的微小线圈。

而后，按照图1所示的下述时间表来制作血管性痴呆症模型小鼠(称为双侧颈动脉狭窄(Bilateral common artery stenosis(BCAS))模型)。

通过口服给药或者腹腔内给药来以100μ摩尔/kg的用量将乙氧喹啉或者甲基多巴以3次/周的比例给药至试验结束(例如，1～4周期间)。此外，作为对照组而一同示出使用了健康小鼠的情况下的试验结果。

(试验例二)

血脑屏障破坏抑制的试验

在手术第7天使在试验例一中调制的血管性痴呆症模型小鼠安乐死。小鼠(N(数量)＝4只)的海马和纹状体组织在含有苯甲基磺酰氟(benzylsulfonyl fluoride)和蛋白酶抑制剂混合物(protease inhibitor cocktail)和原钒酸钠(sodium orthovanadate)的20倍量的溶解緩沖液(lysis buffer)中制成匀浆(homogenate)。在冰上冷却匀浆并用超声波对其进行破碎，离心分离后，利用二辛可宁酸(Bicinchoninic acid，BCA)法对上清液的蛋白质进行定量。而后，按照通常公知的方法，按照使用了针对基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的抗体的蛋白质印迹的方法来评价调整后的蛋白质样品对于血脑屏障破坏抑制的影响。

平均值+S.D.,(n＝4),**p<0.01v.s.对照,##p<0.01,v.s.BCAS

试验结果示于图2。化合物1(乙氧喹啉)(A)和化合物2(甲基多巴)(B)显示出血脑屏障破坏的抑制效果。

(试验例三)

髓磷脂碱性蛋白(MBP)的减少抑制的试验

在手术第28天使在试验例一中调制的血管性痴呆症模型小鼠安乐死。将小鼠(N(只数)＝6～8只)的脑的冰冻切片在冷丙酮中固定10分钟，使用PBS清洗5分钟(×3次)。使用0.3％过氧化氢溶液进行10分钟的内源性过氧化物酶的封闭(blocking)，并与抗MBP多克隆抗体反应一天。而后，使用PBS清洗5分钟(×3次)，并与第二抗体(secondary antibody)反应60分钟。而后，封入于含有4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DPI)的固定细胞用的ProLong防褪色封入剂(ProLong(注册商标)Gold antifade reagent with DAPI)(英毕托(in vitro)公司制造)，使用共聚焦激光扫描显微镜(例如，LSM700)观察、摄像。

试验结果示于图3。化合物1(乙氧喹啉)和化合物2(甲基多巴)显示出髓磷脂碱性蛋白的减少抑制的效果。

(试验例四)

新物体识别试验

利用了喜好新奇这一啮齿类的特性进行了新物体识别试验。两小时后将预先在观察箱中驯化的在试验例一中调制的血管性痴呆症模型小鼠(N(只数)＝8～10只)放入同一观察箱，使其在10分钟内自由探索两个相同的物体(获得试验)。一定时间后，将一方的物体换成新物体，再次将动物放入观察箱，在10分钟内测定物体的探索时间(测试试验)。将新物体、已学习的物体的探索时间分别设为N、F，由下述式计算出来，总探索时间(Explorationtime)＝N+F、区分指数(Discrimination Index)＝(N-F)/(N+F)。

平均值+S.D.,(n＝8-10),*p<0.05v.s.对照(对照组)，#<0.05v.s.BCAS

试验结果示于图4。化合物1(乙氧喹啉)(A)和化合物2(甲基多巴)(B)显示出对于长期空间记忆中的认知功能障碍的改善。

(试验例五)

脑血流的影响的试验

对于试验例一中调制用血管性痴呆症模型小鼠(N(只数)＝6～8只)，在即将开始缺血性手术前、紧接着缺血性手术后、1天后、4天后、7天后、14天后测定大脑中动脉和大脑前动脉的境界部(Blegma)的脑血流量。关于脑血流量，将激光多普勒(Laser-Doppler)血流计探针固定于头盖骨并进行测定，以相对于即将缺血之前的血流量的比例来评价脑血流。

通过口服给药来以50、75或者100μ摩尔/kg的用量将乙氧喹啉或者甲基多巴以3次/周的比例给药至试验结束(例如，1～4周期间)。

试验结果示于图5。显示出化合物1(乙氧喹啉)(A)和化合物2(甲基多巴)(B)不对脑血流产生影响。

(产业上的可利用性)

本化合物或者本发明的药物组合物作为用于脑血管疾病或者血管性痴呆症的治疗等的口服给药或者腹腔内给药用的药物有用。