用于医用包装的柔性可热灭菌的非PVC多层薄膜

技术领域

本发明涉及包含脂肪族聚烯烃的可热灭菌的多层薄膜，涉及生产所述薄膜的方法和所述薄膜用于制备医用包装的用途，还涉及含有该多层薄膜的医用包装。该多层薄膜可用热蒸汽灭菌，当用作医用包装时，其特点是吸附药物或医用溶液的可能性较低，具有耐温度的外层，以及层与层之间具有足够的粘附性。

背景技术

多年来，多层薄膜具有广泛的应用范围，例如不仅在食品行业，也在医疗/制药行业，如作为溶液袋、干浓缩物和片剂形式的药物的初级包装材料或二次包装材料(过度包装)。

一些多层薄膜可加工成柔性包装，例如，适用于包装和配发医药溶液的袋子。用聚氯乙烯(PVC)或非PVC材料制成的一次性柔性袋包装的医药溶液，例如用于静脉注射的输液溶液，目前在市场上被视为标准做法。

弹性PVC材料对健康有害，因为含有能重新释放的增塑剂。因此，人们努力用非PVC材料取代PVC材料。

柔性医用袋不仅需要能塌陷，以确保袋子完全排液，而且还需要表现出如透明度的其他性能标准，还能在121℃下进行热蒸汽灭菌，特别是在焊缝区域的动态载荷下具有足够的机械强度，良好的水蒸气屏障，用于标准压力袖带应用的负载能力，例如压力输液，以及从制药的角度来看，包装对袋内内容物的影响要最小。

已发现，具有基于聚烯烃的层状结构的多层薄膜在这些需求方面是有利的。

DE-A 10361851和WO 2020/127227 A1描述了一种用于制备医用袋的可热灭菌的3层多层膜，其外层由用抗冲击改性剂改性的聚丙烯均聚物组成，其中心层由用抗冲击改性剂改性的聚丙烯三元共聚物组成，其内层由聚丙烯三元共聚物和/或用抗冲击改性剂改性的聚丙烯共聚物组成。合适的抗冲击改性剂有苯乙烯嵌段共聚物(如SEB)和乙烯/α-烯烃共聚物。实施例中薄膜的中心层由重量百分比75％的PP三元共聚物、重量百分比为20％的SEBS嵌段共聚物和重量百分比为5％的PE塑性体(乙烯/辛烯共聚物)组成，内层由重量百分比85％或75％的PP三元共聚物、重量百分比15％或20％的SEB嵌段共聚物和重量百分比0％或5％的PE塑性体组成。

DE 20320212 A1描述了一种通过共挤出工艺制备的用于医用袋的可热灭菌的3层多层膜。实施例中薄膜的外层由重量百分比97％的聚丙烯均聚物和重量百分比3％的SEBS嵌段共聚物组成，中心层由重量百分比80％的EXCELLEN(基于聚丙烯和聚乙烯的异相共聚物)和重量百分比20％的SEBS嵌段共聚物组成，内层由重量百分比75％的PP三元共聚物、重量百分比20％的SEBS嵌段共聚物和重量百分比5％的PE塑性体组成。

KR-A 2010-0101332公开了各层之间间具有优异粘附性的多层薄膜，其通过聚丙烯层和聚乙烯层的共挤出制备而成，其中聚丙烯层与聚乙烯(重量百分比为40％-50％)混合或聚乙烯层与聚丙烯(重量百分比为20％-50％)混合。

EP-A 2231775涉及一种用作医用溶液容器的多层薄膜，优选包括由丙烯均聚物组成的外层；由重量百分比30％-70％的基于丙烯的聚合物(如丙烯-乙烯-丁烯三元聚合物)和重量百分比30％-70％的热塑性弹性体(如SEBS)组成的中心层；以及由重量百分比50％-70％的丙烯共聚物、重量百分比5％-20％的聚乙烯(如HDPE)和重量百分比10％-45％的热塑性弹性体(如SEBS)组成的内层。

EP-A 0229475描述了一种用于医用容器的多层薄膜，优选为3层多层薄膜，包括(a)第一(＝内)可热封层，该层由重量百分比优选为40％-70％的丙烯共聚物、重量百分比优选为10％-40％的乙烯-丙烯共聚物或乙烯-1-丁烯共聚物(重量百分比优选为5％-15％的比例)和重量百分比优选为5％-35％的弹性体(例如乙烯共聚物、苯乙烯嵌段共聚物)的混合物组成；(b)第二(中心)层，由(i)聚乙烯(HDPE)(重量百分比50％-90％)和(ii)改性剂的混合物组成；以及(c)第三层(外层)，由(i)聚丙烯和(ii)改性剂的混合物组成。

JP-A 2007/245490描述了一种用于医用袋的可热灭菌多层薄膜，包括高密度(0.89-0.93g/cm

US2012/0034404 A1描述了一种用于医用包装(例如袋)的多层薄膜，其包括：外层，其优选包含丙烯均聚物；中心层，其包含重量百分比10％-60％的丙烯共聚物和重量百分比40％-90％的热塑性弹性体；以及内层，其由重量百分比60％-80％的丙烯共聚物、重量百分比10％-30％的聚乙烯和重量百分比1％-10％的热塑性弹性体组成。所述聚乙烯优选为乙烯与α-烯烃的共聚物，其熔融温度为50℃-120℃(例如：60℃)；优选地，丙烯共聚物为丙烯-乙烯-丁烯三元共聚物。所使用的热塑性弹性体优选为氢化苯乙烯嵌段共聚物。

现有技术的多层薄膜仍然有改进的空间，特别是在层与层之间的粘附性和121℃温度下可热蒸汽灭菌的要求方面。

发明内容

因此，本发明的目标是提供一种医疗用的柔性可热灭菌的多层薄膜，该多层薄膜在层与层之间具有良好的粘附性和良好的冲击强度，另外在朝向药物或医用溶液的表面(内层)吸附药物或医用溶液的可能性较低，并可以通过简单的方法加工成医用容器(例如袋)。

本发明提供了一种可热灭菌的多层薄膜，其包括(由其组成)：

a)第一聚合物层(A)，包含(由其组成)由至少一种，优选一种抗冲击改性剂改性的至少一种，优选一种丙烯均聚物；

b)第二聚合物层(B)，包含(由其组成)：

B1)基于(B)，重量百分比60％-85％的均相组合物(＝“复合材料”)(B1)，其包含：

B11)基于(B1)，重量百分比65％-85％的乙烯均聚物，和

B12)基于(B1)，重量百分比15％-35％，优选重量百分比20％-30％的至少一种乙烯共聚物，该共聚物包含至少一种，优选一种具有4-12个，优选4-8个，特别优选4-6个碳原子的α-烯烃作为共聚单体，优选选自：1-丁烯、1-戊烯、1-己烯和4-甲基-1-戊烯，优选为1-丁烯；

并且，组合物(B1)的熔融温度>125℃，密度为945-960kg/m

B2)基于(B)，重量百分比11％-30％的至少一种丙烯三元聚合物；

B3)基于(B)，重量百分比4％-15％的至少一种聚乙烯弹性体，该弹性体是乙烯与至少一种，优选一种具有4-12个，优选7-12个碳原子的α-烯烃的共聚物；

c)位于第一聚合物层(A)和第二聚合物层(B)之间的中心聚合物层(C)，包含(尤其组成)：

C1)基于(C)，重量百分比61％-80％，优选重量百分比65％-80％的至少一种丙烯三元聚合物；

C2)基于(C)，重量百分比15％-25％的至少一种苯乙烯嵌段共聚物弹性体；

C3)基于(C)，重量百分比4％-14％，优选4％-10％的至少一种聚乙烯弹性体，其为乙烯与至少一种，优选一种含有4-12个碳原子的α-烯烃的共聚物。

在每种情况下，以重量百分比表示的比例加起来等于重量100％。

具体实施方式

在本发明的内容中，(共)聚合物中单体的结构单元应理解为衍生于通过聚合掺入的单体的结构单元。

术语“可热灭菌”是指相应的材料可以在高温下进行灭菌，最好是蒸汽灭菌。灭菌是指清除材料和物品上的活微生物的方法。由此获得的物料和物品的状态称为“无菌”。在对已灌装或未灌装的医用包装进行蒸汽灭菌的情况下，使用热蒸汽进行灭菌，并且通常在高压釜中进行热蒸汽灭菌。这包括在蒸汽中以2巴的压力将医用包装加热至121℃，优选加热20分钟。高压釜内的空气完全被蒸汽取代。

术语“多层薄膜”指的是在多个共挤出聚合物层中的热塑性材料，其连接在一起以流动的网或套筒的形式形成薄膜。

术语“抗冲击改性剂”指的是聚合物材料，如苯乙烯嵌段共聚物弹性体、聚乙烯弹性体和聚丙烯弹性体，它们在熔融状态下混合提高了抗冲击改性剂周围的聚合物的冲击强度。

术语“冲击强度”指的是材料承受动态载荷的性能。塑料的Izod冲击强度可以根据标准DIN EN ISO 180:2013-08在规定的条件下进行测定。

“均相组合物”应理解为在分子水平上混合在一起并共同形成单相的物质(组分)的组合物。

“熔化温度”(软化温度，T

“密度”可根据DIN EN ISO 1183-1(2019-09)-方法B用液体比重瓶进行测定。

第一聚合物层(A)

根据定义，本发明的多层薄膜的第一聚合物层(A)是当将该薄膜加工成包装，优选为袋子时位于包装的外部的聚合物层。因此，当进一步将薄膜加工成包装时，其与焊接工具的表面直接接触，因此优选需要较高的熔化/软化温度，该温度优选高于125℃，特别优选127℃-150℃，非常特别优选130℃-145℃。

第一聚合物层(A)包含至少一种，优选一种聚丙烯均聚物，该聚丙烯均聚物由至少一种，优选一种抗冲击改性剂改性。

优选地，第一聚合物层(A)由至少一种，优选一种聚丙烯均聚物组成，该聚丙烯均聚物由至少一种，优选一种抗冲击改性剂改性。

更优选地，第一聚合物层(A)包含一种聚丙烯均聚物，该聚丙烯均聚物由一种抗冲击改性剂改性。

第一聚合物层(A)包含(或由其组成)至少一种，优选一种聚丙烯均聚物(聚丙烯)，其通常由重量百分比1％-30％，优选重量百分比2％-20％，特别优选重量百分比2％-10％，尤其重量百分比3％-5％的至少一种抗冲击改性剂改性，以提高(低温)冲击强度。

聚丙烯均聚物的制备是已知的。此外，聚丙烯均聚物例如可从美国LyondellBasell Corporation购买到。

优选地，第一聚合物层(A)包含(或由其组成)聚丙烯均聚物，其由至少一种抗冲击改性剂改性，该抗冲击改性剂选自苯乙烯嵌段共聚物，例如苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)、苯乙烯-乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯(SEEPS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)，优选SEBS和SEPS，特别是SEBS；和/或选自乙烯与至少一种含有4-12个，优选4-8个碳原子的α-烯烃的共聚物，例如乙烯-丁烯共聚物和/或乙烯-辛烯共聚物。

特别优选地，第一聚合物层(A)包含(或由其组成)重量百分比90％-98％，特别是重量百分比95％-97％的聚丙烯均聚物和重量百分比2％-10％，特别是重量百分比3％-5％的苯乙烯嵌段共聚物和/或乙烯与至少一种含有4-12个，优选4-8个碳原子的α-烯烃的共聚物。

在一优选实施方式中，第一聚合物层(A)包含(或由其组成)重量百分比95％-97％的聚丙烯均聚物和重量百分比3％-5％的苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物。

第一聚合物层(A)的组分所规定的重量是基于第一聚合物层(A)的总重量。

第二聚合物层(B)

根据定义，第二聚合物层(B)是将本发明的多层薄膜加工成包装，优选为袋子时，位于包装袋内部的聚合物层。所述聚合物层能通过热封紧密密封该包装。薄膜的第二聚合物层(B)需在尽可能低的温度和尽可能短的焊接时间内以安全的方式与自身和适当插入的端口元件热密封，并且可在高于121℃的温度下热灭菌。低焊接温度对于最小化薄膜结构上的结构应力尤为重要。因此，第二聚合物层(B)的熔化/软化温度一般在121℃以上，优选122℃-135℃，特别优选124℃-130℃，但无论如何都低于第一聚合物层(A)的熔化/软化温度。

根据本发明所述多层薄膜的第二聚合物层(B)包含(或由其组成)以下比例(在每种情况下基于(B))的组分B1)、B2)和B3):

B1)重量百分比60％-85％，优选重量百分比65％-80％，特别优选重量百分比72％-78％；

B2)重量百分比11％-30％，优选重量百分比15％-25％，特别优选重量百分比17％-22％；

B3)重量百分比4％-15％，优选重量百分比4％-12％，特别优选重量百分比5％-10％。

组分B1)

组分B1)用于减少第二聚合物层(B)与中心聚合物层(C)之间的分层倾向。

均相组合物(＝“复合材料”)(B1)包含：

B11)基于(B1)，重量百分比65％-85％的乙烯均聚物，和

B12)基于(B1)，重量百分比15％-35％，优选重量百分比20％-30％的至少一种，优选一种乙烯共聚物，该乙烯共聚物包含至少一种，优选一种具有4-12个，优选4-8个，特别优选4-6个碳原子的α-烯烃作为共聚单体，非常优选选自：1-丁烯、1-戊烯、1-己烯和4-甲基-1-戊烯，优选为1-丁烯。

均相组合物(B1)的熔融温度>125℃，优选130℃-135℃，且密度为945-960kg/m

乙烯共聚物B12)除含有4-12个碳原子的α-烯烃外，不含有其他共聚单体。

基于(B12)，烯烃共聚单体的比例一般为重量百分比25％-40％，优选重量百分比30％-37％；基于(B12)，乙烯的比例相应为重量百分比60％-75％，优选重量百分比63％-70％。在每种情况下，重量比例基于通过聚合掺入乙烯共聚物(B12)的单体的结构单元。

优选地，组分B1)为均相组合物，包含：

B11)基于(B1)，质量百分比70％-80％的乙烯均聚物，和

B12)基于(B1)，质量百分比20％-30％的至少一种，优选一种乙烯共聚物，其共聚单体含有至少一种，优选一种α-烯烃，选自：1-丁烯、1-戊烯、1-己烯和4-甲基-1-戊烯，优选为1-丁烯。

特别优选地，组分B1)为均相组合物，包含：

B11)基于(B1)，质量百分比70％-80％的乙烯均聚物，和

B12)基于(B1)，质量百分比20％-30％的乙烯-1-丁烯共聚物，

其中，基于(B12)，1-丁烯的比例占重量百分比25％-40％，优选重量百分比30％-37％。

所使用的乙烯均聚物B11)通常是高密度聚乙烯(HDPE)，优选密度为950-970kg/m

HDPE的制备对本领域技术人员来说是已知的。

此外，HDPE可商业购买到，例如，密度为950-970kg/m

乙烯共聚物B12)通常是由乙烯和α-烯烃共聚物在茂金属催化剂下共聚而成。

合适的茂金属催化剂是具有与过渡金属配位的多个(数目与过渡金属的化合价一致)配体的过渡金属的有机化合物，其中至少有一个配体为环戊二烯基自由基。过渡金属优选选自：Zr、Ti、Hf、V、Nb、Tn和Cr，优选为Zr或Hf，非常特别优选为Zr。

优先考虑具有两个环戊二烯基自由基的Zr或Hf茂金属催化剂。

特别优先考虑茂金属催化剂双(正丁基环戊二烯基)二氯化锆。

将上述茂金属催化剂作为离子配合物制备乙烯共聚物B12)，该离子配合物可由茂金属催化剂与有机改性氧化铝反应得到。所用的氧化铝可以是所有常用的粘土材料；优先考虑水辉石、蒙皂石和蒙脱石。

有机改性氧化铝是由氧化铝与脂肪族盐反应得到。这种脂肪盐的例子有：N,N-二甲基癸胺盐酸盐、N,N-二甲基十二胺盐酸盐、N,N-二甲基十四胺盐酸盐、N,N-二甲基十六胺盐酸盐、N,N-二甲基十八胺盐酸盐、N,N-二甲基二十二胺盐酸盐、N,N-二甲基二十二胺氢氟酸盐、N,N-二甲基二十二胺氢溴酸盐和N,N-二甲基二十二胺氢碘酸盐；优选为N,N-二甲基二十二胺盐酸盐。

优选地，还可以通过使用有机铝化合物，优选三异丁基铝作为助催化剂来制备乙烯共聚物B12)。

乙烯共聚物B12)可在有茂金属催化剂的情况下制备，例如通过浆料法、溶液法或在气相中制备。

例如，JP-A2019/111805和JP-A2019/167430描述了用这种茂金属催化剂制备乙烯α-烯烃共聚物的方法。

乙烯共聚物B12)是一种高密度的乙烯共聚物。优选地，乙烯共聚物B12的密度为945-960kg/m

组分B2)

组分B2)为至少一种，优选一种丙烯三元共聚物。

术语“三元共聚物”系指由三种不同单体制成的共聚物。

术语“丙烯三元共聚物”是指在聚合过程中由其他两个共聚单体修饰的聚丙烯分子链。优选的其他共聚单体是乙烯和/或至少一种C

在每种情况下，基于(B2)，乙烯的比例优选为重量百分比1％-4％，至少一种C

特别优选由丙烯、乙烯和丁烯的结构单元组成的丙烯三元共聚物(B2)。

丙烯三元共聚物的制备是已知的。此外，合适的丙烯三元聚合物可购买到，例如从奥地利的Borealis获得。

组分B3)

组分B3)是至少一种、优选一种聚乙烯弹性体，其是乙烯与至少一种、优选一种具有4-12个、优选7-12个、特别优选8个碳原子的α-烯烃的共聚物。

乙烯/α-烯烃共聚物B3)的密度优选为600-950kg/m

基于(B3)，通过聚合掺入的α-烯烃的结构单元占比超过重量百分比8％，优选超过重量百分比10％，特别是重量百分比20％-30％。

优选地，组分B3)为乙烯-1-辛烯共聚物。

合适的聚乙烯弹性体可购买到，例如可从美国陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)购买到。

优选地，根据本发明的第二聚合物层(B)包含(或由其组成)均相组合物(组分B1)，其由B11)重量百分比70％-80％的高密度聚乙烯和B12)重量百分比20％-30％的乙烯-1-丁烯共聚物组成；丙烯三元共聚物(组分B2)，其由丙烯、乙烯和丁烯(组分B2)的结构单元组成；以及乙烯-1-辛烯共聚物(组分B3)。

特别优选地，根据本发明的第二聚合物层(B)包含(或由其组成)：重量百分比65％-80％，优选重量百分比72％-78％的均相组合物(组分B1)，其由B11)重量百分比70％-80％的高密度聚乙烯和B12)重量百分比20％-30％的乙烯-1-丁烯共聚物组成；重量百分比15％-25％，优选重量百分比17％-22％的由丙烯、乙烯和丁烯(组分B2)的结构单元组成的三元共聚物(组分B2)；以及重量百分比4％-12％，优选重量百分比5％-10％的乙烯-1-辛烯共聚物(组分B3)。

第二聚合物层(B)的组分B1)、B2)、B3)所规定的重量均基于第二聚合物层(B)的总重量。

中心聚合物层(C)

中心聚合物层(C)占所述多层薄膜的质量比例最大(至少占重量百分比50％)，优选重量百分比60％-95％，特别优选重量百分比70％-90％，非常特别优选占整个多层薄膜重量的75％-85％，用于提高整体结构的冲击强度。

根据本发明的多层薄膜的中心聚合物层(C)包含(或由其组成)以下比例(在每种情况下均基于(C))的组分C1)、C2)和C3)：

C1)重量百分比61％-80％，优选重量百分比65％-75％；

C2)重量百分比15％-25％，优选重量百分比17％-22％；

C3)重量百分比5％-19％，优选重量百分比8％-17％。

组分C1)

组分C1)为至少一种，优选一种丙烯三元共聚物。丙烯三元共聚物C1)定义为与组分B2)一样，因此可参考组分B2)的相关论述。

组分C2)

组分C2)为至少一种，优选一种苯乙烯嵌段共聚物(SBC)弹性体。

术语“苯乙烯嵌段共聚物弹性体”是指基于苯乙烯嵌段共聚物的合成热塑性弹性体，用于聚丙烯的抗冲击改性。

所述至少一种苯乙烯嵌段共聚物(SBC)弹性体C2)优选选自：苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)、苯乙烯-乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEEPS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)和苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)，特别优选SEBS和SEPS，尤其是SEBS。

合适的苯乙烯嵌段共聚物(SBC)弹性体C2)可商业购买到，例如从日本的AsahiKasei购买到。

也可以用一种或多种热塑性烯烃弹性体(TPE-O)部分取代苯乙烯嵌段共聚物(SBC)弹性体(TPE-O的占比不超过重量百分比45％，优选重量百分比20％-30％)。

优选地，组分C2)为苯乙烯嵌段共聚物(SBC)弹性体，其不包含任何比例的热塑性烯烃弹性体。

组分C3)

组分C3)为至少一种，优选一种聚乙烯弹性体，是乙烯与含有4-12个，优选4-8个碳原子的α-烯烃的共聚物。

乙烯/α-烯烃共聚物C3)的密度优选为440-860kg/m

基于(C3)，通过聚合掺入的α-烯烃的结构单元占比超过重量百分比8％，优选超过质量百分比10％，特别是重量百分比20％-30％。

优选地，组分C3)为乙烯-1-丁烯共聚物、乙烯-1-己烯共聚物或乙烯-1-辛烯共聚物，特别优选为乙烯-1-辛烯共聚物。

合适的聚乙烯弹性体可商业购买到，例如可从美国陶氏化学公司(Dow ChemicalCompany)购买到。

优选地，根据本发明的中心聚合物层(C)包含(或由其组成)：由丙烯、乙烯和丁烯结构单元组成的丙烯三元共聚物(组分C1)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)(组分C2)和乙烯-辛烯共聚物(组分C3))。

特别优选地，根据本发明的中心聚合物层(C)含有(或由其组成)：重量百分比65％-80％，优选重量72％-78％的由丙烯、乙烯和丁烯结构单元组成的丙烯三元共聚物(组分C1)；重量百分比17％-22％，优选重量百分比19％-21％的苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(组分C2))；和重量百分比4％-10％，优选重量百分比5％-8％的乙烯-辛烯共聚物(组分C3))。

功能层(D)

根据本发明的可热灭菌的多层薄膜可进一步包括作为外层的附加功能层D)，该外层与第一聚合物层(A)在(A)的外侧相邻，即与具有聚合物层(C)的一侧相对的(A)的另一侧。

功能层(D)优选地使可热灭菌的多层薄膜及由其制成的医用袋或由其制成的膜套等包装具有气密性和/或防水性。

功能层D)包含(优选地由其组成)至少一种，优选一种选自以下成分的材料：乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯醇、聚酰胺、液晶聚合物(LCP)、芳香聚酯、优选对苯二甲酸聚酯，特别优选聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、氧化硅(SiO

优选地，功能层(D)由PET/SiO

功能层(D)的层厚优选为5-25μm，特别是10-20μm。

由PET/SiO

根据本发明，SiO

多层薄膜

优选地，根据本发明的可热灭菌的多层薄膜由聚合物层(A)、(B)和(C)组成。

在每一聚合物层(A)、(B)和(C)中，所述多层薄膜可包含适合于所述多层薄膜的预期用途的常规用量的常规添加剂和/或加工助剂。

首选的添加剂是抗氧化剂和热稳定剂(磷酸和酚类稳定剂，如

优选地，根据本发明的聚合物层(A)、(B)和(C)组成的可热灭菌的多层薄膜，包含至少一种抗氧化剂、热稳定剂和/或酸清除剂，基于整个多层薄膜，其总量优选<3000ppm。

优选地，聚合物层(A)、(B)和(C)在不使用增粘剂的情况下相互粘附，即由聚合物层(A)、(B)和(C)组成的本发明的多层薄膜优选地不含有增粘剂。此外，优选地，至少第二聚合物层(B)不含有其他添加剂和/或加工助剂(例如，改性剂或增塑剂，如矿物油)，非常特别优选地，除上述添加剂之外，聚合物层(A)、(B)和(C)不含有其他添加剂和/或加工助剂。因此，在灭菌和储存过程中，作为包装材料的本发明的多层薄膜对药物或医用溶液没有或几乎没有影响。

在由聚合物层(A)、(B)、(C)和功能层(D)组成的本发明的多层薄膜的情况下，多层薄膜除上述优选添加剂外，一般还含有增粘剂或压敏胶粘剂。

第一聚合物层(A)的层厚一般为本发明的多层薄膜总膜厚的重量百分比5％-15％，优选重量百分比7％-13％，特别优选重量百分比7.5％-10％。

第二聚合物层(B)的层厚一般为本发明的多层膜的总膜厚的重量百分比5％-15％，优选重量百分比7％-13％，特别优选重量百分比7.5％-10％。

中心聚合物层(C)占本发明多层薄膜的最大比例(优选至少占总膜厚的重量百分比70％)，用于提高整体结构的冲击强度。

如果存在功能层(D)，可选功能层(D)的层厚优选为本发明的多层薄膜的总膜厚的重量百分比2.5％-12.5％，特别优选重量百分比5％-10％。

本发明的多层薄膜的总膜厚优选为50-500μm，特别优选为100 -400μm，非常特别优选为150-300μm。

根据本发明的由聚合物层(A)、(B)和(C)组成的多层薄膜的总膜厚优选为50-500μm，特别优选为100-400μm，非常特别优选为150-300μm。

特别优选地，根据本发明的由聚合物层(A)、(B)和(C)组成的多层薄膜，其特点是，所述多层薄膜的总膜厚为50-500μm，特别优选100-400μm，并且在每种情况下基于多层薄膜的总膜厚，第一聚合物层(A)的层厚为重量百分比5％-15％，优选重量百分比7％-13％；第二聚合物层(B)的层厚为重量百分比5％-15％，优选重量百分比7％-13％；和中心聚合物层(C)的层厚为重量百分比70％-85％，优选重量百分比74％-80％；且每种情况下(A)、(B)、(C)的比例之和等于100％。

制备多层薄膜的方法

本发明还提供了一种制备本发明所述多层薄膜的方法，将第一聚合物层(A)、中心聚合物层(C)和第二聚合物层(B)共挤出。

共挤出包括在聚合物层(A)、(B)和(C)的塑料熔融体离开挤出机的异形模具之前将它们聚集在一起，以形成本发明的多层薄膜。

在多数情况下，挤出过程是一个两阶段的过程。在第一步中，用于单个聚合物层的材料在挤出机中混合和压实，优选平行双螺杆挤出机(复合机)、加热/冷却混合器或压片机。然后将聚合物层(A)、(B)和(C)的塑料熔融体在另一台挤出机中聚集在一起，该挤出机直接耦合或在空间和时间上分离，然后离开异形模具形成本发明的多层薄膜。

优选地，根据本发明的方法获得的多层薄膜用水进行冲击冷却。

共挤出可产生本发明的多层薄膜，其形式为平面膜(平面膜法，例如使用槽模时)或膜套(吹膜法，例如用(优选无菌过滤的)空气充满膜套的内部)，在膜套的情况下，外部由第一聚合物层(A)组成，内部由第二聚合物层(B)组成。

在进一步的方法步骤中，可选的功能层(D)例如可通过热层压或优选通过层压应用于本发明的方法所获得的多层薄膜。

根据用于制备本发明的层压式多层薄膜套筒的具体实施方式，本发明的方法包括以下步骤:

(a’)通过共挤出第一聚合物层(A)、中心聚合物层(C)和第二聚合物层(B)制备由本发明的多层薄膜制成的膜套，其中膜套内部充满空气，优选经过无菌过滤的空气；

(b’)可选地，对方法步骤(a’)中所制得的膜套进行冷却；

(c’)在膜套的至少一侧(第一聚合物层(A))用压敏胶粘剂层涂覆所述可选冷却的膜套；

(d’)可选地，对涂覆有压敏胶粘剂层的膜套进行干燥；

(e’)对涂覆有压敏胶粘剂层的膜套的至少一侧(第一聚合物层(A))与功能层(D)，特别是SiO

(f’)可选地，对层压膜套进行干燥和固化。

根据本发明方法的上述实施方式，膜套的两个平行的内侧(＝第二聚合物层(B))在膜套的熔融挤出或共挤出后优选直接粘附在彼此的顶部，因此可以在膜套的内部闭合时涂覆膜套的外表面(第一聚合物层(A))。封闭的内部，其在随后使用所得到的膜套时被充气，因此基本上是无颗粒的。

优选地，在根据本发明方法的上述实施方式中，膜套的内部充满无菌过滤的空气，从而使层压式多层膜套保持低颗粒含量且特别高度适合于医疗用途。

特别优选地，在洁净室中实施本发明的上述方法来制备低颗粒的层压式多层膜套。

在根据本发明方法的上述实施方式中，优选使用允许在室温下约2周，优选1周后完全固化的增粘剂。在加热室中，也可以在高温下更快地实现固化，优选30℃或更高，在多数情况下为40℃-60℃。

合适的增粘剂(压敏粘胶剂、粘胶剂或层压粘胶剂)有例如异氰酸酯、聚氨酯、聚(丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸酯)、纯丙烯酸酯共聚物、乙烯基酯/丙烯酸酯共聚物或无机-有机杂化聚合物。

首选的增粘剂是双组分体系，可以是溶剂型或无溶剂型，也可以是硅烷型或无硅烷型，并且可以选择性地与其他“催化剂”一起使用，以加速固化。

合适的溶剂型双组分体系例如是聚氨酯胶粘剂，包括可商业购买的体系，如

-陶氏Dow的ADCOTE

-陶氏Dow的ADCOTE 811A+ADCOTE 811B共反应物；

-陶氏Dow的ADCOTE E735A-75+ADCOTE

-MORCHEM的PS241AE+CS-97共反应物；

-汉高Henkel的Loctite Liofol LA2798+汉高Henkel的Loctite Liofol LA7371；

-汉高Henkel的Loctite HY 4070 2K混合粘胶剂。

上述系统可以选择性地与“催化剂”一起使用，包括那些如陶氏Dow的催化剂9L10(聚异氰酸酯)，陶氏Dow的催化剂9L200和陶氏Dow的催化剂F Adcote 40-3E，可商业购买到。

合适的无溶剂双组分系统是例如聚氨酯粘胶剂，包括可商业购买的系统，如

-陶氏Dow的MOR-FREE

-陶氏Dow的MOR-FREE

-陶氏Dow的MOR-FREE

另外，使用的增粘剂也可以是单组分体系，可以是溶剂型或无溶剂型，也可以是硅烷型或无硅烷型，并且可以选择性地与其他“催化剂”一起使用，以加速固化。

合适的无溶剂单组分系统是例如陶氏Dow的MOR-FREE

特别优选地，选择的粘胶剂应符合药典限制的要求，例如关于迁移特性，且优选不含有机溶剂。

根据加工过程或所需的涂层，粘胶剂层可涂覆在由共挤出工艺制备的膜套的一侧或两侧。这可以通过例如喷涂或刮涂等方式来实现。同样适用的是使用相关胶粘剂的水溶液。

在涂上所述粘胶剂层之后，所得到的薄膜套筒可选择地干燥。例如，如果使用水涂抹胶粘剂，则可以通过水的蒸发来进行干燥。

压敏胶粘剂层的层厚优选为3-10μm。

本发明还提供了本发明的多层薄膜在制备医用包装，优选医用袋中的用途。

本发明还提供了将本发明的医用包装用作至少一种药物的容器的用途。

根据本发明的医用包装特别适合用作至少一种药物的容器，聚丙烯外层和中心层(聚合物层(a)和(C))与聚乙烯内层(聚合物层(B))的组合意味着可保证对所有常用袋密封机器都具有良好的加工性，同时内层的聚乙烯吸附活性医药成分的可能性极低。

在优选实施方式中，根据本发明的包装被细分为多个腔室，从而允许将其同时用作多种药物的容器。这是需要的，例如，对于那些必须一起给药，但长时间内组合不稳定的药物组合；或者对于以溶液或悬浮液形式给药，但在溶液或悬浮液中长时间不稳定的固体药物。最终剂型的成分可以通过单独的腔室单独储存，并在给药前不久通过打开分隔处而相互混合。

一种制备本发明的医用包装，优选袋子的方法，包括以下步骤：

a)提供至少一层根据本发明的可热灭菌的多层薄膜；

b)可选地，提供一个或多个端口元件和/或柔性管；

c)从至少一层可热灭菌的多层薄膜形成医用包装，优选袋子，使得第二聚合物层(B)形成医用包装，优选袋子的内表面，而第一聚合物层(A)形成医用包装，优选袋子的外表面；

d)可选地，使端口元件和/或柔性管位于医用包装，优选袋子的轮廓处的内表面之间；

e)使所述内表面彼此接触，并使所述内表面与可选地位于所述医用包装，优选袋子的轮廓处的内表面之间的端口元件和/或柔性管接触；

f)将内表面彼此热封，并将所述内表面与可选地位于所述医用包装，优选袋子的轮廓处的内表面之间的端口元件和/或柔性管热封。

在步骤a)中，本发明的多层薄膜优选以平面膜或管状膜的形式提供。根据所提供的薄膜的形式，该方法的其余部分可以在具体细节上有所不同。所获得的低颗粒膜套可以通过其他方法步骤与功能层(D)，例如SiO

根据本发明的医用包装的用途，优选袋子，在提供了本发明的多层薄膜之后，可以在方法的步骤b)中可选地提供例如端口元件和/或柔性管的附加元件。提供这些元件是有用的，例如，如果根据本发明的医用包装，优选袋子用作医疗装置的固定组件或连接到医疗装置上。省略步骤b)可能是有用的，例如，如果医用包装，优选袋子仅用于储存药物并且损坏以取出药物，例如通过撕开或用套管刺穿。

在步骤c)中，所提供的本发明的多层薄膜被制成医用包装，优选袋子的形式。如果在步骤a)中提供了管状膜，则医用包装，优选袋子的成形可以例如仅包括将管状膜切割到所需长度，因为第二聚合物层(B)已经形成管状膜的内表面，第一聚合物层(A)已形成管状膜的外表面。如果在步骤a)中提供了平面薄膜，医用包装，优选袋子可由步骤c)中的一片多层薄膜形成，例如通过将所述薄膜片切割成镜像对称的形状并沿着镜像轴向下折叠，使该薄膜的边缘一致地彼此重叠，而第二聚合物层(B)位于内部。或者，本发明的医用包装，优选袋子可以由两片平面薄膜形成，例如通过将两片平面薄膜彼此镜像对称地切割并将它们一致地彼此叠置，将第二聚合物层(B)置于内部。矩形形状特别适合切割，因为材料损失最小，加工最简单。然而，其他形状也是可能的，例如，可以生产医用包装，优选袋子，具有吸引儿童的美学形状，并分散他们对实际给药的注意力。

根据步骤b)中是否提供诸如端口元件和/或柔性管之类的附加元件，在步骤d)中使所述元件位于成形的医用包装，优选袋子的轮廓处的内表面之间。在管状薄膜的情况下，这意味着将附加元件插入管状薄膜的开口中。此处，所述元件只位于医用包装，优选袋子的两个相对的侧面。在平面薄膜的情况下，附加元件的插入是指在步骤c)中一致地叠置在一片或多片平面薄膜的边缘之间。此处，所述元件可位于沿边缘的任何点，最优选地是置于两个相对的边缘上。

在步骤e)中，所述成形的医用包装，优选袋子的内表面彼此接触，并与可选地位于所述袋子的轮廓处的内表面之间的附加元件接触，以便在所述内表面可以通过在步骤f)中提供的热量和可选地机械压力而密封在一起。对于热密封，所述温度优选在第二聚合物层(B)的熔化/软化点之上，但低于第一聚合物层(A)的熔化/软化点。这使得有可能确保第二聚合物层(B)在医用包装，优选袋子的轮廓处熔化，从而永久地和流体紧密地闭合，而第一聚合物层(A)保持其形状，从而维持医用包装，优选袋子的稳定性。

使用根据本发明的多层薄膜作为医用溶液的主要包装材料的一个重要标准是防止液体流失的屏障作用。这种液体的流失将导致溶液中活性成分的浓度发生变化，其液体流失不得超过特定值。储存过程中液体的流失决定了产品的保存期。选择本发明的多层薄膜的配方，使其具有良好的水汽阻隔性和良好的冲击强度。

根据本发明的多层薄膜的特点是，可热灭菌的，耐冲击的和柔性的(不含增塑剂)，甚至可以通过连续热焊接方法与端口元件进行可靠地热密封，并且不需要增粘剂，层与层之间就具有良好的粘附性，对医用溶液或药物没有或至少几乎没有影响。

根据本发明的具有附加功能层(D)的多层薄膜，特别是SiO

下面将基于实施例更具体地阐述本发明，实施方式因此不受限制。

实施例1

第一聚合物层(A)：

-重量百分比97％的来自美国Lyondell Basell Corp.的

-重量百分比3％的来自日本Asahi Kasei的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

第二聚合物层(B)：

B1)重量百分比75％的来自日本Tosoh Corp.的Tosoh FY-13//由乙烯均聚物(重量百分比70％-80％)和乙烯-1-丁烯共聚物(重量百分比20％-30％)组成的组合物/密度：950kg/m

B2)重量百分比20％的来自奥地利Borealis的

B3)重量百分比5％的来自USA陶氏化学公司(Dow Chemical Company)的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

中心聚合物层(C)：

-重量百分比70％的来自奥地利Borealis的

-重量百分比20％的来自日本Asahi Kasei的

-重量百分比10％的来自美国陶氏化学公司的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

将第一聚合物层(A)、中心聚合物层(C)和第二聚合物层(B)的颗粒状化合物的熔融体在吹膜生产线上共挤出，用常规工艺参数的聚丙烯进行水冷却，得到膜套形式的多层薄膜套筒，薄膜套筒内部充满无菌过滤的空气。

该薄膜的总厚度为200μm，其中第一聚合物层(A)和第二聚合物层(B)的厚度均为15μm，中心聚合物层(C)的厚度为170μm。

制得的薄膜可以用热蒸汽灭菌，并且可以用调整到125℃温度的焊接工具进行永久热封。

实施例2

根据实施例1制得的膜套在两侧再提供由SiO

首先将双组分粘胶剂(陶氏Dow的ADCOTE 811A+ADCOTE 811B共反应物和陶氏催化剂9L10，可从陶氏化学公司获得)涂覆在平铺的膜套两侧，然后将涂有粘胶剂的膜套与功能层在两侧层压。

制得的薄膜可以用热蒸汽灭菌，并且可以用调整到125℃温度的焊接工具进行永久热密封。

实施例3(比较例，根据DE10361851A1的实施例1))

第一聚合物层(A)：

-重量百分比97％的来自美国Lyondell Basell Corp.的

-重量百分比3％的来自日本Asahi Kasei的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

第二聚合物层(B)：

-重量百分比85％的来自奥地利Borealis的

-重量百分比15％的来自日本Asahi Kasei的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

中心聚合物层(C)：

-重量百分比75％的来自奥地利Borealis的

-重量百分比20％的来自日本Asahi Kasei的

-重量百分比5％的来自美国陶氏化学公司的

所述配方在单独的复合步骤中以熔体状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

在吹膜生产线上共挤出，用常规工艺参数的聚丙烯进行水冷却，得到膜套形式的多层薄膜。

该薄膜的总厚度为200μm，其中第一聚合物层(A)和第二聚合物层(B)的厚度均为15μm，中心聚合物层(C)的厚度为170μm。所制得的薄膜可以用热蒸汽灭菌，并且可以用调整到125℃温度的焊接工具进行永久热封。

实施例4(比较例，不是根据本发明)

第一聚合物层(A)：

-重量百分比97％的来自美国Lyondell Basell Corp.的

-重量百分比3％的来自日本Asahi Kasei的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

第二聚合物层(B)：

-重量百分比75％的来自奥地利Borealis的

-重量百分比20％的来自奥地利Borealis的

-重量百分比5％的来自美国陶氏化学公司的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

中心聚合物层(C):

-重量百分比70％的来自奥地利Borealis的

-重量百分比20％的来自日本Asahi Kasei的

-重量百分比10％的来自美国陶氏化学公司的

所述配方在单独的复合步骤中以熔融状态混合，并制成颗粒以供进一步使用。

将聚合物层(A)、(B)和(C)的颗粒化合物在吹膜生产线上共挤出，并用常规工艺参数的聚丙烯进行水冷却，得到膜套形式的多层薄膜。

该薄膜的总厚度为200μm，其中第一聚合物层(A)和第二聚合物层(B)的厚度均为15μm，中心聚合物层(C)的厚度为170μm。

实施例1-4中薄膜的焊接强度测试

1.(a)用薄膜密封装置(来自Kopp的IST Med)将两层相互重叠的薄膜(每层20x15cm)制成热密封样品；焊接区域(薄膜边缘)约15mm。

焊接参数：压力2-3巴，时间1-2秒，间隙：320μm。

(b)随后穿孔出15x80mm宽的包含热封边的测试条(＝未灭菌样品)。

2.在121℃(WEBECO型号A 35高压灭菌器，2巴,20分钟)下对已获得的部分包含热封边的测试条进行热蒸汽灭菌(＝已热蒸汽灭菌的样品)。通过预先打开测试条的非热封区域，并在中间放置纸张来防止薄膜粘合。

3.通过拉力试验机(来自Zwick的Zwick iLine 500N)夹紧冷却的包含热封边缘的测试条，并以400mm/min的速度拉测试条来测定焊接强度。

焊接评估的结果以N/15mm进行报告。

多层薄膜的焊接强度应大于25N/15mm，优选大于30N/15mm。如果多层薄膜的焊接强度为10-20N/15mm，则说明具有可剥离焊缝。

图1示出实施例1-4中未灭菌样品的焊接曲线。其中，x轴表示焊接温度[℃]；y轴表示抗拉强度[N/15mm]。

图2示出实施例1-4中经热蒸汽灭菌样品的焊接曲线。其中，x轴表示焊接温度[℃]；y轴表示抗拉强度[N/15mm]。

在图中，各实施例由不同结构的线条表示。

结果：

(a)未灭菌样品

实施例1、3和4中薄膜的焊接曲线(见图1)在约130℃下的焊接强度>30N/15mm；实施例2中具有PET/SiO

(b)经热蒸汽灭菌样品

实施例1、2和3中薄膜的焊接曲线(见图2)与未灭菌样品的焊接曲线相似，即在约130℃或135℃具有焊接强度>30N/15mm；实施例4的薄膜(第二聚合物层基于LDPE)在热蒸汽灭菌后未显示出所需的焊接强度。很明显，焊缝处已分离或“剥离”，或分层。如果将实施例4的薄膜用作医用袋，则在高压灭菌器灭菌过程中或从中取出时，这些袋会打开。

LDPE或HDPE等PE材料与聚丙烯不相容，即在具有PP的中间层的多层薄膜的情况下，内层很容易与中间层分离。另外，LDPE原料的熔化温度在110℃-115℃之间，即原料在热蒸汽灭菌过程中熔化，从而使焊缝变弱。

由于第二聚合物层(内层)B)的特定组合，其为聚乙烯的组合物B1)、PP三元共聚物B2)和聚乙烯弹性体B3)(作为增粘剂)的组合，根据实施例1和2的本发明的多层膜显示出内层B)不能轻易地与中心层C分离的优点；此外，所使用的复合材料B1)在热蒸汽灭菌过程中不会熔化，因此保持足够高的焊接强度。

与实施例3中现有技术的多层膜(由抗冲击改性的丙烯三元聚合物组成的内层B)相比，根据本发明的实施例1和2的多层膜由于其内层B使用聚乙烯的组合物B1)，即使不添加冲击改进剂，也具有非常好的冲击强度，并且它们具有相当可观的焊接强度和热蒸汽灭菌适用性。此外，根据本发明的多层薄膜与根据实施例3的多层薄膜相比，还具有活性成分对含有PE内层的粘附性不强的优点，即所谓的“恢复值”更高。