测定生理液中循环酮体的上升水平

技术领域

本文描述的技术涉及用于借助于皮肤穿戴式分析物选择性传感器经由对用户的生理液中循环酮体水平的测量来向所述用户生成可操作的警报的设备和方法。

背景技术

酮体是脂肪酸的过量消耗过程中由肝脏产生的水溶性分子，是糖异生作用——由非碳水化合物源产生葡萄糖(身体的主要能量来源)——过程中能量代谢的正常副产物。在健康个体中，循环酮水平通常低，但在低的食物摄入(禁食)、低的碳水化合物消耗、饥饿、长时间的剧烈运动或高的酒精摄入期间，酮体的水平可随着肝脏糖原的库存被耗尽而上升；这通常被称为酮症并且是相对无害的，新的研究线索潜在地表明了通过饮食和运动实现生酮生活方式的益处。然而，在患有1型糖尿病的个体中，常由于胰岛素的缺乏而导致的酮水平升高会招致脂肪酸合成，从而引起循环酮体水平的急剧上升；这种代谢途径可能导致称为糖尿病酮症酸中毒(DKA)的潜在威胁生命的状况。新诊断出的糖尿病患者中常存在DKA并且DKA是导致死亡的首要原因。在先前诊断为1型糖尿病的患者中，或由于胰岛素剂量的无意遗漏、或由于胰岛素泵组被堵塞或由于自动胰岛素递送系统延长了胰岛素暂停的时间，也可能因急性胰岛素不足而产生DKA。伴发病也可能是产生DKA的一个促成因素。一直要到病情加重，DKA的症状的外在表现才会完全明显；在此阶段，为了避免DKA的并发症，住院治疗成为必要，DKA的并发症常常包括过度脱水、心动过速、血压过低、脑水肿和昏迷。DKA是患1型糖尿病的儿童中住院、发病和死亡的首要原因。

现有技术的解决方案涉及分别通过比色或电化学检测对尿液或毛细血管血中的酮体进行时间离散或情景测量。比色技术虽然是非侵入性的，但在很大程度上是定性的并需要将试纸与色表进行比对来确定样本(通常是尿液)中存在的酮体的相对范围。另一方面，电化学技术则要多一些侵入性，需要手指毛细血管血样，但在与手持式仪表搭配使用时是定量的。通过具有嵌入式分析物选择性气体传感器或燃料电池的手持式仪器，已实现了对酮体(通常是高挥发性的丙酮)进行呼气分析的新方法。这些系统操作简单并可提供呼出气中酮水平的定量读数，然而，它们易于出现各种来源的错误，包括饮食摄入和口腔卫生引起的干扰。从更广泛的意义上讲，当前的酮测定方法需要用户分离样本的行动并且是在单个时间点的纯情景测量。相应地，由于使用这些平台进行连续、准连续或在线监测是不可行的，故这样的系统无法生成警报。换句话说，现有技术需要用户意识到他们有酮症酸中毒的风险并用可用的方法来主动进行测量。在许多情况下，这种方法是不切实际的并且无法为用户提供足够及时的测量结果以消除对就医、急诊就诊或入院的需要。被动和自动的酮感测方法是优选的，尤其是在与DKA相关的症状变得不明显时。

现有技术的产品包括：用于尿酮测定的比色试纸(图3)：用于尿液分析的

一个现有技术专利为Gerber等人的美国专利9958409“Systems And Methods ForMultiple Analyte Analysis”，其公开了用于多种分析物分析的系统和方法。在一个实施方案中，方法包括测定样本中第一和第二分析物的浓度。第一和第二分析物可以是例如葡萄糖和羟基丁酸酯。以这种形式，响应于测得羟基丁酸酯的浓度高于预定的值，提供与所测量的羟基丁酸酯的浓度有关的指示。在这种形式的另一个方面，不管所测量的葡萄糖浓度的值如何，都自动提供代表所测量的葡萄糖浓度的定量指示。在另一个实施方案中，一种系统包括配置为与测试元件相互作用以评估样本中的第一和第二分析物的仪表。其他实施方案、形式、目的、特征、优点、方面和益处从说明书和附图显而易见。

另一个现有技术专利参考文献为Deturk的美国专利公开2015071994“Device ForDetermining Fat Expenditure From Levels Of Ketone Bodies That Have PassedThrough The Skin And Methods For Determining The Same”，其公开了一种感测设备，该感测设备具有第一和第二开口、有着第一表面和第二表面的第一半透膜和有着第三和第四表面的第二半透膜、酮体传感器及空隙。第一开口并置于第一表面，而第二开口并置于第三表面。第一与第二开口之间的空间为空隙并且其中酮体传感器位于空隙内。气体可通过第一开口渗透并进入空隙中以接触传感器并通过第二开口离开空隙。

另一个现有技术专利参考文献为Crouther等人的美国专利公开2015475094“Methods for Analyte Monitoring Management And Analyte Measurement DataManagement,and Articles of Manufacture Related Thereto”，其大体上公开了分析物监测管理的方法及与之相关的制造物品。所述方法包括接收分析物测量数据和分析该分析物测量数据以取得健康相关的参数。基于所述分析确定创建或修改治疗程序的建议，并提供在允许用户创建或修改治疗程序的用户界面内。此外，大体上提供了用于管理分析物测量数据的方法及与之相关的制造物品。所述方法包括接收代表在一个时间段内收集的数据的分析物测量数据，和分析该分析物测量数据以取得该时间段内的分析物情景。可确定基于阈值的情景和/或基于变化率的情景。

另一个现有技术专利参考文献为Ahmad的美国专利公开2015136629“KetoneMeasurement System and Related Method with Accuracy and Reporting EnhancementFeatures”，其公开了一种便携式酮测量设备，该设备测量用户的呼吸样本或其他体液样本中的酮水平，并将酮测量结果传送给在用户的智能手机或其他移动设备上运行的应用程序。该应用程序可与远程服务器通信并向远程服务器报告测量结果。系统的一个或多个部件(例如，便携式酮测量设备、移动应用程序和/或服务器)可在适当的时候调整酮测量结果以补偿因例如用户的年龄、用户的医疗状况、错过用药事件或睡眠中断事件所引起的酮变化。在一些场景下，应用程序可暂不显示来自用户的酮测量结果直至从服务器接收到授权。

另一个现有技术专利参考文献为PCT公开WO2018164886“Systems,Devices,andMethods for Wellness and Nutrition Monitoring and Management using AnalyteData”，其公开了使用来自体内分析物传感器的分析数据监测和管理个人的健康和营养的系统、设备和方法。通常，提供传感器控制设备以穿戴在身体上。传感器控制设备可包括：用于测量体液中的分析物水平的体内分析物传感器；用于测量受检者的身体活动水平的加速度计；以及用于将数据无线传输到读取器设备的通信电路。此外，其中公开了各种图形用户界面的实施方案，这些图形用户界面用于在读取器设备上显示分析物指标，比较各种食物和/或膳食的分析物响应，基于分析物指标和身体活动水平测量结果修改每日营养推荐以及其中描述的其他特征。另外，其中公开的实施方案可用于监测各种类型的分析物。

发明内容

本文描述的技术涉及用于借助于皮肤穿戴式分析物选择性传感器经由对用户的生理液中循环酮体水平的测量来向所述用户生成可操作的警报的设备和方法。

本发明的一个方面为一种身体穿戴式传感器，其配置为测量穿戴者的生理液中循环的酮化合物的水平，并且如果所述循环酮化合物的水平超过了预定义的水平或变化率则能够向所述穿戴者生成警报。

本发明的另一个方面为一种身体穿戴式传感器，其配置为测量穿戴者的生理液中循环的酮化合物的水平，并且能够向所述穿戴者显示所述生理液中循环的所述酮化合物的连续或准连续读数。

本发明的又一个方面为一种向身体穿戴式传感器的穿戴者生成警报的方法，所述警报指示升高的酮化合物的代谢状态。

本发明的又一个方面为一种测定生理液中循环酮体的上升水平的方法。所述方法包括测量身体穿戴式传感器设备的穿戴者的生理液中循环的酮化合物的浓度，该设备包括电化学传感器、光学传感器、电传感器、伏安传感器、电流传感器、电位传感器、阻抗传感器、电阻传感器、电容传感器、超声传感器、射频传感器和微波传感器中之一。所述方法还包括将测量结果存储在身体穿戴式设备的存储器中。所述方法还包括确定浓度水平是否超过了预定义的水平、阈值或与先前测量结果相比的变化率。所述方法还包括如果浓度水平超过了预定义的水平、阈值或与先前测量结果相比的变化率则生成警报。

传感器优选包括电化学传感器、光学传感器、电传感器、伏安传感器、电流传感器、电位传感器、阻抗传感器、电阻传感器、电容传感器、超声传感器、射频传感器和微波传感器中的至少之一。

本发明的又一个方面包括向传感器中引入生物识别元件(如酶)以将酮化合物的存在转化为可物理量化的信号。

附图说明

图1为示例性的身体穿戴式传感器的图示，该传感器配置为测量穿戴者的生理液中循环的酮化合物的水平；配置为从所述身体穿戴式传感器接收无线读数的穿戴者智能手机向所述穿戴者显示警报。

图2为脂肪酸合成代谢途径的示意图，描绘了三种酮体产物——丙酮、乙酰乙酸酯和D-β-羟基丁酸酯。

图3为借助于一次性比色试纸检测尿液中的酮体的现有技术的图示。

图4为借助于一次性电化学试纸定量手指毛细血管血样中的酮体的现有技术的图示。

图5为借助于手持式肺活量计定量呼出气中的酮体的现有技术的图示。

图6为框图，示意了在皮肤穿透式电化学传感器的功能化中涉及的、以便于对生理液中各种分析物进行化学或生物化学定量的主要构成部分。

图7为过程流程图，示意了在基于生理液中循环的一种或多种酮化合物的读数来向身体穿戴式传感器的穿戴者生成警报中涉及的主要构成部分。

图8示意了包含在原型可穿戴设备外壳中、设计为与基于微针的生物传感器设备直接连接的电子电路。

图9示意了包含在原型可穿戴设备外壳中、设计为与基于微针的生物传感器设备直接连接的电子电路的另一视图。

图10示意了包含在密封壳体中、经由位于壳体的可见表面上的镀金压力连接器来访问所提供的微针设备的电子电路。

图11示意了皮肤穿透式中空微针阵列，其包含多个垂直幅度为大约1000μm的突起，微针阵列的每个元件被功能化以赋予选择性生物感测能力。

图12A示意了中空的未功能化微针阵列。

图12B示意了具有选择性感测能力的中空“填充”功能化微针阵列。

图13示意了完整的微针生物感测系统的分解视图呈现，示意了所有的功能部件，包括微针生物传感器和印刷电路板，印刷电路板含将生物化学信号转换为数字数据所需要的电子电路，数字数据可经由嵌入的无线收发器无线传输到外部设备。

图13A为图13的微针生物传感器部件单独的放大视图。

图14示意了可穿戴微针生物感测系统的另一个视图，该系统包含电子骨架(突起)和粘合剂贴片，其中微针位于粘合剂贴片的后表面上(未示出)。

图15示意了基于微针的生物感测系统的容纳电子部件的构成部分和含微针阵列的皮肤穿戴式粘合剂贴片的后表面视图。

图16示意了详细的框图/过程流程图，示意了基于微针的生物感测系统和配套的电子系统的主要功能部件。

图17为独立的稳压器集成电路的电路图。

图18为多部件稳压器的电路图。

图19为差分放大器的框图。

图20为本发明的信号流程图。

图21为集成的模拟前端和传感器接口的电路图。

图22为镜像差分放大器和滤波的电路图。

图23为固定镜像仪器放大器的电路图。

图24为数字电位计-可调镜像仪器放大器的电路图。

图25为大规格手持式分析仪的图示。

图26为小规格手持式分析仪的图示。

图27为样本算法的框图。

图28为小规格手持式分析仪的图示。

具体实施方式

在健康的个体中，循环酮水平通常远低于0.5毫摩尔(“mM”)。略微升高的酮水平(即在0.5至1mM之间)通常是酮症的征兆，酮症常由于禁食或低碳水化合物饮食而导致，因为肝脏会清除其脂肪储备以获取能量。健康的个体极少有酮症酸中毒(>1mM，从而由于高度升高的酮体水平而引起血液的酸化)的风险。缺乏原本使得葡萄糖进入细胞来为它们提供能量的胰岛素会导致身体从肝脏中的游离脂肪酸清除能量，这造成酮体的过量生成和随后的血液酸化，从而扰乱酸/碱的动态平衡。糖尿病酮症酸中毒(DKA)是一种威胁生命的代谢性糖尿病并发症，死亡率为2-10％。DKA通常表现为长时间的高血糖症和总体不良的血糖管理，包括胰岛素施用不足、碳水化合物摄入不足和对施用的胰岛素的反应。糖尿病酮症酸中毒的风险会因伴发病而增加。例如，胃肠炎是胰岛素依赖型糖尿病患者中常见的DKA前兆，其原因有很多，包括一些患者错误地认为如果他们生病了并无法进食则他们应减少或消除其胰岛素摄入。临床实践中广泛认为的是，增加的血酮水平的早期检测可通过使患者能够在家中采取许多措施来帮助避免DKA，这些措施例如增加胰岛素递送、增加水化及预防罹患急性病和对急诊医疗和/或住院的需要的其他措施。

当前的解决方案提供了一种身体穿戴式传感器设备和方法来以自动和连续的方式选择性地定量穿戴者的生理液中的酮体分析物。如果酮体超过预定义的阈值或变化率，则会生成警报以便可及时地采取行动，从而避免可能危及生命的酮症酸中毒的发生。

酮症酸中毒，最通常是未诊断的1型糖尿病(T1D)或先前诊断的T1D中胰岛素不足的结果，是一种医疗急症，需要迅速干预才能避免危及生命的后遗症。糖尿病酮症酸中毒(DKA)的体征的物理表现在急性期可能很难识别并通常只有在已达到危险的循环酮体水平时才会突然出现。确实，患T1D的个体接受的训练是仅在当症状的表现变得很明显时才用可用的情景方法测试酮体；在这样的场景下，要避免住院通常为时已晚。在大多数情况下，纠正动作不容易自行实施，故常常需要去医院急诊室就诊。明显的是，在急性期早期识别DKA的潜在发作(及随后的迅速纠正动作)可减少对住院或前往当地紧急护理/急诊室就诊的需要。一类有前景的药物(钠-葡萄糖降低转运体-2(SGLT2)抑制剂)提供了巨大的潜力，其可通过促使肾脏经尿液排出循环糖来降低血糖，从而帮助患有T1D的个体达到正常的血糖水平(血糖正常，70-180mg/dL血浆葡萄糖)。虽然这对于患有T1D的患者似乎是有益的，但已观察到，在不存在持续的高血糖症时，这些药物会增加血糖正常的糖尿病酮症酸中毒(DKA)的风险。在这些情况下，服用这些药物的个体可能不会意识到危险地升高的循环酮水平，因为他们的血糖似乎得到了很好的控制。经由血液、尿液或呼吸采样进行评估的当前酮分析方法无法对这些生理区室中的循环酮体进行连续和被动的评估。相反，用户必须采取积极的措施通过对生理液或蒸气主动采样来测试酮。在这种情况下，酮的检测是零星的(而不是连续的)并且仅在用户采取行动后才会呈现警报提示。在这样的场景下，在睡眠或活动期间采样是不可行的，而且由于DKA的症状常常延迟，故用户在急性期(即，在循环酮体升高后不久)识别出其酮水平的漂移也是不太可能的。此外，通过变化率、导数值或趋势分析生成的警报需要实现存储功能，由此该测定必须可知悉至少一个过去的值。在许多情况下，过去的值可能不容易获得，因为先前的检测可能发生在数天、数周或数月之前并因此超出了一个人的回忆范围。本公开能够提供一种如果循环酮水平超过预定义的阈值或变化率就以自动和连续的方式向身体穿戴式传感器的穿戴者发出警报的设备和方法。通过对生理液中循环酮体的连续在线定量，身体穿戴式传感器可识别出酮水平中潜在危险的漂移，从而潜在地提醒穿戴者采取可迅速将酮水平控制住并避免DKA的行动；这样的干预很可能改善结局并降低DKA的发病率和死亡率。预期这种新的创新性且临床上有用的能力将有助于改善糖尿病领域的当前护理标准，从而减轻患者、医疗保健服务提供者和报销机构的负担。

本文公开的设备通过自动生成与绝对酮水平的升高超过阈值或酮水平的增加超过指定变化率有关的警报而解决了上述挑战。这涉及在穿戴者的身体上应用分析物选择性传感器，该传感器能够对生理液区室(即，血液、血清、血浆、间质液、真皮间质液、细胞外液、细胞内液、脑脊髓液)采样以监测一种或多种循环酮体(乙酰乙酸酯、丙酮、D-β-羟基丁酸酯)的存在。该传感器以皮下、经皮、透真皮、真皮内或皮肤表面上的方式采集样本并采用电或光刺激来促进电、光子或化学变化的发生；随后测量电压、电流、电荷、电阻或阻抗性质以推断生理液区室中循环的单种酮体或多种酮体的浓度。身体穿戴式传感器中包含的可编程存储器元件含有预编程的阈值，这里是指单种酮体或多种酮体的绝对值。此外，所述元件还保留过去的读数以便提供对斜率、变化率、导数或趋势确定的比较评估。如果由所述身体穿戴式传感器测量的值超过预定义的值或阈值，则向穿戴者(和任选地他们的支持网络——家庭、医疗保健服务提供者、朋友等)发出警报。所述警报可呈多种形式——在穿戴者的智能手机、智能手表、可穿戴设备、平板电脑、眼镜、耳塞上或直接在穿戴者的身体穿戴式设备上的视觉通知、听觉通知、触觉通知和文本通知。可利用趋势/模式分析来预测未来的酮漂移并同样可采用机器学习来识别将使身体穿戴式设备的穿戴者置于DKA风险的场景。所述酮警报生成能力还可与另一种感测方式例如连续葡萄糖监测器搭配使用。如果单种酮体(乙酰乙酸酯、丙酮、D-β-羟基丁酸酯)或多种酮体的绝对水平或变化率超过了预定义的阈值，则所公开的方法将便于向身体穿戴式传感器设备的穿戴者呈现警报。方法包括对穿戴者的生理液区室(即，血液、血清、血浆、间质液、真皮间质液、细胞外液、细胞内液、脑脊髓液)中所述一种或多种酮体的检测。所述方法可涉及借助于皮下、经皮、透真皮、真皮内或皮肤表面的身体穿戴式传感器的检测，该传感器配置为采用电或光刺激来促进电、光子或化学变化的发生；随后测量电压、电流、电荷、电阻或阻抗性质以推断生理液区室中循环的单种酮体或多种酮体的浓度。所述身体穿戴式传感器中包含的可编程存储器元件含有预编程的阈值，这里是指单种酮体或多种酮体的绝对值。此外，所述元件还保留过去的读数以便提供对斜率、变化率、导数或趋势确定的比较评估。如果由所述身体穿戴式传感器测量的值超过预定义的值或阈值，则发出警报。

关于向身体穿戴式传感器的穿戴者提供警报，可在本发明的实施中采用市售产品。这样的市售产品包括但不限于智能手机(如Apple iPhone、Samsung Galaxy手机)、智能手表(如Apple Watch、Fitbit等)、可穿戴设备(如Fitbit Blaze、Garmin Forerunner)、平板电脑(如Apple iPad、Samsung Galaxy Tab)、眼镜(如Google Glass、Oculus Rift)、耳塞(如Apple Earpods、Bose SoundSport Free)、笔记本电脑(如Apple MacBook、Dell XPS)、计算机(如Apple iMac、Lenovo ThinkCentre)或身体穿戴式设备(如iRhythm Zio)。

图1为在穿戴者250的手臂256上的示例性身体穿戴式传感器50的图示，并配置为测量穿戴者的生理液中循环的酮化合物的水平；配置为从身体穿戴式传感器50接收无线读数的穿戴者智能手机1208向穿戴者250显示警报。身体穿戴式传感器50优选为皮下、经皮、透真皮、真皮内或皮肤表面传感器，其中施加电或光刺激来促进氧化还原反应，并且其中测量电压、电流、电荷、电阻或阻抗性质来推断传感器所位于的生理液区室中存在的特定酮体(乙酰乙酸酯、丙酮、D-β-羟基丁酸酯)的浓度。身体穿戴式传感器50优选配置为包含嵌入式存储器以将过去的测量结果存档。身体穿戴式传感器50优选配置为包含无线广播、发射器或收发器以将测量结果转发到搭配使用的具有无线功能的设备。

图2为脂肪酸合成代谢途径的示意图，描绘了三种酮体产物——丙酮、乙酰乙酸酯和D-β-羟基丁酸酯。图3为借助于一次性比色试纸301检测尿液中的酮体的现有技术300的图示。图4为借助于一次性电化学试纸401定量手指毛细血管血样中的酮体的现有技术400的图示。图5为借助于手持式肺活量计501和502定量呼出气中的酮体的现有技术的图示。

图6为框图，示意了在皮肤穿透式电化学传感器的功能化中涉及以便于生理液中各种分析物的化学或生物化学定量的主要构成部分。在框601处，身体穿戴式传感器确定酮化合物是否超过预定义的水平、阈值或与先前测量结果相比的变化率。在框602处，身体穿戴式传感器向身体穿戴式传感器的穿戴者生成警报，指示已超过预定义的酮值、阈值或变化率。

如图7中所示，测定生理液中循环酮体的上升水平的方法包括：在框701处，身体穿戴式传感器测量或读取穿戴者的生理液中循环的酮化合物的水平或浓度，并然后将测量结果或读数存储在身体穿戴式传感器的存储器中。所述传感器将穿戴者的生理液中的循环酮化合物的浓度转换为定量或定性值。可将先前的浓度存储在存储器元件中以确定变化率、导数值或斜率。

在框702处，身体穿戴式传感器确定酮化合物是否超过预定义的水平、阈值或与先前测量结果相比的变化率。在所述测量结果或读数与从框705输入的预定义水平、阈值或与先前测量结果相比的变化率之间进行比较评估。

在框703处，如果框702处的动作为真，则身体穿戴式传感器向所述身体穿戴式传感器的穿戴者生成警报，指示已超过预定义的酮值、阈值或变化率。如果比较评估得出“真”，则向所述身体穿戴式传感器设备的穿戴者生成指示酮水平升高或酮变化率增加的状态的警报。

在框704处，如果框702处的动作为假，则在下一测量或读取周期之前身体穿戴式传感器会等候所定义或可变的量的时间(基于绝对酮水平或所述酮水平的变化率)。身体穿戴式传感器设备将永久工作以识别，并且随后在如果所述穿戴者的生理液中循环的酮化合物超过预定义的水平、阈值或与先前测量结果相比的变化率时向穿戴者报警。

一个输入为在穿戴者的生理液中循环的酮化合物。酮化合物可包括丙酮、丙酮、乙酰乙酸和β-羟基丁酸中的至少之一。生理液可包括血液、血清、血浆、间质液、真皮间质液、细胞外液、细胞内液和脑脊髓液。

预定义的阈值、水平、变化率、导数值、斜率值或趋势。其中循环酮化合物的当前测量结果可比对其来评估的定量参考值。如果当前测量的值超过此参考值，则将生成警报。

一个输出为警报。警报优选包括视觉通知、听觉通知、触觉通知和文本通知中的至少之一。警报优选指示已超过预定义的阈值、水平、变化率、导数值或斜率值中的至少之一。警报优选借助但不限于智能手机、智能手表、可穿戴设备、平板电脑、眼镜、耳塞、膝上型计算机、计算机或身体穿戴式设备呈现给穿戴者。警报优选被发出以引发动作或仅纯粹出于信息的目的。除穿戴者外，警报还可借助于通信网络或互联网连接传送到个人或一组个人。

基于微针的生物传感器优选以物理换能器/电极实施，以便于对占据表皮和真皮层的可行生理介质(间质液、血液)的相关生物化学分析物进行透真皮分析。电化学模拟前端执行多种电分析技术如伏安法、安培法、电位法、电导法、库仑法、阻抗法和极谱法中的一种(或多种)以便于控制和读出在基于微针的生物传感器处发生的电化学反应。任选地，在电化学模拟前端的输出处生成的电信号被引导至放大电路以将信号强度增加到线路水平。在这之后，任选地将输出引导至低通或带通滤波器以提取感兴趣的信号并除去不希望的噪声。作为附加的任选步骤，信号随后经历模拟-数字转换以将模拟信号转换为数字比特流。最后，信号被路由到无线发射器或收发器(蓝牙、WiFi、RFID/NFC、Zigbee、Ant+)来将信号(对应于生物化学分析物的水平)传输到移动或可穿戴设备以进行进一步的信息处理、解读、显示、存档和趋势分析。

图8示意了包含在可穿戴设备外壳20中、设计为与基于微针的生物传感器设备直接连接的电子电路。该设备的电子电路包括无线收发器(优选低功耗蓝牙)、具有集成模拟-数字转换器21的微控制器和高放大电路22。图9示意了包含在原型可穿戴设备外壳20中、设计为与基于微针的生物传感器设备直接连接的电子电路的另一视图。该电子电路包括高灵敏度电化学模拟前端23和滤波电路24。

图10示意了包含在可穿戴设备外壳20中、经由位于可穿戴设备外壳20的可见表面上的镀金压力连接器27来访问所提供的微针设备的电子电路。还示出了连接端口25。

图11示意了皮肤穿透式中空微针阵列30，其包含多个垂直幅度为大约1000μm的突起，微针阵列的每个元件被功能化以赋予选择性生物感测能力。图12A示意了中空的未功能化微针阵列30a。图12B示意了具有选择性感测能力的中空“填充”功能化微针阵列30b。

图13和13A示意了完整的微针生物感测系统120的分解视图呈现，示意了功能部件，包括壳体构件125、微针生物传感器130和印刷电路板127，印刷电路板含有将生物化学信号转换为数字数据所需要的电子电路，数字数据经由嵌入的无线收发器无线传输到外部设备。

图14示意了可穿戴微针生物感测系统120的顶部透视图，该系统包含电子骨架(突起)和粘合剂贴片。微针位于粘合剂贴片的后表面上(未示出)。

图15示意了基于微针的生物感测系统120的容纳电子部件的构成部分130和含有微针阵列的皮肤穿戴式粘合剂贴片127的后表面视图。

图16示意了详细的框图/过程流程图1200，示意了基于微针的生物感测系统和配套的电子系统的主要功能部件。在框1201处，利用微针阵列来从占据基于微针的生物感测系统的用户的表皮和真皮层的可行生理介质(间质液、血液)获得透真皮生物化学分析物。在框1202处，电化学模拟前端执行多种电分析技术如伏安法、安培法、电位法、电导法、阻抗法和极谱法中的一种(或多种)以便于控制和读出在基于微针的生物感测系统处发生的电化学反应。在框1203处，在电化学模拟前端的输出处生成的电信号被引导至放大电路以将信号强度增加到线路水平。在框1204处，来自放大电路的输出被引导至低通或带通滤波器以提取感兴趣的信号并除去任何不希望的噪声。在框1205处，信号随后在ADC处经历模拟-数字转换以将模拟信号转换为数字比特流。在框1206处，信号被路由到无线发射器或收发器(蓝牙、WiFi、RFID/NFC、Zigbee、Ant+)1207来将信号(对应于生物化学分析物的水平)传输到移动通信设备1208以进行进一步的信息处理、解读、显示、存档和趋势分析。

电化学模拟前端优选包括：Texas Instruments LMP91000传感器AFE系统，针对低功率化学感测应用的可配置AFE稳压器；针对低功率化学感测应用的Texas InstrumentsLMP91200可配置AFE，或在具有Cortex-M3和连接性的芯片上的Analog DevicesADuCM35016-位精度低功率计。无线收发器优选为BLUEGIGA BLE-1 13A蓝牙智能模块或具有USB的Texas Instruments CC2540 SimpleLink蓝牙智能无线MCU。伴随的移动设备优选为基于ANDROID M或iOS1M的智能手机、Samsung GALAXY GEAR或APPLE WATCH

微针阵列电化学生物传感器将来自间质液的生物化学信号转换为有用的电信号。

电化学模拟前端优选执行以下中的至少一项或多项：向微针阵列施加固定电位或时变电位以引发电化学反应，从而产生电流；向微针阵列施加固定电流或时变电流以引发电化学反应，从而产生电位；测量由电化学反应或离子梯度产生的时变开路电位；测量微针换能器处由电化学或生物亲和力反应产生的频变阻抗；和测量微针换能器处由电化学或生物亲和力反应产生的比电阻或电导。

电化学模拟前端优选动态配置以实现上面列举的实施方案中的任何一个。同样，优选将输入阵列化以依次或并行地操作而扩展系统的感测能力。

无线收发器使用多种标准化无线传输协议(蓝牙、WiFi、NFC、RFID、Zigbee、Ant+)中的任何一种将由电化学模拟前端生成的电信号无线转发到移动或可穿戴设备。任选地，在由无线收发器转发之前，可对由模拟前端生成的电信号进行放大、滤波和/或进行模拟-数字转换和进一步的信号处理。

移动或可穿戴设备以易于理解的格式向用户显示传感器读数，并执行必要的任何其他信号处理。

一种用于转换在基于微针阵列的电化学生物传感器处生成的电信号的方法优选包括以下步骤。施加电探针信号以引起电化学反应或测量生物传感器表面电性质的变化。生物化学信号向电信号的转换使用电化学技术如安培法、伏安法、电位法、阻抗法、库仑法或电导法来将生物化学信号转换为电信号，其幅度或相位是所感测化学信号的浓度的函数。来自基于微针阵列的电化学生物传感器的生物化学信号优选包括在间质液、血液或其他生理介质中发现的酮化合物、代谢物、电解质、激素、维生素、矿物质、神经递质和其他分析物。浓度或水平(相对或绝对)在伴随的移动设备(电话、平板电脑)或可穿戴设备(智能手表、健身手环)上显示给用户。

一种用于转换在基于微针阵列的电化学生物传感器处生成的电信号的方法。该方法包括将皮肤穿透式微针阵列与电化学模拟前端搭配使用以在微针阵列处施加促进电化学反应或测量生物传感器表面处电性质的变化所需的合适的电位或电流探针。皮肤穿透式微针阵列包含多个垂直幅度在20与2000μm之间的突起。所述多个突起中的全部或一些被功能化以赋予选择性电化学生物感测能力。该方法还包括测量响应于电探针生成的基于电压、电流、频率、相位或电导率的电信号。该方法还包括处理由电化学模拟前端测量的电信号。该方法还包括在处理操作之后将所转换的电信号路由到无线收发器。该方法还包括使用标准化的无线传输格式将电信号传播到外部具有无线功能的读出设备。

处理包括对由电化学模拟前端生成的信号进行放大、滤波和模拟-数字转换中的至少之一。

电位或电流探针优选具有稳态或时变性质。

一个实施方案为一种用于转换在基于微针阵列的电化学生物传感器处生成的电信号的系统。该系统包括微针阵列电化学生物传感器、电化学模拟前端、无线收发器和可穿戴或移动设备。微针阵列电化学生物传感器将来自用户的间质液的生物化学信号转换为多个电信号。无线收发器使用标准化的无线传输协议将由电化学模拟前端生成的多个电信号中的每一个无线转发到移动或可穿戴设备。

电化学模拟前端优选向微针阵列施加固定电流或时变电流以引发电化学反应，从而产生电位。

或者，电化学模拟前端向微针阵列施加固定电位或时变电位以引发电化学反应，从而产生电流。

电化学模拟前端优选测量由电化学反应或离子梯度产生的时变开路电位。

或者，电化学模拟前端测量微针换能器处由电化学或生物亲和力反应产生的频变阻抗。

或者，电化学模拟前端测量微针换能器处由电化学或生物亲和力反应产生的比电阻或电导。

移动或可穿戴设备优选以易于理解的格式向用户显示传感器读数。

微针阵列电化学生物传感器优选包含多个垂直幅度在20与2000μm之间的突起。所述多个突起中的全部或一些被功能化以赋予选择性电化学生物感测能力。

标准化的无线传输格式优选为蓝牙、WiFi、NFC、RFID、Zigbee、Ant+或4G LTE中之一。

外部具有无线功能的读出设备优选为智能手表、健身追踪器、智能电话、移动电话、平板计算机或笔记本计算机。

本发明可与由高精度积分器和一对高输入阻抗和高(可调)增益差分放大器级联的高精度和高输入阻抗模拟前端(独立的IC或由一系列高输入阻抗运算放大器构造)一起使用，以构造灵敏度低于1nA(100pA至700uA有效范围)的可扩展线性输出稳压器系统。该范围可经由外部增益控制来调节。利用高分辨率模拟-数字转换器来获得提高至毫微微安或微微微安级的信号分辨率。

高输入阻抗模拟前端与可调高精度积分器和一对镜像差分放大器或任何此类差分放大器搭配使用；镜像放大器和减法算法的使用允许减少噪声并消除由于悬浮或漂移接地问题和外部信号进入而引起的波动；组合系统允许在不使用外接屏蔽元件(如法拉第笼)的情况下检测极低的电流；时间平均硬件滤波和采样算法也通过消除干扰信号谐波而帮助稳定读数。还可利用高分辨率模拟-数字转换器来获得提高至毫微微安或微微微安级的信号分辨率，从而实现接近单分子的灵敏度。

如图17中所示，可调偏置模拟前端/稳压器29由高输入阻抗运算放大器和数字-模拟转换器组成，或者由独立的模拟前端(“AFE”)或模拟接口集成电路块组成。

可调低噪声跨阻抗放大器(“TIA”)将电流转换为比例电压信号，其可通过手动部件选择来调节或以电子方式控制，并配置为经由旁路电容器的实施实现线性增益(TIA)或积分(积分器)。

镜像(反向输入)高输入阻抗和高(可调)增益差分放大器可通过物理电阻器(一系列部件——多路复用器、继电器和其他信号路径——或物理可调电位器)或以电子方式控制的电阻器(数字电位器)来调节，并配置为基本差分放大器或任何此类差分放大器，包括仪器放大器。根据AFE和TIA组合的电压极性，一个放大器将代表信号，第二个将代表任何存在的接地干扰或偏置。

信号滤波将消除差分放大器之后由于电磁干扰(“EMI”)引起的信号纹波，并以有源或无源低通、高通、带通或其任何组合来实现。

利用高分辨率模拟-数字转换器来将经滤波的模拟信号转换为精确量化的值并用于获得提高至毫微微安或微微微安级的信号分辨率。

采样算法涉及时间平均采样外加偏移。使用对置的差分放大器来减去由EMI引起的任何接地偏移，从而消除对外部屏蔽笼或真实接地连接的要求。

图18为具有电化学电池31的多部件稳压器330的电路图。

稳压器操作的方法步骤为如下：

模拟前端/稳压器操作。稳压器/AFE单元由构造为以下配置的两个(图17)或三个(图18)精密仪器运算放大器(A1/OA1、OA2和TIA/OA3)组成：控制放大器A1/OA1放大在可变(可编程)偏置与地(增益为A)之间测得的差分电压(图9中的V

模拟前端和施加的参比/工作偏置。在图17和18中示出的系统中，参比电压(V

图19中示出了差分放大器级35。差分放大器配置为接收外加参比电压(内部IC图中的RE或C1)和来自跨阻抗放大器的输出(具有或不具有缓冲级)。输入在两个放大器之间并置，即参比输入连接到一个放大器的正端子(用于负的外加电压/电流)和另一个放大器的负端子(用于正的外加电压/电流)上。VOUT连接到相反的放大器输入。未使用的放大器(与外加电流/电压的极性相反)会将其输入驱动为零；然而，如果系统内存在，则其仍将具有接地偏置。可通过制造或实时地配置差分放大器的增益以适应由AFE读取的电压/电流的量。

滤波步骤。由差分放大器对生成的输出随后经过滤波电路以除去外来噪声。由于多种原因，包括接地偏置、RF干扰、主电源振荡、输入阻抗失配(与3电极传感器)或其他原因，可能出现信号的振荡或随机波动。

模拟-数字转换器步骤。经滤波的信号最后入射到位于外部集成电路(“IC”)中或共同位于微控制器或其他IC内的模拟-数字转换器(“ADC”)，并转换为代表性的数字信号。可实现提高的采样分辨率以获得额外的灵敏度并使定量误差最小化。

收集算法步骤。为了进一步降低噪声，由微控制器/微处理器收集并计算在数秒的一段时间内(在由ADC数字化后)正负偏置线的时间平均值。有源偏置放大器(外加电压/电流)将减去无源偏置放大器的值(接地偏移)以除去设备中存在的任何偏置。由于此过程，不需要屏蔽笼即可达到微微安级的灵敏度。无源偏置放大器、时间平均数据收集和滤波方案将随时向微控制器/处理器中提供稳定且可扩展的输出。

电化学电池或传感器的输入——分析物——通过受控电位技术(安培法、伏安法等)测量。感测系统的输出由测得的电压和计算的电流值(流过电化学电池或传感器的工作电极和对电极的电流的测定)组成，对应于样本中分析物的浓度。

图20示意了用于检测流过电化学电池的电流的信号流程图。来自电化学电池26的电流信号被发送到可调偏置模拟前端41。信号被发送到跨阻抗放大器42。信号从可调偏置模拟前端41和跨阻抗放大器42两者发送到镜像差分放大器44。由镜像差分放大器44生成的输出随后经过滤波电路46和47以除去外来噪声。由于多种原因，包括接地偏置、RF干扰、主电源振荡、输入阻抗失配(与3电极传感器)或其他原因，信号中可能存在振荡或随机波动。在收集算法48处，为了进一步降低噪声，由微控制器/微处理器收集并计算在合适的一段时间如数秒内(在由ADC数字化后)正负偏置线的时间平均值。有源偏置放大器(外加电压/电流)将减去无源偏置放大器的值(接地偏移)以除去设备中存在的任何偏置。由于此过程，不需要屏蔽笼即可达到微微安级的灵敏度。无源偏置放大器、时间平均数据收集和滤波方案将随时向微控制器/处理器/ADC中提供稳定且可扩展的输出。

图21为集成模拟前端550和传感器接口的详细电路图。这是可自制造商获得的集成AFE的电路图，其与中央微控制器/微处理器单元通信(SCL和SDA线)并经由CE(对电极)、WE(工作电极)和RE(参比电极)线控制电化学传感器。跨阻抗放大器(TIA)的可配置电路部件跨接9和10并形成如图像中所配置的积分器。

图22为镜像差分放大器44’和滤波的详细电路图。这里，示出了利用单独的运算放大器部件(左侧)以及在输出上利用低通滤波器(右侧)的一组镜像差分放大器。AMORP和AMORN为正和负差分信号，而AMOUTN和AMOUTP为经滤波的差分信号。输出增益由连接到放大器的无源电阻器控制。

图23为固定的镜像仪器放大器44a和44b的详细电路图。这里，示出了使用一对集成仪器放大器的一组镜像差分放大器。输出增益由连接到RG端子的单个电阻器控制。

图24为数字电位计-可调镜像仪器放大器44c的详细电路图。这类似于图23，但采用的是可编程/数字可选择的增益电阻器集成电路(IC3)而不是无源部件。

图25为大规格手持式分析仪220的图示。图26为小规格手持式分析仪220a的图示。图28为小规格手持式分析仪220b的图示。

采样和测量算法被设计为最小化未使用电路硬件补偿或以其他方式消除的噪声源。如图27的框图60中所示，每个“样本”都涉及读取正和负差分输出并从一个中减去另一个。可收集多个样本并经由统计学运算进行分析以得出测量结果。最简单的形式是从一组单独的样本计算平均值和方差/标准偏差。必须以使得来自其他电源的噪声的可能性最小化的方式选择采样周期。

噪声的主要来源是：悬浮接地和接地漂移；主电源；和高频干扰。

悬浮接地和接地漂移通过各种方式补偿。悬浮接地(DC噪声)由存在的成对的差分放大器补偿。接地漂移通过对多个样本取平均来补偿。如果测量正偏置/电流，则负输出将等于悬浮接地。从正输出减去负输出将除去由接地漂移引起的噪声。在测量负偏置/电流时，可执行相反的操作。应对每个样本进行减法步骤而不是使用多个读数的平均值。

主电源也以各种方式补偿。当连接到AC电源线时或接近于其他AC线供电装置而引起的归因于主电源的噪声通过选择算法采样周期来补偿。绝不应在与线路电力循环的周期(对于60Hz和50Hz电源系统，周期分别为16或20ms)相同或为其任何倍数(对于2倍，即32至40ms，等等)的延迟下采样。如果采样延迟小于线路电力循环(16-20ms)，则必须由多个样本捕获至少一个循环(50-60Hz)。为了适当的统计分析，必须收集足够的样本以建立对标准偏差的适当估计和减轻电源线谐波。例如，对于类型1(假阳性)和类型2(假阴性)误差的95％置信区间，必须测量至少13个样本。这是应用特异性的，但建议最少10个样本。最大样本数取决于应用(由于外部因素如就身体穿戴式传感器而言的移动而导致突然变化的可能性)。

由于无线传输和其他高频信号引起的高频干扰、噪声通过硬件滤波、特别是低通滤波来完全消除。

设备的一个实施方案为酶电化学传感器，其中酶如D-β-羟基丁酸酯脱氢酶和辅助因子如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸被固定在传感器表面上，在酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯的存在下，将导致化学计量当量量的辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸降低其氧化态。辅助因子的这种还原形式(经还原的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)随后通过偏置电位、电流、DC信号、AC信号、波形、光或声信号的施加而转化为氧化形式。在定量之后，评估该信号的幅度、相位或其他物理量以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

设备的又一个实施方案为非酶电化学传感器，其中在传感器或电极表面上具有催化剂如金属或金属氧化物，在酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯的存在下，将导致该化合物转化为可在传感器或电极表面处直接氧化或还原的电活性产物。通过在所述传感器/电极处施加偏置电位、电流、DC信号、AC信号、波形、光或声信号，评估该信号的幅度、相位或其他物理量以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

设备的又一个实施方案为非酶电化学传感器，其中在传感器或电极表面上具有催化剂如金属或金属氧化物，在酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯的存在下，将导致该化合物直接氧化或还原。通过在所述传感器/电极处施加偏置电位、电流、DC信号、AC信号、波形、光或声信号，评估该信号的幅度、相位或其他物理量以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

设备的又一个实施方案为酶生物燃料电池，其中阳极和阴极中的至少之一含有固定在其上的酶如D-β-羟基丁酸酯脱氢酶和辅助因子如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或氧化还原介体。在酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯的存在下，将导致化学计量当量量的辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或介体改变(降低或升高)其氧化态。结合在一组成对电极(阳极或阴极)处的氧化或还原反应，在所述阳极和阴极之间将由于所述阳极处的所述氧化反应和所述阴极处的所述还原反应而产生电压(电动势)。继而该电动势将导致电流流动，该电流与氧化还原反应的幅度成比例。在定量之后，评估该信号的幅度、相位或其他物理量以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

设备的又一个实施方案为非酶燃料电池，其中阳极和阴极中的至少之一含有固定在其上的酶如D-β-羟基丁酸酯脱氢酶和辅助因子如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或氧化还原介体。在酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯的存在下，将导致化学计量当量量的辅助因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸或介体改变(降低或升高)其氧化态。结合在一组成对电极(阳极或阴极)处的氧化或还原反应，在所述阳极和阴极之间将由于所述阳极处的所述氧化反应和所述阴极处的所述还原反应而产生电压(电动势)。继而该电动势将导致电流流动，该电流与氧化还原反应的幅度成比例。在定量之后，评估该信号的幅度、相位或其他物理量以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

设备的又一个实施方案为比色传感器(任选的染料)，其中在暴露于酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯时，会产生颜色变化或色强度调制。评估此变化或调制的幅度以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

设备的又一个实施方案为光学传感器，其任选地具有荧光团或光学活性中间物。在暴露于酮化合物例如D-β-羟基丁酸酯时，会产生吸光度或发射波长的变化。评估此变化的幅度以确定其是否超过生成警报所需的预定义水平、阈值或变化率。

另一个实施方案为在其中生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平达到或超过0.6mmol/L的场景下生成提示用户的警报、报警或通知。

另一个实施方案为在其中用户的血液(或间质)葡萄糖高于由连续葡萄糖监测仪所测量的某个预定值(例如，300mg/dL)并且生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平从0.4mmol/L的基线增加到与酮的升高水平相关的预定水平的场景下生成提示用户的警报、报警或通知。

另一个实施方案为在其中用户采取了静脉内、皮下、肌内、真皮内或口服治疗如钠-葡萄糖共转运体-1/2抑制剂、而生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平从0.4mmol/L的基线增加的场景下生成提示用户的警报、报警或通知。

另一个实施方案为在其中用户正在进行自动胰岛素递送而生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平在逐渐增加的场景下生成提示用户的警报、报警或通知。

又一个实施方案为本质上是视觉、听觉或触觉或其组合的警报、报警、提示或通知。

又一个实施方案基于生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平的变化率来生成警报、报警、提示或通知。

又一个实施方案基于超过生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平的阈值而生成警报、报警、提示或通知。

又一个实施方案基于生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的个性化或一般风险分层来生成警报、报警、提示或通知。

又一个实施方案为在其中生理液中一种酮化合物或多种酮化合物在以下范围内：正常：小于0.6mmol/L；中度酮症/营养性酮症：0.6至1.5mmol/L之间；DKA风险：1.5至3.0mmol/L之间；可能的DKA：大于3.0mmol/L的场景下生成分层的警报级别。

又一个实施方案为在其中生理液中一种酮化合物或多种酮化合物在以下范围内：绿色：小于0.6mmol/L；黄色：0.6至1.5mmol/L之间；红色：大于1.5mmol/L的场景下在用户的显示设备上呈现独特的颜色。

又一个实施方案为呈现代表与指定水平的一种酮化合物或多种酮化合物相关的风险的不同分层的图标、颜色或形状。

又一个实施方案为生成代表与指定水平的一种酮化合物或多种酮化合物相关的风险的不同分层的独特振动或触觉模式。

又一个实施方案为生成描述其中测量一种酮化合物或多种酮化合物增高的水平或测量所述酮增高的变化率的一天时间的报告。

又一个实施方案为作为测量生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平的结果滴定治疗化合物的自动或用户指导递送。

又一个实施方案为基于生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的测量水平或变化率来提示用户采取措施以预防DKA的发作或以其他方式治疗DKA。

又一个实施方案为向用户呈现统一的葡萄糖-酮定量值，该定量值是从数学关系得出的，并指示用户对其血糖状态的管理程度。

又一个实施方案为基于生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的测量水平呈现对用户的能量需求而调用的代谢系统。任选地，该量度可包括生理液中葡萄糖的水平。

又一个实施方案为基于生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的测量水平呈现用户的卡路里消耗。任选地，该量度可包括生理液中葡萄糖的水平。

又一个实施方案为结合来自位于用户上的惯性测量单元如智能手机或智能手表的读数以及对生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平的测量来对体育活动给出建议。

又一个实施方案为将生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平的测量结果数据传输到用户的支持网络、医疗保健服务提供者、紧急情况响应者或其他相关的利益相关者以供评估。

又一个实施方案为基于生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的绝对水平、所述水平的变化率或如果超过阈值水平而向用户的支持网络、医疗保健服务提供者、紧急情况响应者或其他相关的利益相关者传输数据以供评估。

又一个实施方案为将生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的绝对水平、所述水平的变化率或如果超过阈值水平的数据传输到用户所连接的移动设备(例如智能手机)或可穿戴设备(例如智能手表)。

又一个实施方案为基于生理液中酮化合物的绝对水平、所述水平的变化率或如果超过阈值水平而向用户所连接的移动设备(例如智能手机)或可穿戴设备(例如智能手表)进行警报、报警、提示或通知的数据传输。

又一个实施方案为用户启用和禁用连续数据显示、警报和/或通知的能力。

又一个实施方案为在显示设备上向用户呈现生理液中葡萄糖水平和生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平的时间序列迹线。

又一个实施方案为动态的或以其他方式自适应的通知，其中被识别为低风险(即，CGM读数正常，没有进行SGLT-2治疗)的用户仅在当生理液中一种酮化合物或多种酮化合物超过阈值水平时才被呈现以警报、报警、提示或通知。

又一个实施方案为生成听觉或触觉警报和通知，其各自对于生理液中的葡萄糖水平和生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平是独特的。

又一个实施方案为呈现生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的准连续测量。

又一个实施方案为如果用户正在：(1)使用胰岛素泵并因此由于胰岛素泵或输注装置故障而具有更高的低胰岛素血症风险；(2)服用治疗剂如SGLT-2抑制剂并在即使血糖正常的情况下也具有较高的循环酮体基础水平；(3)施用胰岛素并因此在某些时候可能仅有基础的胰岛素；(4)因分心而忽略了胰岛素的施用；或(5)遵循日间模式使得存在碳水化合物限制或摄取的限定时间段，则生成风险分层报警、警报或通知。

又一个实施方案为在生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的测量水平超过0.6mmol/L时生成报警。

又一个实施方案为在生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的测量水平超过0.6mmol/L时生成报警、警报或通知。

又一个实施方案为在生理液中葡萄糖的测量水平超过240mg/dL并且生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平从0.4mmol/L的基线水平增加时生成报警、警报或通知。

又一个实施方案为在用户在经口施用治疗剂(如SGLT-2抑制剂)并且生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平与所测得的葡萄糖水平无关地从0.4mmol/L的基线水平增加时生成报警、警报或通知。

又一个实施方案为在用户在进行胰岛素输注治疗并且生理液中一种酮化合物或多种酮化合物的水平与所测得的葡萄糖水平无关地从0.4mmol/L的基线水平增加时生成报警、警报或通知。

又一个实施方案为在配置为在可行的表皮或真皮中进行酮定量的微针阵列中实施电化学传感器。

又一个实施方案为在配置为在可行的表皮或真皮中进行葡萄糖和酮定量的微针阵列中实施两个电化学传感器。

又一个实施方案为在配置为在可行的表皮或真皮中进行酮和分析物定量的微针阵列中实施多个电化学传感器。

又一个实施方案为在一个微针阵列上实施电化学酮传感器并在第二个不同的微针阵列上实施电化学葡萄糖传感器，从而分别在可行的表皮或真皮中进行酮和葡萄糖定量。

又一个实施方案为在配置为在皮下组织的脂肪组织中进行酮定量的皮下传感器中实施电化学传感器。

又一个实施方案为在配置为在皮下组织的脂肪组织中进行葡萄糖和酮定量的皮下传感器中实施两个电化学传感器。

又一个实施方案为在配置为在皮下组织的脂肪组织中进行酮和分析物定量的皮下传感器中实施多个电化学传感器。