一种光诱导钯催化制备5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法
文献发布时间:2024-04-18 19:58:30
技术领域
本发明具体涉及一种光诱导钯催化制备5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的合成方法,属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
六元杂环结构是众多有价值的天然产物和现代药物的核心分子骨架之一,如何构建具有六元杂环结构的化合物一直以来都是化学工作者们关注的热点研究领域。研究开发构建六元杂环化合物的新方法,无论对药物合成还是药物研发的发展都具有非常重要的实际意义。然而,在合成有机化学中,如何高效和选择性地构建各种类型的环化产物始终是一项具有挑战性的课题。据我们所知,目前endo-trig型的烷基Heck反应仍然非常少见,通过钯自由基过程来构建endo型Heck环化产物的反应仅有两例报道( J. Am. Chem. Soc.2014, 136 , 17926; Org. Lett. 2016, 18, 3774)。这两例反应都需要以反应活性较高的烷基碘化物作为反应底物,并且需要在加热高温条件下进行转化。而在本专利所开发的合成方法中,结合了光催化策略,可以在室温条件下,以反应活性略低的烷基溴化物作为反应底物,实现endo型六元环Heck产物的制备,转化策略更加符合绿色化学理念。
本发明专利所制备的5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶骨架广泛存在于天然产物和现代药物之中。例如,如说明书附图图1所示,通过该专利方法所制备的化合物2b,可以经过简单且成熟的工业化反应路线来合成药物(±)-Preclamol(丙克拉莫)。
发明内容
本发明创新地提出了一种绿色高效制备5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的新方法,在光诱导条件下,使用金属钯催化剂,可以高效地合成一系列六元杂环分子骨架。
如说明书附图图2所示,本发明专利以烷基溴化物1为反应原料,在金属钯和配体作为活性催化剂的条件下,在反应溶剂中进行反应,并且需要使用波长范围455-560 nm的蓝光LED灯照射反应体系,来合成5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物2。
其中,苯基上的取代基R可以是氢、3-甲氧基、4-环己基、4-苯基、4-氰基、4-氟、3-氯、4-甲磺酰基、4-苯氧基,R不仅仅局限于上述基团,且苯基基团也可以是杂芳基基团,例如噻吩基。
本发明中,所述的反应原料1的用量为0.2 mmol。
本发明中,所述的催化剂是四(三苯基膦)钯,用量为原料1的10 mol%,即0.02mmol。
本发明中,所述的配体是1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦,用量为原料1的20 mol%,即0.04 mmol。
本发明中,所述的碱是碳酸铯,用量为原料1的2.0当量,即0.4 mmol。
本发明中,所述的溶剂是无水四氢呋喃,溶剂用量为3毫升。
本发明中,所述的LED蓝光灯的波长范围为455-560 nm,功率为40 W。
本发明中,反应在室温下进行。
本发明中,反应结束时间大约在6-9小时左右。
具体地,本发明合成方法是向10 mL的Schlenk反应管中,加入反应原料1(0.2mmol),催化剂(10 mol%),配体(20 mol%)和碱(2.0当量),抽真空换氮气,加入3 mL溶剂,在室温下搅拌5分钟,然后在LED蓝光灯的照射下搅拌反应6-9小时。TLC检测反应进程,反应完毕后,直接向体系中加入粗硅胶,真空旋去溶剂,柱层析纯化,分离得到目标产物2。
本发明合成产物的优点包括:本发明合成方法所使用的原料非常廉价,由商业化的乙醇胺和苯乙烯衍生物制备而来(具体合成路线见说明书附图图3)。制备过程都是传统的取代反应或人名反应,收率高,并且原料性质非常稳定,不需要特殊保存。本发明所需的反应条件简单,不需要复杂的操作步骤,不需要加热源,成本低、产率高、工艺简单,符合绿色化学理念。
本发明中,所制备的5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物是众多天然产物和现代药物的核心骨架之一,该方法为生物活性分子的修饰,提供了一个广泛适用的合成策略,具有很高的应用价值。
本发明专利,以商品化、价格低廉的简单原料为基础,经成熟的经典合成反应制得各类烷基溴化物作为反应底物,在金属钯催化剂作用下,反应得到一系列5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物。反应操作比较简单,反应条件温和,产率高,适合规模化生产。
附图说明
图1是(±)-Preclamol的合成路线示意图。
图2是制备5-芳基-1,2,3,6-四氢吡啶衍生物的总反应方程式。
图3是反应底物的合成路线示意图。
图4是实施例所得产物2a的分子结构式。
图5是实施例所得产物2b的分子结构式。
图6是实施例所得产物2c的分子结构式。
图7是实施例所得产物2d的分子结构式。
图8是实施例所得产物2e的分子结构式。
图9是实施例所得产物2f的分子结构式。
图10是实施例所得产物2g的分子结构式。
图11是实施例所得产物2h的分子结构式。
图12是实施例所得产物2i的分子结构式。
图13是实施例所得产物2j的分子结构式。
图14是实施例所得产物2k的分子结构式。
图15是实施例所得产物2l的分子结构式。
实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物结构通过核磁共振(
实施例1
5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(2a):
产物2a结构式见说明书附图图4
通用方法:在干燥的10 mL Schlenk反应试管中,将反应底物1(0.2 mmol, 78.9mg)、四(三苯基膦)钯(0.02 mmol, 23.0 mg)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.02 mmol,24.9mg)、碳酸铯(0.4 mmol, 130.3 mg)依次称入反应管,用氮气交换空气3次。并在氮气氛围下加入3 mL无水四氢呋喃 ,然后在室温下搅拌5分钟。随后将反应体系至于40 W的LED蓝光灯(波长455-560 nm)照射下,搅拌6-9小时。TLC检测反应结束后,将反应混合物转移至圆底烧瓶中,加入粗硅胶,减压旋去溶剂,用硅胶柱层析分离得到目标产物2a,无色油状,产率82%。
实施例
5-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2b):
产物2b结构式见说明书附图图5
按照通用方法,可制备2b,产率80%。
实施例
5-(4-环己基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2c):
产物2c结构式见说明书附图图6
按照通用方法,可制备2c,产率45%。
实施例
5-([1,1'-联苯]-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2d):
产物2d结构式见说明书附图图7
按照通用方法,可制备2d,产率64%。
实施例
5-(4-氰基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2e):
产物2e结构式见说明书附图图8
按照通用方法,可制备2e,产率84%。
实施例
5-(3-氯-4-氟苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2f):
产物2f结构式见说明书附图图9
按照通用方法,可制备2f,产率75%。
实施例
5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2g):
产物2g结构式见说明书附图图10
按照通用方法,可制备2g,产率68%。
实施例
5-(4-苯氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2h):
产物2h结构式见说明书附图图11
按照通用方法,可制备2h,产率47%。
实施例
1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(2i):
产物2i结构式见说明书附图图12
按照通用方法,可制备2i,产率82%。
实施例
1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(3-甲氧基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2j):
产物2j结构式见说明书附图图13
按照通用方法,可制备2j,产率83%。
实施例
5-(噻吩-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(2k):
产物2k结构式见说明书附图图14
按照通用方法,可制备2k,产率67%。
实施例
3-甲基-5-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(2l):
产物2l结构式见说明书附图图15
按照通用方法,可制备2l,产率43%。
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