一种噻托溴铵的制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种噻托溴铵的制备方法。

背景技术

噻托溴铵用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)，因其良好的治疗效果，被广泛用于临床上。合成噻托溴铵的方法主要是使用东莨菪碱与2-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯反应，得到东莨菪醇酯。这种方法使用的东莨菪碱主要为天然原料，副产物多；使用原料级别的氢溴酸东莨菪碱作为起始物，则原料价格贵，成本高。

专利CN1481383公开了一种使用托品醇作为起始物，和2-(2-噻吩基)-羟基乙酸酯发生酯交换反应，使用五氧化二钒和过氧化氢-脲作为环氧化剂进行环化，再通过甲基溴制备季铵盐得到噻托溴铵。专利路线使用五氧化二钒作为环氧化剂，五氧化二钒属于致癌物质，使得制备产物存在质量问题；过氧化氢-脲稳定性差，给生产带来安全隐患，而且国内供应商较少，不易获得。如果使用托品醇作为原料制备噻托溴铵，重要环节的环化因环化剂存在的众多缺陷而受限。

为了解决现有技术使用五氧化二钒、过氧化氢-脲作为环氧基存在的安全问题，本发明提供一种新的制备噻托溴铵的制备方法。

发明内容

本发明提供了一种噻托溴铵的制备方法，解决了现有技术用托品醇作为原料制备噻托溴铵使用五氧化二钒、过氧化氢-脲作为环氧化剂的缺陷，提高了反应的安全性，同时提高了环化后产物的收率。

为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种噻托溴铵的制备方法，包括如下步骤：

(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物，

其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，

(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物，式IV化合物与碱反应得到化合物V，

其中X为Cl、Br、I，

(3)式V化合物与甲基溴反应，得到噻托溴铵，

本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：

1、使用托品醇作为原料制备噻托溴铵，与现有技术使用东莨菪碱不同的制备方法。

2、使用卤化剂、催化剂替代五氧化二钒、过氧化氢-脲，提高了式V化合物的产率。

3、使用卤化剂、催化剂替代五氧化二钒、过氧化氢-脲，解决了使用五氧化二钒有毒，过氧化氢-脲不稳定、不安全、不易获得的问题。

具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：

一种噻托溴铵的制备方法，包括如下步骤：

(1)式I化合物与式II化合物与碱性化合物反应得到式III化合物，

其中R为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，

(2)式III化合物卤化剂、催化剂反应得到式IV化合物，式IV化合物与碱反应得到化合物V，

其中X为Cl、Br、I，

(3)式V化合物与甲基溴反应，得到噻托溴铵，

进一步，步骤(2)的催化剂选自乙酸铵、氯化铵、硫酸铵或质子酸中任意一种或至少两种的组合。

进一步质子酸选自盐酸和/或醋酸。

进一步，卤代剂选自N-卤代丁二酰亚胺或N-卤代海因；

优选地，卤化剂为NCS、NBS、NIS。

进一步，步骤(2)中式III化合物与卤代剂的质量比为1.6-2.7:1；

优选地，所述式III化合物与催化剂的质量比为4.2-101.1；

进一步，步骤(2)卤代剂与式III化合物反应的温度为10-30℃；

优选地，所述卤代剂与式III化合物反应的时间为0.5-10h。

进一步，步骤(1)中的碱性化合物为NaH或醇性碱化合物。

进一步，醇性碱化合物为甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或多种组合。

进一步，步骤(1)的反应溶液包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的一种。

一种噻托溴铵的制备方法，

(1)式I化合物、式II化合物2-(2-噻吩基)羟基乙酸乙酯与乙醇钠醇溶液反应得到式III化合物，

(2)式III化合物与NBS反应，催化剂为乙酸铵，得到式IV化合物，式IV化合物与NaOH反应得到化合物V，

(3)式V化合物与甲基溴反应，得到噻托溴铵，

实施例1制备式III化合物

实施例1-1

将13.85g托品醇，400mL四氢呋喃、450mL乙醇溶液中，1.2g三乙胺，在30℃恒温，加入25.25g 2-(2-噻吩基)羟基乙酸乙酯，然后将温度升至60℃，搅拌1h。取质量分数20％乙醇钠的乙醇溶液30ml，将乙醇钠溶液逐滴加入到托品醇与2-(2-噻吩基)羟基乙酸乙酯的混合液中，在60℃下搅拌反应5小时。反应完成后调节pH为9至10，使用二氯甲烷萃取，分离后减压干燥得到式III化合物32.13g托品醇酯。

实施例1-2

取13.89g托品醇，置于850mL甲苯溶液中溶解，在30℃恒温，加入28.60g2-(2-噻吩基)羟基乙酸甲酯，然后将温度升至60℃，搅拌1h。将2.4gNaH置于36mL甲苯中，将制备的NaH甲苯溶液在逐滴加入到托品醇与2-(2-噻吩基)羟基乙酸甲酯的混合液中，在60℃下搅拌反应5小时。反应完成后调节pH为9至10，用二氯甲烷萃取，分离、洗涤、减压干燥得到式III化合物30.70g托品醇酯。

实施例2制备式V化合物

实施例2-1

向反应釜中加入15.03g式III化合物，10g质量分数为36％盐酸溶液、100mL乙腈和100mL水，搅拌溶解至完全，向反应瓶中加入5.54g N-氯代丁二酰亚胺，加毕，低温10℃反应至10h，然后加入硫代硫酸钠淬灭反应，提纯后加入300g质量分数20％的氢氧化钾水溶液，在20℃进行环化反应4h，之后用二氯甲烷萃取，减压干燥浓缩物得到14.86g式V化合物。

实施例2-2

向反应釜中加入15.15g化合物式III，1.82g乙酸铵，200ml二氯甲烷和100ml水，搅拌溶解，在8℃反应，向反应瓶中加入7.50g N-溴代丁二酰亚胺，加毕，保温25℃反应2h。之后加入450g质量分数25％的氢氧化钠水溶液10℃进行环化反应16h，之后加入二氯甲烷，再加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤后干燥滤液，得14.81g式V化合物。

实施例2-3

向反应瓶中加入15.09g式III化合物、1.86g乙酸铵、100mL二氯甲烷和20mL水，搅拌溶解至完全。控制20℃，向反应瓶中加入9.43g N-碘代丁二酰亚胺，加毕，20℃反应1h。之后加入260g质量分数30％的氢氧化钠水溶液、30℃环化反应12h，反应完成后，加入二氯甲烷，再加入硫代硫酸钠淬灭反应。分层，水相用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，水洗，用无水硫酸镁干燥，过滤后干燥滤液得到14.36g式V化合物。

实施例2-4

向反应釜瓶中加入15.08g式III化合物，1.52g氯化铵，100mL二氯甲烷和20mL水，搅拌溶解完全。控制20℃，向反应瓶中加入7.54g N-溴代丁二酰亚胺，加毕，保温35℃反应至原料消失。加入硫代硫酸钠，搅拌1h后静置分层，水层用二氯甲烷萃取，干燥，之后加入400g质量分数25％的氢氧化钠水溶液25℃进行环化反应16h，加入硫代硫酸钠淬灭反应。水相用二氯甲烷萃取分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后干燥滤液得式V化合物14.91g。

实施例2-5

向反应瓶中加入15.17g式III化合物、0.11硫酸铵、0.05g乙酸铵、100mL二氯甲烷和20mL水，搅拌溶解完全。控制20℃以下，向反应瓶中加入12.3g二溴海因，加毕，保温35℃反应0.5h。加入硫代硫酸钠，搅拌1h后静置分层，水层用二氯甲烷萃取，过滤后干燥式V化合物14.39g。

实施例3制备噻托溴铵

取18.62g式V化合物溶液于500mL二甲基甲酰胺中，在20℃下，向二甲基甲酰胺溶液中加入5.12g甲基溴，升温至30℃搅拌溶液，用HCLP检测噻托溴铵的纯度达到99％以下结束反应，提取、浓缩、洗涤干燥后获得20.95g噻托溴铵。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。