一种叶酸片的制备方法

技术领域

本发明涉及药品技术领域，具体涉及一种叶酸片的制备方法。

背景技术

叶酸(folic acid)也叫维生素B9，是一种水溶性维生素。叶酸为黄色或橙黄薄片状或针状晶体，无臭无味，加热至约250℃，色渐变深，最后成黑色胶状物。微溶于水，但其钠盐极易溶于水。不溶于乙醇。在酸性溶液中易破坏，对热也不稳定，在室温中很易损失，见光极易被破坏。含有1个或多个谷氨酰基，天然存在的叶酸大都是多谷氨酸形式，生物活性形式为四氢叶酸。叶酸在肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下，转变为具有活性的四氢叶酸。后者是体内转移“一碳基团”的载体，是DNA合成的主要因素。在体内有主动吸收和扩散被动吸收两种方式，吸收部位主要在小肠上部。还原型叶酸的吸收率较高，谷氨酰基愈多吸收率愈低，葡萄糖和维生素C可促进吸收。吸收后的叶酸在体内存于肠壁、肝、骨髓等组织中。孕妇服用叶酸可预防胎儿唇腭裂、神经管畸形等病变。作用靶点为：Folate receptor beta；Folate receptor gamma。

我国上市的为5mg和0.4mg两个规格，5mg规格主要用于叶酸缺乏所致的巨幼红细胞贫血、慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏，0.4mg为妊娠期、哺乳期妇女预防用药，主要预防胎儿先天性神经管畸形。

专利CN 102309464B公开了一种叶酸片及其制备方法。它是由下述原料按重量份数比制备而成：叶酸0.4份，淀粉30份，乳糖40份，蔗糖30份，硬脂酸镁0.3份；取符合所述重量份数的淀粉和蔗糖分别过100目过筛，取乳糖、叶酸按等量递加法进行预混并粉碎过筛，将混均后的叶酸和乳糖的混合物以及过筛后的淀粉和蔗糖加入到湿法混合制粒机中先干混30分钟，然后将12-14份质量百分比为60％的乙醇做为粘合剂加入到湿法混合制粒机中湿混50-80秒，制成软材，软材用30目筛网制成湿颗粒，将制好的湿颗粒放入热风循环烘箱内进行物料干燥，干燥温度控制在55-65℃之间，干燥时间为3.5-4.5小时，干燥结束后用30目筛网进行整粒，将整好的颗粒与符合所述重量份数的硬脂酸镁一起加入到高效三维运动混合机中，进行混合，混合30分钟后得到成品叶酸片，每片叶酸含量为0.4mg。

0.4mg叶酸为我国常用药品，市场内占用率大，主药量小，辅料多，存在混合均匀性差、质量不稳定的缺点，且叶酸对湿、热相对敏感，而湿法制粒过程，需要加水制粒并干燥，影响产品质量；并且湿法制粒工艺的步骤多，能耗大，连续性生产能力差；小剂量的药物粉末直压时基本上采用等量递增混合的方式，操作繁琐，粉尘较多，与设备匹配性差，不适合生产放大。在药品包装上，基本上采用的是铝塑包装和不带干燥剂的塑料瓶装，铝塑包装因空间小、密封性好，不能使片剂中存在的水分得到很好的挥发，不带干燥剂的塑料瓶装在存放和开启过程中不能保证水分不渗透进瓶子，从而导致保存和使用过程中有关物质增加，质量不稳定。

专利CN114767645A叶酸片及其制备方法，其特征在于叶酸为1-10％，其所述制备方法特征包括以下步骤：将所述的微晶纤维素、叶酸、磷酸氢钙和预胶化淀粉进行湿法制粒，制备第一混合物；将所述的硬脂酸或/和其金属盐、二氧化硅和所述第一混合物混合，制备第二混合物；对所述第二混合物进行压片，制备叶酸片。磷酸氢钙具有强摩擦力，常在牙膏中作为摩擦剂，如在湿法制粒机中高强度混合的话，会造成湿法制粒机锅壁的磨损而降低设备的使用寿命，且磷酸氢钙过混后所压片剂表面有黑斑。

但本发明中叶酸占比为0.4％，更小，更难混匀，为了解决上述问题，先将叶酸、微晶纤维素、崩解剂、胶态二氧化硅在湿法制粒机中高强度预混，再在料斗混合机中加入磷酸氢钙、润滑剂进行总混，有效的避免高强度混合时由于磷酸氢钙的摩擦力造成湿法制粒机锅壁的磨损，同时可以使低剂量的叶酸得到充分的分散，同时本发明采用一种瓶盖自带干燥剂聚丙烯瓶包装方式，避免叶酸储存过程中产生湿热现象，解决了叶酸降解的问题。采用本发明制备的叶酸片，其均匀度较好，储存过程中质量稳定、安全。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种叶酸片的制备方法，从技术上叶酸片在湿法制粒过程中难以混匀、表面有黑斑以及储存过程中产生湿热现象，发生降解等问题。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种叶酸片的制备方法，包含以下步骤：

(1)先将叶酸、微晶纤维素、崩解剂、胶态二氧化硅预混，预混的具体参数为：搅拌转速为80-100rpm/min，切割转速为1300-2200rpm/min，预混时间为3-30min；

(2)再加入磷酸氢钙、润滑剂总混，得到总混粉，总混的具体参数为：混合转速为8-15rpm/min，总混时间为10-30min；

(3)将总混粉压片。

优选地，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉中的至少一种；最优选地，为预胶化淀粉。

优选地，所述润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、微粉硅胶中的至少一种；最优选地，为硬脂酸镁。

优选地，所述磷酸氢钙的粒径D90为200-450μm。

优选地，所述微晶纤维素的平均粒径为20-100μm。

优选地，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH-101。

优选地，所述胶态二氧化硅的比表面积为170-230m

优选地，所述胶态二氧化硅为胶态二氧化硅HL-200。

优选地，步骤a所述预混的具体参数为：搅拌转速为90rpm/min，切割转速为2000rpm/min，预混时间为7min。

优选地，步骤b所述总混的具体参数为：混合转速为10rpm/min，总混时间为20min。

本发明还提供一种上述制备方法制备的叶酸片，原料由叶酸、磷酸氢钙、微晶纤维素、崩解剂、胶态二氧化硅和润滑剂组成；所述原料的重量份数为：叶酸0.4份、磷酸氢钙50-60份、微晶纤维素15-35份、崩解剂15-20份、胶态二氧化硅0.4-0.6份和润滑剂0.5-1.5份。

进一步优选地，所述原料的重量份数为：叶酸0.4份、磷酸氢钙60份、微晶纤维素18.7-20.6份、崩解剂18-20份、胶态二氧化硅0.4-0.5份和润滑剂0.5-1.4份；最优选地，所述原料的重量份数为：叶酸0.4份、磷酸氢钙60份、微晶纤维素20.6份、崩解剂18份、胶态二氧化硅0.5份和润滑剂0.5份。

优选地，上述叶酸片采用带干燥剂的口服固体药用聚丙烯瓶包装，所述包装的瓶盖自带干燥剂。

进一步优选地，所述瓶盖选自口服固体药用聚丙烯和口服固体药用低密度聚乙烯防潮组合瓶盖。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

与现有技术相比，本发明通过对混合方式的筛选，使得所得的叶酸片有效成分分散均匀，在制剂过程中未采用任何溶剂，避免了高温干燥对有关物质的影响，制剂工艺简便可控，同时采用自带干燥剂的防潮组合瓶盖，使储存和使用过程更好的控制水分，保证整个有效期内质量的稳定。

附图说明

图1为实施例1和对比例1-2的平均累计溶出度曲线图；

图2为实施例1与对比例1杂质J、杂质A和总杂含量柱状图；

图3为实施例2-4平均累计溶出度曲线图；

图4为对比例3-5平均累计溶出度曲线图；

图5为长期条件下样品的有关杂质散点图；

图6为加速条件下样品的有关杂质散点图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。

实施例1

表1.实施例1原料重量份数比

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制备方法：

a.叶酸分散：将处方量叶酸、微晶纤维素、预胶化淀粉与胶态二氧化硅在湿法制粒机中混合，使叶酸分散均匀，搅拌90rpm/min，切割2000rpm/min，时间7min；

b.总混：将步骤a物料与处方量磷酸氢钙和硬脂酸镁在料斗混合机中混合，混合转速10rpm/min，混合时间20min；

c.压片：将步骤b物料压制成重量100mg的片剂，每片含叶酸0.4mg

实施例2-4制备方法与实施例1相同，配方如下表2-4所示。

实施例2

表2.实施例2原料重量份数比

实施例3

表3.实施例3原料重量份数比

实施例4

表4.实施例4原料重量份数比

实施例5-8

实施例5-8是为了选择了合适的混合强度，并将混合的总混粉压制成片，检测中间体预混粉及总混粉的混合均匀度，及片剂含量均匀度。崩解剂选用预胶化淀粉，润滑剂选用硬脂酸镁，它是由下述原料按重量份数比制备而成：

表5.实施例5-8原料重量份数比

制备方法与实施例1相同，仅混合的具体参数不同，如下表6所示：

表6.实施例5-8混合具体工艺参数

对比例1

配方与实施例1相同，制备方法如下：

步骤a、叶酸分散：将处方量叶酸、预胶化淀粉、微晶纤维素和磷酸氢钙在在湿法制粒机中混合，使叶酸分散均匀；

步骤b、湿法制粒：混合速度不变，在雾化压力0.1Mpa下加纯化水27mg/片，然后制粒120s；

步骤c、湿整粒：将步骤b所得软材用锥形筛网磨粉机通过3*3方孔筛湿整粒；

步骤d、干燥：通过流化床干燥，设置进风温度60℃，水分控制3％以下；

步骤e、干整粒：将步骤d颗粒用锥形筛网磨粉机通过1.2mm圆孔筛整粒

步骤f、混合：将步骤e颗粒与处方量和胶态二氧化硅硬脂酸镁在料斗混合机中混合；

步骤g、压片：将步骤f物料压制成重量100mg的片剂，每片含叶酸0.4mg。

对比例2

配方与实施例1相同，制备方法如下：

步骤a、叶酸分散：将处方量叶酸、微晶纤维素、预胶化淀粉、胶态二氧化硅和磷酸氢钙，通过80目筛网过筛3次，使叶酸分散均匀；

步骤b、总混：将步骤a物料与处方量硬脂酸镁在料斗混合机中混合；

步骤c、压片：将步骤b物料压制成重量100mg的片剂，每片含叶酸0.4mg。

对比例3

表7.对比例3原料重量份数比

CD777A型磷酸氢钙厂家为斯百全，通过200目筛≥95％。

对比例4

表8.对比例4原料重量份数比

SH-102B微晶纤维素厂家为安徽山河，平均粒径约为100μm。

对比例5

表9.对比例5原料重量份数比

SH-CD1的厂家为安徽山河的二氧化硅。

测试例1

实施例1、对比例1和对比例2的设置是为了选择合适的叶酸分散方式，并将混合的总混粉压制成片，检测含量均匀度，及溶出速率。对实施例1、对比例1和对比例2检测了pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线及片剂含量均匀度，检测结果如下表10和图1所示：

表10.实施例1和对比例1-2的pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线及片剂含量均匀度

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从含量均匀度和工艺可行性分析：这工艺均能使叶酸很好的分散，叶酸片含量均匀度RSD分别为2.51％、2.01％和1.86％，均小于5.00％，制得的片剂均符合要求。由含量均匀度均值可知对比例2API叶酸损耗比较大，含量均匀度均值为91.1％，且对比例2过筛次数较多，粉尘较大，过筛速度较难控制。检测了pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线，如图1所示，对比例2第一个取样时间点的RSD超过了20％，其余取样时间点也存在RSD超过10％的情况，且后期由于含量损耗较大，溶出终点较低。实施例1和对比例1在湿法制粒机中的混合方式，API无损耗，含量均匀性较好，在pH6.8磷酸盐缓冲液中15min累积溶出度大于85％，且批内均一性较好。

测试例2

将实施例1和湿法制粒的对比例1压得的片剂用相同瓶装1(瓶盖自带干燥剂的瓶装)包装后，进行稳定性放样，考察预混时间对有关物质的影响。数据见下表11：

表11.实施例1和对比例1加速条件下相关杂质含量

对实施例1、对比例1包装后加速条件(40±2℃，RH75±5％)6月样品有关物质绘制条形图，由图2可知，对比例1采用湿法制粒的工艺，杂质J、杂质A和总杂明显高于实施例1。

测试例3

通过对实施例2-4和对比例3-5的比较探究原料配比对叶酸片的溶出度及均匀度的影响。

表12.实施例2-4及对比例3-5含量均匀度检测结果

对以上实施例2-4及对比例3-5采用2020版《中国药典》四部溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)，检测pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线，如表13和图3、图4所示。

表13.实施例2-4及对比例3-5的pH6.8磷酸盐缓冲液溶出曲线

测试例4

对实施例5-8检测了制备过程中各中间体的均匀度，检测结果如下表14所示：

表14.实施例5-8各中间体的均匀度

由表14可知，叶酸分散时间3～25min，预混均匀度RSD均＜5％。在此基础上，采用相同的转速进行总混，混合15-20min时RSD均＜5％。压得的片剂的含量均匀度A+2.2S均小于15。

即预混时间3-25min，总混时间15-20min所得素片及对应中间体均匀度符合要求。

测试例5

将实施例7制得的片剂，通过裸片、铝塑、瓶装1(瓶盖自带干燥剂的瓶装)、瓶装2(普通瓶装)不同方式包装后样品，与MERUS LABS LUXCO S.àR.L公司的生产的Speciafoldine(规格0.4mg)市售包装(铝塑)样品，放置长期条件(25±2℃，RH60±5％)及加速条件(40±2℃，RH75±5％)，在不同时间取样检测，考察有关物质的变化情况。

表15.包装形式的具体材质

不同包装形式在不同放置条件下有关物质(％)检测数据见下表16：

表16.不同包装形式在不同放置条件下有关物质(％)检测数据

由以上数据可知，长期条件(25±2℃，RH60±5％)及加速条件(40±2℃，RH75±5％)条件主要增长的杂质为杂质J、杂质A及总杂，对以上不同包装形式长期及加速样品的有关物质绘制散点图，如图5、图6所示。

由图5可知，不同包装样品在长期条件(25±2℃，RH60±5％)6月后，瓶装1(瓶盖自带干燥剂的瓶装)样品杂质J、杂质A及总杂均为最小，远低于限度；瓶装2(普通瓶装)与铝塑略低于裸片，但远高于瓶装1；Speciafoldine叶酸片0月杂质较高，增加较为缓慢，长期6月与铝塑、瓶装2及裸片基本一致。

由图6可知，与长期条件相似，加速6月后裸片杂质J、杂质A与总杂与铝塑包装、瓶装2及Speciafoldine叶酸片基本一致，明显高于瓶装1，且远超出限度，即铝塑、瓶装2等包装方式对叶酸片保护作用不大。瓶装1有关物质在限度范围内，且均明显低于其他包装，因此优选瓶装1的包装方式。

以上数据说明，采用本发明的特定处方和制备工艺能制得分散均匀的叶酸片，结合瓶盖自带干燥剂的口服固体药用聚丙烯瓶包装，在保存和使用过程中稳定性良好，从而使叶酸片在质量稳定性上得到有效提高。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求书为准。