一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法。

背景技术

硫酯化合物是一类十分重要的骨架分子，其存在于多种天然产物及药物分子中(Tetrahedron Lett.1996,37,4305-4308)，其特殊的结构使硫酯化合物具有显著的生理活性，在有机合成中可以作为稳定、易于操作的酰基供体，并用于合成多种醛、酮、酯及酰胺化合物。硫酯化合物在生物过程中也起着重要作用，例如，乙酰辅酶A参与的三羧酸循环(CellChem.Biol.2016,23,1179-1192)或自然化学连接中从C-末端具有硫酯的肽来制备有价值的蛋白质(Science 1994,266,776-779)。

因此，有关硫酯化合物的合成吸引了化学家们的广泛关注。合成硫酯的传统方法一般以羧酸及其衍生物、硫代羧酸、醛类化合物等为原料，与巯基化合物或二硫化物反应(Tetrahe dron Lett.2006,47,6595-6597；J.Sulfur Chem.2020,41,96-115)。过渡金属催化CO作为羰基源合成硫酯的方法也得到了一定的发展(J.Org.Chem.2008,73,3530-3534)。其中，使用偶联试剂活化羧酸的酯化反应是一种高效、方便的方法。传统的偶联试剂有碳二亚胺、膦盐、铵盐等，但是使用这些传统的偶联试剂合成硫酯时，含有手性中心的羧酸底物容易发生外消旋化且难以提纯(J.Am.Chem.Soc.1969,91,5669-5671；J.Org.Chem.1995,60,3561-3564.)。由于α-氨基酸在有机化合物和药物分子中存在着重要作用，所以在构建硫酯化合物的过程中，选择一种能保持α-氨基酸的手性中心不发生消旋化的偶联试剂是必要的。

发明内容

针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供了一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，该方法步骤简单，反应原料廉价易得，可以兼容多种官能团，反应适用性好且收率高，不需要额外的还原剂和过渡金属催化剂，有利于工业化生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体采用以下的技术方案：

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，先将氨基酸类化合物和炔酰胺类化合物通过加成反应得到烯胺类化合物；然后将烯胺类化合物与糖基硫醇进行取代反应，得到硫代酸酯类化合物。

在本发明中因为炔酰胺是一种高效的偶联试剂，含有手性中心的氨基酸在反应过程中可以保持构型，不会发生外消旋化。该方法可以使糖基构型保持和氨基酸的手性中心不发生消旋反应，具有高度的立体专一性和非对映体选择性，具有合成糖基硫肽键的潜力。

上述制备得到硫代酸酯类化合物结构式如式1所示：

作为进一步优选的实施方式，上述氨基酸类化合物的结构式如式2所示：

R

R

R

R

上述式1～式5中，R

本发明的采用不同的氨基酸类化合物与不同的糖基硫醇通过最优条件下的交叉脱氢偶联合成的硫代酸酯类化合物及收率如下，说明R

作为进一步优选的实施方式，上述炔酰胺类化合物和氨基酸类化合物的摩尔比为1：1.0～1.2。上述加成反应的时间为：2h～4h。上述烯胺类化合物与糖基硫醇的摩尔比为1.0～1.5：1.0。上述取代反应的时间为：反应4h～8h。且上述加成反应和取代反应均可以在室温下进行。

作为进一步优选的实施方式，上述取代反应以乙腈作为反应溶剂，以N,N-二异丙基乙胺、Et

作为进一步优选的实施方式，上述催化剂用量为糖基硫醇摩尔量的10％～50％。

本发明的炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法的反应式如下：

本发明的合成硫代酸酯的方法包括以下具体步骤：

(1)将氨基酸类化合物和炔酰胺化合物加入二氯甲烷中，室温下反应2～4小时至氨基酸类化合物完全反应。

(2)直接旋干二氯甲烷，然后加入糖基硫醇，N,N-二异丙基乙胺催化剂，乙腈溶剂，室温下反应4～8小时后，糖基硫醇完全反应完。

(3)直接旋干乙腈，经柱色谱分离即可获得目标产物。

本发明的有益效果为：(1)本发明的制备方法产率高，操作简单、低能耗，反应条件温和，在常温下即可进行；(2)反应过程中无需采用金属类催化剂，避免了化学氧化剂的使用；(3)反应普适性好，不同底物官能团耐受性好，目标产率中等至良好。

附图说明

图1所示为化合物1的

图2所示为化合物1的

图3所示为化合物2的

图4所示为化合物2的

具体实施方式

以下将结合实施例和附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果进行清楚、完整的描述，以充分地理解本发明的目的、方案和效果。以下具体实施例中如果没有特殊说明，反应原料均为常规的商品化药剂。

以氨基酸、糖基硫醇以及炔酰胺之间的反应为例进行具体说明，以筛选的最优反应条件作为标准反应条件，具体反应式如下：

将氨基酸1a(0.12mmol，1.2eq)和炔酰胺3a(0.12mmol，1.2eq)加入二氯甲烷(2mL)中，室温下反应2～4小时至氨基酸和炔酰胺完全反应，直接旋干二氯甲烷，然后加入糖基硫醇1a(0.1mmol，1eq)，N,N-二异丙基乙胺(0.01mmol，0.1eq)，乙腈(1mL)，室温下反应4小时后，糖基硫醇完全反应完，直接旋干乙腈，经柱色谱分离即可获得目标产物。

以下优化实验组主要是考察溶剂和添加物对烯酰胺与糖基硫醇的反应(步骤B)影响：

反应条件：

当发明人使用二氯甲烷作为溶剂时，在没有碱的存在下，反应并不能进行(entry1)。当二异丙基乙胺和三乙胺作为碱时，反应的产率能够分别达到86％和91％(entries 2-3)。随后作者将乙腈作为溶剂，同样筛选了该反应在无碱和有碱的条件下的产率。结果表示，在无碱的条件下反应也能顺利进行，并以80％的产率得到目标产物(entry 4)。当催化量的二异丙基乙胺、三乙胺和碳酸铯作为碱时，反应都能以高产率得到目标化合物，其中当二异丙基乙胺为碱时，反应产率可高达97％(entries 5-7)。随后，作者又探究了在无炔酰胺介导的条件下，氨基酸和糖基硫醇的反应。结果表明，单单靠碱的催化并不能得到目标产物(entries 8-10)。结果表明，在炔酰胺的介导和碱的催化下，氨基酸和糖基硫醇才能生成相应的糖基硫酯。

实施例1

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：

将氨基酸(0.12mmol,1.2eq)和炔酰胺(0.12mmol,1.2eq)加入二氯甲烷(2mL)中，室温下反应2～4小时至氨基酸和炔酰胺完全反应，直接旋干二氯甲烷，然后加入糖基硫醇(0.1mmol,1eq)，N,N-二异丙基乙胺(0.01mmol,0.1eq)，乙腈(1mL)，室温下反应4～8小时后，糖基硫醇完全反应完，直接旋干乙腈，经柱色谱分离即可获得目标化合物。

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-D-alanyl)thio)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：97％

1

实施例2

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的氨基酸更改为Boc-L-丙氨酸，其他条件保持不变。

产率：95％

1

实施例3

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的氨基酸更改为Boc-D-丙氨酸，其他条件保持不变。

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(((tert-butoxycarbonyl)-D-alanyl)thio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：89％

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实施例4

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的氨基酸更改为Fmoc-保护的亮氨酸，其他条件保持不变。

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-L-leucyl)thio)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：99％

1

实施例5

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的氨基酸更改为Boc-保护的色氨酸，其他条件保持不变。

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(((tert-butoxycarbonyl)-L-tryptophyl)thio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：97％

1

实施例6

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的氨基酸更改为为Boc-保护的苯丙氨酸，其他条件保持不变。

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-(((tert-butoxycarbonyl)-L-phenylalanyl)thio)tetrahydr o-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：95％

1

实施例7

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的氨基酸更改为3-氰基苯甲酸，其他条件保持不变。

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(acetoxymethyl)-6-((3-cyanobenzoyl)thio)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：86％

1

实施例8

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的糖基硫醇更改为α-型甘露糖基硫醇，其他条件保持不变。

(2R,3S,4S,5R,6R)-2-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-D-alanyl)thio)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：92％

1

实施例9

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的糖基硫醇更改为Bn-保护的α-型葡萄糖基硫醇，其他条件保持不变。

S-((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-((benzyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)(R)-2-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)propanethioate

产率：87％

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实施例10

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的糖基硫醇更改为Piv-保护的β-型葡萄糖基硫醇，其他条件保持不变。

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-D-alanyl)thio)-6-((pivaloyloxy)methyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl tris(2,2-dimethylpropanoate)

产率为84％

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实施例11

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的糖基硫醇更改为为Ac-保护的β-型木糖基硫醇，其他条件保持不变。

(2S,3R,4S,5R)-2-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-D-alanyl)thio)-5-(acetoxymethyl)tetrahydrofuran-3,4-diyl diacetate

产率：86％

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实施例12

一种炔酰胺介导的氨基酸与糖基硫醇交叉偶联合成硫代酸酯类化合物的方法，具体包括以下步骤：与实施例1不同的是将实施例1中的糖基硫醇更改为Ac-保护的β-型纤维二糖基硫醇，其他条件保持不变。

(2S,3R,4S,5R,6R)-2-(((2R,3R,4S,5R,6S)-6-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-D-alanyl)thio)-4,5-diacetoxy-2-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3-yl)oxy)-6-(acetoxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate

产率：79％

1

尽管本发明的描述已经相当详尽且特别对几个所述实施例进行了描述，但其并非旨在局限于任何这些细节或实施例或任何特殊实施例，而是应当将其视作是通过参考所附权利要求考虑到现有技术为这些权利要求提供广义的可能性解释，从而有效地涵盖本发明的预定范围。此外，上文以发明人可预见的实施例对本发明进行描述，其目的是为了提供有用的描述，而那些目前尚未预见的对本发明的非实质性改动仍可代表本发明的等效改动。