可的松还原酶阻碍用组合物

技术领域

本记载涉及一种可的松(cortisone)还原酶阻碍用组合物。

背景技术

自古以来压力就被称为是万病之根源，尤其，在现代社会中，由于学业、工作、结婚、育儿等的社会原因、天气、交通等的周围环境原因等多种原因而无论男女老少全部过度承受着压力，因此被认为是非常重要的社会问题。

随着我们社会的急速发展和多变化，需要现代人所起的作用越来越多，由此，因多种压力而诉苦广泛性焦虑症以及精神疾病的人在增加。据保健福祉部发表的“2006年度精神疾病实情流行病学调查”指出，在2006年一年间有过患有一种以上的精神疾病经验的人口比率(“精神疾病一年有病率”)显示17.1％。其相当于18岁以上64岁以下的成人6名中就有1名，到2006年目前为止有过终身患有一种以上的精神疾病经验的人口比率(“精神疾病终身有病率”)为成人3名中就有1名而显示30％。最近因过度的治学热情或者各种压力而青少年精神疾病在增加，如果考虑到这种趋势，则整体人口的有病率可能会变得更高。

目前临床上并行药物治疗和长期性的精神治疗来治疗焦虑症，作为药物治疗，主要使用诸如地西泮(diazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、阿普唑仑片(alprazolam)之类的苯二氮

本发明人不断研究来自能够预防或者治疗精神压力相关疾病的天然物质的物质，确认到在精神压力状态下,作为存在于表皮的角质形成细胞的可的松还原酶的11β-羟化类固醇脱氢酶1型被激活，从而增加表皮内皮质醇浓度(增加可的松向皮质醇的还原程度)，又确认到因所述11β-羟化类固醇脱氢酶1型被激活导致的皮肤屏障功能下降现象与不缘于精神压力的其他原因(例如，物理伤害或者老化等)引起的现象，其作用机制完全不同。进一步地，确认到从豆提取的香豆雌酚特别阻碍所述11β-羟化类固醇脱氢酶1型的活性，由此完成了本发明。

一方面，香豆雌酚作为主要从豆科(leguminosae)、菊科(compositae)植物的种子、根以及叶中发现的物质，是异黄酮(isoflavonoid)的一种，一般被分类为香豆素(coumestan)类化合物。周知香豆雌酚是在一般豆中几乎不存在或者根本不存在的成分，只有在使豆发芽时才生成(Food Sci.Biotec hnol.,12(3),278-284,2003)，随着初期发芽日的增加，其含量也增加(J Agric Food Chem.,48(6),2167-2172,2000)。另外，香豆雌酚其准确的机制尚未公开，然而周知促进皮肤以及脏器组织的胶原蛋白等的结缔组织的生成，从而从组织学方面推测具有抑制老化或者皱纹生成的效果(Bickoff,E.M.,et al.,J.Anim.Sic.,19,4(1960))。

另外，日本专利平5-286865号中记载有利用含有香豆雌酚的紫连翘提取物，降低作为心血管类疾病以及心肌梗塞的最重要的危险因素的胆固醇和中性脂肪的血液中脂肪浓度的制剂组合物，在大韩民国专利第10-2002-0000980号中记载有合成香豆雌酚之后，使阿魏酸和所述合成的香豆雌酚酯结合，合成具有强烈的抗氧化作用的同时，促进皮肤结缔组织的修复，显示皮肤老化防止作用和皮肤美白作用的3,9-二阿魏基香豆雌酚，从而得到含有所述3,9-二阿魏基香豆雌酚的皮肤化妆料。

然而，所述现有发明中完全没有公开有关于通过香豆雌酚阻碍缘于精神压力的可的松还原酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1)被激活，从而能够预防或者治疗皮肤屏障功能降低的内容。

发明内容

技术问题

根据一实现例，想要提供一种(化妆料)组合物，其通过阻碍11β-氢化类固醇脱氢酶1型的活性，从而能够降低精神压力引起的皮质醇浓度，缩短角质层的屏障功能修复时间，其中，所述11β-氢化类固醇脱氢酶1型成为缘于精神压力的皮肤屏障功能下降的原因。

技术方案

根据一实现例，提供一种作为有效成分含有从豆提取的香豆雌酚的可的松还原酶阻碍用组合物。

所述可的松还原酶可以为11β-羟化类固醇脱氢酶1型。

所述香豆雌酚可以含有0.001μM至1000μM的浓度范围。

所述豆可以包括选自大豆豌豆以及绿豆的豆类、由所述豆类发芽的发芽豆或者其组合。

所述组合物可以为化妆料组合物。

发明效果

根据一实现例，通过阻碍11β-氢化类固醇脱氢酶1型的活性，从而能够降低精神压力引起的皮质醇浓度，缩短角质层的屏障功能修复时间，其中，所述11β-氢化类固醇脱氢酶1型成为缘于精神压力的皮肤屏障功能下降的原因。即，能够特别预防以及治疗多种皮肤屏障功能下降的原因中缘于精神压力的皮肤屏障功能下降现象。

附图说明

图1是利用ELISA(酶联免疫吸附剂测定)方法测定细胞培养液内皮质醇浓度的结果；

图2是用于确认作为角质形成细胞分化标志物的角蛋白(keratin)1的蛋白质表达的蛋白质印迹(western blotting)照片；

图3是用于确认作为角质形成细胞分化标志物的丝聚蛋白(Filaggrin)的蛋白质表达的蛋白质印迹(western blotting)照片。

具体实施方式

以下，详细说明本发明的实现例以供本发明所属技术领域中具有通常知识的人容易实施。然而，本发明可以实现为多种不同的形态，不限于在此说明的实现例。

在本说明书中，皮肤屏障功能改善是指，阻碍在缘于精神压力而受损的皮肤部位存在的11β-氢化类固醇脱氢酶1型的活性，从而降低皮质醇浓度，这与因物理外伤或者老化等导致的抑制氧化应激或者维持皮肤稳态等无关。这是因为因物理外伤或者老化等导致的抑制氧化应激或者维持皮肤稳态等并不是缘于精神压力，因此其机制完全不同。

另外，在本说明书中，精神压力作为与医药学领域上所指的精神病不同的含义，所述精神病是指对心理压力无法完全适应而扭曲的不适应状态，然而本说明书中的精神压力是指，虽然在适应心理压力，然而与当事人的意志无关而表皮内角质形成细胞的可的松还原酶(11β-氢化类固醇脱氢酶1型)被激活的状态。

在本说明书中，提及到层、膜、区域、板等部分位于其他部分“上方”时，其不仅包括“直接”位于其他部分“上方”的情况，还包括在其中间存在又一其他部分的情况。与此相反地，提及到某一部分“直接”位于其他部分“上方”时，是指在中间不存在其他部分。

在本说明书中，没有另外有定义时，“组合”是指混合或者共聚合。另外，“共聚合”是指嵌段共聚合乃至无规共聚合，“共聚物”是指嵌段共聚物乃至无规共聚物。

以下，说明根据一实现例的可的松还原酶阻碍用组合物。

根据一实现例的可的松还原酶阻碍用组合物，作为有效成分含有从豆提取的香豆雌酚。

从所述豆提取的香豆雌酚对于在精神压力状态下存在于表皮内的角质形成细胞中存在的可的松还原酶的活性具有特定的阻碍效果，因此，根据一实现例的组合物也能在精神压力状态下防止皮肤屏障功能降低或者快速改善因精神压力而弱化的皮肤屏障功能。

具体为，受到精神压力，则伤口治愈变缓慢，皮肤屏障功能下降，导致角质层的牢固性降低或者损伤后屏障功能修复变缓慢，其机制可以大致分为两种。一种为，由于精神压力而下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis；hypothal amus pituitary adrenal axi)被激活，由此血液中分泌增加的糖皮质激素(GC；glucocorticoids)与存在于作为末梢组织的表皮以及真皮中的GC受体(recep tors(GR))结合，从而显示皮肤屏障功能下降。另一种为，精神压力激活表皮中存在的角质形成细胞的可的松还原酶(11β-羟化类固醇脱氢酶1型；11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1)，增加皮质醇(被激活的GC形态)的浓度，从而显示皮肤屏障功能下降。根据一实现例的组合物通过在所述第二机制中阻碍可的松还原酶(11β-羟化类固醇脱氢酶1型；11β-hydroxysteroid dehydr ogenase 1)被激活，从而能够防止皮肤屏障功能下降。

所述可的松还原酶可以为11β-羟化类固醇脱氢酶1型。在根据一实现例的组合物中，作为有效成分含有的从豆提取的香豆雌酚可以特定地作用于11β-羟化类固醇脱氢酶1型，从而阻碍所述可的松还原酶的活性。

由此，一实现例提供一种作为有效成分含有从所述豆提取的香豆雌酚的可的松还原酶阻碍用组合物，具体为，提供一种11β-羟化类固醇脱氢酶1型活性阻碍用组合物，所述组合物可以单独含有药学上有效的量的所述香豆雌酚或者含有一个以上的药学上可接受的载体、赋形剂或者稀释剂。

所述豆可以包括选自大豆豌豆以及绿豆的豆类、由所述豆类发芽的发芽豆或者其组合。具体为，根据一实现例的可的松还原酶阻碍用组合物可以作为有效成分使用香豆雌酚或者含有香豆雌酚的天然物质以及其提取物，所述香豆雌酚或者含有香豆雌酚的天然物质以及其提取物可以由选自大豆豌豆以及绿豆的豆类、由所述豆类发芽的发芽豆或者其组合获得。另外，含有香豆雌酚的天然物质的提取物可以是通过如下方法获得：将含有所述香豆雌酚的天然物质利用70％乙醇进行常温冷浸或者热浸，将由此获得的提取物完全浓缩之后，再次分散至水中，利用等量的选自己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丁醇、乙醇、甲醇以及水的一种或者两种以上的溶剂进行级分，从而获得含有香豆雌酚的天然物质的提取物。然而，提取方法不限于此，可以使用使最终提取物中含有香豆雌酚的所有提取方法。

所述组合物内香豆雌酚可以含有0.001μM至1000μM的浓度范围，例如0.001μM至100μM的浓度范围。所述香豆雌酚使用不足0.001μM的浓度时，表皮角质形成细胞的增殖和移动的效果微弱，可能不具有皮肤屏障功能改善效果，所述香豆雌酚使用超过1000μM的浓度时，显示细胞毒性而有可能对人体产生有害影响，因此不优选。

以上“药学上有效的量”是指向动物或者人给予所述生理活性成分而显示想要的生理学或者药力学活性的充分的量。然而，所述药学上有效的量可以根据症状的程度、患者的年龄、体重、健康状态、性别、给药路径以及治疗时间等而适当变化。

另外，以上“药学上可接受”是指生理学上允许且向人类给药时，一般不引起诸如胃肠障碍、晕眩感的过敏反应或者与其类似的反应。作为所述载体、赋形剂以及稀释剂的示例，可以举出乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、甲基羟苯酸酯、丙基羟苯酸酯、滑石、硬脂酸镁以及矿物油。另外，还可以含有填充剂、抗凝剂、润滑剂、润湿剂、香料、乳化剂以及防腐剂等。

例如，所述组合物可以为化妆料组合物。

在本说明书中，“化妆料”可以是指，不仅具有美容功能，还可以具有除美容功能之外进一步具有医学功能的所有物质。

所述化妆料组合物的剂型不受特别限制，根据目的可以适当选择。

例如，所述化妆料组合物可以剂型化为溶液、悬浮液、乳浊液、糊剂、凝胶、霜、乳液、粉、皂剂、含表面活性剂的清洁剂、油、粉状粉底、乳状粉底、蜡状粉底以及喷雾等，然而不限于此。更加详细地，可以剂型化为清洗剂、营养液(tonic)、头发定型剂、营养化妆水、精华液、精华乳、焗油剂、润发乳、洗发水、乳液、养发剂或者染发剂等的化妆料组合物；水包油(O/W)型、油包水(O/W)型等的基础化妆料。另外，所述组合物在各个剂型中，除了所述必要成分之外，其他成分可根据其他外用剂的种类或者使用目的等，本领域技术人员容易适当选择并进行调配。例如，还可以包含紫外线阻隔剂、护发调理剂、香料等。

所述化妆料组合物可以含有化妆品学上可接受的介质或者基质。其作为适合局部使用的所有剂型，可以提供为例如溶液、凝胶、固体或者糊状无水生成物、在水相分散油相得到的乳剂、悬浮液、微乳剂、微胶囊、微颗粒球或者离子型(脂质体)以及/或者非离子型的囊素分散剂形态，或者霜、化妆水、乳液、粉、软膏、喷雾或者遮瑕棒形态。所述组合物可以按照本领域中的常规方法制备。

当本发明的剂型为溶液或者乳浊液时，作为载体成分，使用溶剂、增溶剂或者破乳剂，例如，有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酯、聚乙二醇或者山梨糖醇的脂肪酸脂。

当本发明的剂型为悬浮液时，作为载体成分，可以使用诸如水、乙醇或者丙二醇的液态稀释剂；诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯的悬浮剂；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土、琼脂或者黄蓍胶等。

当本发明的剂型为糊剂、霜剂或者凝胶剂时，作为载体成分，可以使用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、氧化硅、滑石或者氧化锌等。

当本发明的剂型为粉剂或者喷雾剂时，作为载体成分，可以使用乳糖、滑石、氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉剂，尤其为喷雾剂时，还可以含有诸如氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚的推进剂。

在本发明的一实施形态中，所述化妆料组合物还可以含有增粘剂。本发明的化妆料组合物中包含的增粘剂可以使用甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟基鸟嘌呤、羟甲基纤维素、羟基乙纤维素、羧乙烯聚合物、聚季铵盐、鲸蜡硬脂醇、硬脂酸、卡拉胶等，可以优选使用羧甲基纤维素、羧乙烯聚合物、聚季铵盐中的一种以上，可以最优选为羧乙烯聚合物。

在本发明的一实施形态中，所述化妆料组合物根据需要，可以适当含有各种基质和添加剂，这些成分的种类和量可由发明人容易选定。可以根据需要含有可接受的添加剂，例如，还可以含有本领域常规的防腐剂、色素、添加剂等的成分。

作为防腐剂，具体可以为苯氧乙醇(Phenoxyethanol)或者1,2-己二醇(1,2-Hexanediol)等，香料可以为人工香料等。

此外，在本文发明的一实施形态中，化妆料组合物可以含有水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多醣、神经鞘脂类以及海藻汁而成的组中的组合物。作为除此之外可以添加的调配成分，可以举出油脂成分、保湿剂、润滑剂(emollients)、表面活性剂、有机和无机颜料、有机粉体、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、pH调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、凉感剂、止汗剂、净化水等。

另外，除此之外可添加的调配成分不限于此，所述任意成分也可以在不破坏本发明的目的以及效果的范围内进行调配。

进一步地，根据一实现例的化妆料组合物，如上所述，不仅可以作为药学组合物使用，还可以作为保健食品使用。例如，可以容易作为食品的主原料、副原料、食品添加剂、功能性食品或者饮料使用。

所述“食品”是指含有一种或者其以上的营养素的天然物质或者加工品，优选为，是指经过某种程度的加工工序，成为可以直接食用的状态，作为通常的含义，是指包含食品、食品添加剂、功能性食品以及饮料全部。

作为可以添加所述食品用组合物的食品，例如具有各种食品类、饮料、口香糖、茶、维生素复合物、功能性食品。进一步地，包括特殊营养食品(例如，配方奶粉、婴、幼儿食品等)、肉制品、鱼肉制品、豆腐类、凉粉类、面类(例如，拉面类、面条类等)、面包类、健康辅助食品、调味食品(例如，酱油、大酱、辣椒酱、混合酱等)、酱汁类、饼干类(例如，快餐类)、糖果类、巧克力类、口香糖类、雪糕类、乳制品(例如，发酵乳、奶酪等)、其他加工食品、辣白菜、腌制食品(各种泡菜类、酱菜类)、饮料(例如，水果饮料、蔬菜饮料、豆乳类、发酵饮料类等)、天然调味料(例如，拉面调料包等)，然而不限于此。所述食品、饮料或者食品添加剂可以通过常规的制备方法制备。

另外，所述“功能性食品”或者“保健食品”是指在食品利用物理学、生物化学、生物工学上的方法等赋予附加价值以使该食品的功能在特定目的中起作用、表现的食品群，或者设计为使食品组分所具有的与调节生物防御节律、防止疾病和疾病恢复等有关的体内调节功能对生物充分进行表达，并进行加工的食品，具体可以为保健食品。所述功能性食品可以包括食品学上可接受的食品辅助添加剂，可以进一步包括功能性食品的制备中通常使用的合适的载体、赋形剂以及稀释剂。

所述保健食品的种类不限于此，可以为粉末、颗粒、锭剂、胶囊或者饮料形态。

用于实施发明的形态

针对本文发明的优点、特征以及达成其的方法，参考详细后述的实施例会变明确。以下，通过实施例详细说明本文发明。然而，所述实施例是用于具体说明本发明，本发明的范围不由所述实施例进行限定。

(实施例)

在6-well(孔)平板培养器中培养人角质形成细胞(normal human epid ermalkeratinocyte，NHEK)。24小时之后，替换成磷酸盐缓冲液(PBS；ph osphote-bufferedsaline)，照射UVB(25mJ/cm

另外，对于所述人角质形成细胞，利用RIPA裂解液(RIPA lysis buffer)分离蛋白质，通过蛋白质印迹(Western blotting)确认角质形成细胞分化标志物(KRT1，Filaggrin)的蛋白质表达，将该结果显示在图2以及图3中。参考图2以及图3，可以确认到，当为含有香豆雌酚(1μM、5μM、10μM)的孔(well)时，在角质形成细胞中，被紫外线(UVB)阻碍的角质形成细胞分化标志物(KRT1，Filaggrin)的遗传基因表达变高。即，可以确认到在角质形成细胞中被紫外线(UVB)阻碍的角质形成细胞分化标志物(KRT1，Filaggrin)的遗传基因表达通过香豆雌酚而被修复，由此可以推测出由于香豆雌酚阻碍可的松还原酶活性而降低皮质醇浓度，因此所述角质形成细胞分化标志物的遗传基因表达被修复。

以上详细说明了本发明的优选实施例，然而本发明的权利范围不限于此，利用权利要求书中所定义的本发明的基本概念的本领域技术人员的各种变形以及改良形态也属于本发明的权利范围。